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Hépatite C chez l'enfant |
  Il faut une biopsie d’au moins 10 mm pour déterminer correctement le score d’activité et le score de fibrose  L’utilisation de marqueurs sériques comme l’a2 macroglobuline, l’apolipoprotéine A1, l’haptoglobine, la gGT et la bilirubine permet de prédire avec une grande précision la sévérité de la fibrose hépatique. Ces travaux, sous réserve de confirmation par d’autres équipes, déboucheraient sur l’utilisation en routine de ces marqueurs simples pour évaluer la fibrose hépatique chez les malades atteints d’hépatite chronique C.  L’utilisation de marqueurs sériques comme l’a2 macroglobuline, l’apolipoprotéine A1, l’haptoglobine, la gGT, la bilirubine et l’ALAT permet de prédire avec une grande précision la sévérité de l’activité nécrotico-inflammatoire hépatique. Ces travaux, sous réserve de confirmation par d’autres équipes, déboucheraient sur l’utilisation en routine de ces marqueurs simples pour évaluer l’activité nécrotico-inflammatoire hépatique chez les malades atteints d’hépatite chronique C.  L’hépatite chronique C minime (Knodell £ 3) s’aggrave dans environ un tiers des cas (score de fibrose) lorsque le délai de la biopsie est d’environ 4 ans. Les principaux facteurs associés à cette aggravation en analyse multivariée sont le niveau d’activité des ALAT, l’indice de masse corporelle (IMC) et l’intervalle entre les deux biopsies.  La réalisation de la biopsie hépatique chez des malades atteints d’hépatite chronique C, avec transaminases normales est controversée. Ce travail montre que 30 % des patients virémiques avaient des lésions histologiques hépatiques modérées à sévères. Par ailleurs, 46 % des malades à transaminases normales (n = 63) étaient non virémiques.  La consommation excessive d’alcool favorise le passage à la chronicité de l’infection à VHC chez les vétérans américains. Ce résultat concerne surtout les sujets de moins de 50 ans (OR : 0,12 ; IC 95 % : 0,04-0,36 ; p < 0,001 ) et persiste après ajustement sur le statut VIH et la race.  Cette étude montre chez 401 malades atteints d’hépatite chronique C que l’hétérozygotie C282Y ou H63D est un facteur de risque indépendant du développement de la fibrose. Une autre étude (Reugels et al, Aachen, Allemagne, abstract 606) confirme ces résultats. L’hétérozygotie est associée à une concentration plus élevée de la ferritinémie, du fer sérique et de la concentration hépatique de fer.  Il existe très fréquemment une stéatose hépatique chez les malades atteints d’hépatite chronique C. Les causes de cette stéatose sont multifonctionnelles. Globalement, il faut distinguer, d’une part, les cas liés au virus (génotype 3) qui peuvent régresser en cas de réponse virologique soutenue au traitement et, d’autre part, les cas liés aux causes métaboliques (surpoids, diabète, dyslipidémie). Dans ces cas, elle ne disparaît pas après traitement antiviral |
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Hépatite C chez l'enfant |
  Dans cette étude randomisée, multicentrique française, 526 malades infectés par un génotype 1 ont été traités pendant 26 semaines par PEG-interféron a-2a + ribavirine. Les patients ayant présenté une réponse virologique (PCR négative) après 24 semaines de traitement ont été randomisés en deux bras :
L’analyse intermédiaire montre qu’il existe une tendance à un plus fort taux d’échappement et de rechute après arrêt précoce de la ribavirine.  Cette étude, qui a inclus 49 malades identifiés dans deux essais de phase III, montre une réponse virologique soutenue dans 79 % des cas avec une association PEG-interféron a-2a 180 mg une fois par semaine + ribavirine 1 000-1 200 mg/j. Ces résultats sont donc très voisins de ceux observés chez les malades ayant un génotype 2 ou 3 mais à l’aide d’une durée de traitement de un an et de la posologie la plus élevée de ribavirine. Une autre étude (Esmat et al, Le Caire, Égypte, abstract 803) ayant inclus 172 malades égyptiens, utilisant le PEG-interféron a-2b 100 mg une fois par semaine + ribavirine 800-1 000 mg/j, montre un taux de réponse virologique en fin de traitement de 66 % contre 59 % chez ceux traités par l’association interféron a-2b + ribavirine.  Cette étude montre une efficacité supérieure de la combinaison interféron consensus + ribavirine par rapport à une bithérapie standard. De plus, cette association n’entraîne pas plus d’effets indésirables avec 5 % d’arrêt de traitement versus 6 % et 45 % de modification de dose versus 51 %. Une autre étude utilisant des doses d’induction d’interféron consensus (Kaiser et al, Tubingen, Allemagne, abstract 796), soit 27 mg/j pendant 4 semaines, puis 18 mg/j pendant 8 semaines et 9 mg/j + ribavirine à 1 000-1 200 mg/j pendant 36 semaines versus 18 mg/j pendant 4 semaines, puis 9 mg/j pendant 8 semaines et 9 mg/j + ribavirine 800-1000 mg/j pendant 36 semaines, confirme ces résultats encourageants avec une réponse virologique soutenue dans 67 % des cas (C IFN 27/18) et 59 % des cas (C IFN 18/9).   (1) et (2) Ce travail montre que le traitement des malades cirrhotiques ayant déjà présenté une décompensation de leur maladie est possible. Le traitement débute par des posologies plus faibles d’interféron et de ribavirine. En fonction de la tolérance, la posologie de l’interféron et de la ribavirine est progressivement augmentée pour atteindre une dose d’interféron à 3 MUI 3 fois/sem. + ribavirine 1-1,2 g/j. Quarante-huit pour cent des malades répondeurs ont été traités à dose pleine pendant plus de 6 mois versus 30 % chez les non-répondeurs. La négativation de la virémie VHC avant transplantation conditionne le devenir virologique après transplantation.    (1) (2) et (3) L’effet de l’interféron sur la survenue du carcinome hépatocellulaire chez les malades VHC+ cirrhotiques est controversé. Ce travail rétrospectif montre que l’incidence cumulée (suivi moyen : 6,2 ans) du carcinome hépatocellulaire est similaire entre les malades traités et non traités par l’interféron. En revanche, cette incidence est diminuée chez les malades ayant une réponse virologique soutenue par rapport à ceux non traités et n’ayant pas présenté une réponse virologique soutenue. Enfin, les malades n’ayant pas eu une réponse virologique soutenue, mais avec des transaminases normales, ont une incidence cumulée de carcinome hépatocellulaire plus faible que ceux à transaminases élevées.  Seuls 10 % des patients usagers de drogues vus dans trois centres américains de méthadone ont eu un traitement antiviral. Les deux facteurs associés à une diminution du taux de réponse virologique soutenue étaient l’existence d’une pathologie psychiatrique et la poursuite de la toxicomanie. La consommation d’alcool, le plus souvent modérée dans cette étude, ne semblait pas être un facteur prédictif de non-réponse. NB. Pas d’information sur les génotypes ni sur l’observance.   (1) et (2) Les malades atteints d’hépatite chronique C ayant une fibrose sévère (score d’Ishak Ž 3) et non répondeurs à un précédent traitement par interféron a, avec ou sans ribavirine, ont été retraités par PEG-interféron a-2a et ribavirine. Les patients non répondeurs à S20 étaient inclus dans l’étude HALT-C comparant PEG-interféron a-2a 90 mg en monothérapie à l’abstention thérapeutique. 293 malades étaient répondeurs à S20 et ont poursuivi la bithérapie jusqu’à S48. La réponse virologique prolongée a été obtenue chez seulement :
 Avant cette étude, l’efficacité de la bithérapie pégylée chez les patients VHC non répondeurs à l’interféron monothérapie ou à la bithérapie interféron + ribavirine était mal connue. Par ailleurs, les non-répondeurs à l’interféron monothérapie auraient un profil de résistance virologique différent de celui des non-répondeurs à la bithérapie interféron + ribavirine. Les patients inclus étaient soit non répondeurs à un traitement par l’interféron monothérapie (14,6 %, n = 47), soit non répondeurs à la bithérapie interféron + ribavirine (68,2 %, n = 219) ou rechuteurs à la bithérapie interféron + ribavirine (17,1 %, n = 55). Cette étude randomisée montre que les non-répondeurs à la bithérapie présentent un taux faible de réponse virologique soutenue. Ce travail confirme qu’à l’inverse les rechuteurs à la bithérapie ont une sensibilité à la bithérapie pégylée similaire à celle des patients naïfs.  La bithérapie pégylée a prouvé sa supériorité dans le traitement de l’hépatite chronique C par rapport à la bithérapie standard chez les patients naïfs. Cette étude rapporte l’efficacité des deux schémas thérapeutiques chez des patients rechuteurs après une bithérapie standard. Une réponse virologique soutenue était obtenue dans environ 45 % dans les deux groupes. Le schéma avec induction thérapeutique n’apportait aucun bénéfice en termes de réponse virologique en fin de traitement (S48) et de réponse soutenue (S72) ; en revanche, il était associé à une fréquence accrue de syndrome pseudogrippal (arrêts prématurés à un taux identique dans les deux schémas). Enfin, une amélioration de la fibrose (au moins un point au MÉTAVIR) était retrouvée dans environ 50 % des cas sans différence significative entre les répondeurs et les non-répondeurs.  La trithérapie PEG-interféron a-2a + ribavirine + amantadine semble donner les meilleurs résultats dans le traitement des 123 patients atteints d’hépatite chronique C en rechute ou en échappement à un précédent traitement par interféron + ribavirine. Les effets indésirables sont similaires entre les quatre groupes et sont ceux habituellement décrits avec ces traitements.  Cette étude de cinétique virale en ouvert, portant sur un faible effectif de malades ayant les mêmes caractéristiques, suggère que le PEG-interféron a-2a induit une diminution significativement plus importante de la charge virale après 12 semaines de traitement (p < 0,01). Toutefois, ces résultats très préliminaires doivent être pris avec précaution et confirmés par d’autres études comportant un plus grand nombre de malades.  Cette étude rapporte que l’absence de diminution de la charge virale (> 2 log) à la 8e semaine (Terrault) est hautement prédictive d’une non-réponse virologique soutenue. Une autre étude (Martinot-Peignoux) suggère que cette réponse pourrait être prédite dès la 4e semaine (90 % chez 22 sujets naïfs).  Ces deux travaux montrent l’excellente valeur prédictive négative (VPN) de la recherche de l’antigénémie VHC (Ortho track-C) à M1 et M3 chez les malades VHC traités par comparaison à la recherche de l’ARN-VHC. En raison de son coût plus faible, la recherche de l’antigénémie VHC chez les malades traités pourrait être un test de routine. |
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Hépatite C chez l'enfant |
  Il s’agit de la première antiprotéase spécifique du VHC.   (1) et (2) Cette étude de phase I montre la bonne tolérance et l’efficacité virologique du BILN 2061 après 2 jours de traitement chez des malades VHC+ ayant une fibrose minime, y compris chez les non-répondeurs à un traitement anti-VHC. Les effets indésirables sont mineurs.   (1) et (2) Cette étude de phase I montre la remarquable efficacité virologique (baisse de la charge virale Ž 2 log) du BILN 2061, après 2 jours de traitement, chez des patients VHC+ ayant une fibrose hépatique F2-F3. Des effets indésirables mineurs ont été rapportés. Cette étude a été effectuée après celle concernant les malades ayant une fibrose hépatique minime.  ISIS 14803 est le premier antisens dirigé contre le VHC testé chez l’homme. Les résultats de cette phase I b montrent que ce traitement est bien toléré. Cependant, 5 malades sur 28 ont présenté une augmentation transitoire des transaminases sans signe biologique d’insuffisance hépatique. Aucun signe histologique d’hépatotoxicité n’a été retrouvé sur les biopsies qui ont été réalisées. Trois patients traités ont présenté une diminution supérieure à 1 log de la charge virale. Ils ont tous présenté une augmentation concomitante des transaminases suggérant un effet médié par l’immunité cellulaire. Ces augmentations des ALAT pourraient constituer une limite à l’utilisation de ce type de traitement.   (1) et (2) Le TNFa est impliqué dans la résistance à l’interféron, dans les effets indésirables liés à l’interféron ainsi que dans les phénomènes de fibrose hépatique. Cette étude de phase II montre que l’étanercept (anti-TNF) à la dose de 2 x 25 mg/sem. combiné à l’interféron + ribavirine améliore la réponse virologique à 6 mois (p = 0,04) et non à 48 semaines (fin de traitement). Il est à noter que cette trithérapie n’a été effectuée que sur 6 mois. Cette nouvelle combinaison thérapeutique diminue les effets indésirables par rapport à la bithérapie classique (84 % versus 100 %).  Cette nouvelle molécule est une protéine de fusion entre l’interféron a et l’albumine humaine recombinants. Les travaux chez l’animal ont montré une élimination qui est 140 fois plus lente que celle de l’interféron a. Sa demi-vie moyenne chez l’homme est entre 73 et 157 heures. L’efficacité de cette molécule mesurée par les ARN m du 2’5’ oligo-adénylate-synthétase est similaire à celle observée avec l’interféron a. Si son efficacité antivirale est prouvée, sa longue demi-vie laisse présager une diminution du nombre d’injections et une amélioration de l’effet thérapeutique par rapport à l’interféron classique. |
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Hépatite C chez l'enfant |
   (1) et (2) Il s’agit d’une étude ouverte, randomisée multicentrique qui évalue l’efficacité et la tolérance d’un traitement PEG-interféron a-2b + ribavirine versus interféron a-2b + ribavirine chez les malades co-infectés VIH-VHC. Les résultats virologiques sont donnés à 48 semaines de traitement (fin de traitement). Vingt-quatre pour cent d’effets indésirables sévères et 30 % d’arrêt de traitement ont été recensés.  Cette étude ouverte évalue l’efficacité du PEG-interféron a-2b + ribavirine dans le traitement des malades co-infectés VIH-VHC. La réponse virologique soutenue était de 27, 9 % (génotypes 1+4 : 22,4 % ; génotype 3 : 52,3 %). Un cas de pancréatite chez un malade prenant du ddI a été rapporté. Soixante-dix pour cent des patients ont présenté une perte de poids.  Les malades co-infectés par le VIH et le VHC peuvent présenter une atteinte mitochondriale liée aux médicaments. Ces atteintes mitochondriales conduisent à une hyperlactatémie ou à des pathologies plus graves (acidose lactique, pancréatite). L’association ddI + interféron + ribavirine est fortement déconseillée. L’analyse de l’ADN mitochondrial par PCR quantitative des cellules mononucléées pourrait permettre de détecter ces atteintes. Un taux inférieur à 100 copies suggère la possibilité d’une atteinte mitochondriale chez des malades co-infectés traités par des antirétroviraux et par interféron + ribavirine. |
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Hépatite C chez l'enfant |
  Ce travail montre que la diversité génétique du VHC dépend de la “réponse immune” (appréciée par le niveau des ALAT). La diversité génétique du VHC est d’autant plus grande que la réponse en termes de transaminases est faible. La signification à long terme de cette réponse n’est pas connue.  L’hépatite chronique C est le plus souvent minime chez l’enfant. L’objectif de cette étude était de comparer les scores histologiques et les taux de transaminases chez l’enfant et l’adulte en tenant compte du sexe, de la durée de l’infection, de la charge virale et du génotype. Elle confirme que les enfants ont :
 Cette étude rapporte l’efficacité et la tolérance d’une bithérapie utilisant l’interféron a-2b + ribavirine chez les enfants atteints d’hépatite chronique C. Les enfants ont été traités 24 semaines ; le traitement était poursuivi jusqu’à la 48e semaine si la charge virale était diminuée de plus de 2 log ou inférieure à 100 copies à la semaine 24. La tolérance est bonne avec 7 % d’arrêt de traitement et 20 % de modification de dose. Les facteurs prédictifs de réponse sont identiques à ceux de l’adulte. De plus, le taux de réponse virologique soutenue est significativement (p = 0,04) plus élevé chez les enfants de moins de 12 ans. Elle montre des résultats à peu près identiques à ceux observés chez l’adulte. |
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