Dossier

Cancer du rein à cellules claires : pourquoi les inhibiteurs de checkpoints sont-ils efficaces ? La biologie

Mis en ligne le
17 déc. 2015
Auteurs
  • Pr Yann-Alexandre VANO
  • Pr Stéphane OUDARD
  • Un rationnel fort existe en faveur d'une efficacité des inhibiteurs de checkpoints dans le cancer du rein, particulièrement les anti-PD-1/anti-PD-L1.
  • En dépit d'une charge mutationnelle faible, le cancer du rein à cellules claires (ccRCC) génère beaucoup de néoantigènes.
  • À l'inverse de nombreuses tumeurs, les CMH de classes I et II sont conservés dans les ccRCC, prérequis nécessaire à une bonne présentation antigénique.
  • Les ccRCC ont classiquement une forte infiltration en lymphocytes T CD8+, ceux-ci étant de mauvais pronostic car ils ont un phénotype immunosupprimé (ils expriment des marqueurs d'inhibition : PD-1, LAG-3). Ce phénotype peut être secondaire à un dysfonctionnement dans la présentation antigénique, possible conséquence de la rareté de lieux spécifiques de cette présentation, les structures lymphoïdes tertiaires.
  • Les cellules tumorales de ccRCC expriment dans presque 30 % des cas PD-L1, qui, en se liant à son récepteur PD-1, inhibe la réponse T antitumorale.
  • Il y a une forte interaction entre néoangiogenèse et immunité antitumorale : l'hypoxie via le VEGF, acteur majeur de la progression tumorale dans le ccRCC, est responsable de l'augmentation du pool de cellules immunosuppressives (Treg et MDSC).
Avant l'émergence en 2006 des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) ciblant le récepteur au VEGF (VEGFR), les seuls traitements ayant montré un impact significatif sur la progression et la survie des patients atteints d'un cancer du rein métastatique (mRCC) étaient les cytokines IL-2 et l'IFNα. Dans les années 1980 et 1990, l'administration de fortes doses d'IL-2 a permis jusqu'à 10 % de réponses complètes, mais au prix de toxicités sévères, limitant fortement leur prescription. De la même façon, le traitement par IFNα  obtenait des taux…

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