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<a class="second_color_text_hover" href="http://www.edimark.fr/articles-sante">Articles</a> </li>
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Insuffisance rénale chronique post-greffe pédiatriqueCongrès de la Société francophone de transplantation, Liège, le 6 décembre 2016 </li>
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Le Courrier de la Transplantation <br>
N° 3-4 / déc. 2017 <p class="link link-tertiary">
Accès au sommaire </p>
</p>
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<article class="article">
<span class="subtitle">Congrès/Réunion </span>
<h1>Insuffisance rénale chronique post-greffe pédiatrique<br>Congrès de la Société francophone de transplantation, Liège, le 6 décembre 2016</h1>
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<p>
Mis en ligne le <b>19/11/2017</b>
</p>
<p>
Auteurs : <b>Dominique Debray, Gwenaelle Roussey, Marina Charbit, Florentine Garaix</b>
</p>
</div>
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<ul><li>Atteinte rénale fréquente après transplantation d'organe</li><li>Évaluation fréquente par des moyens simples</li><li>Consultation de néphrologie pédiatrique si maladie rénale chronique dépistée</li><li>Prévention ++++</li><li>Néphroprotection, correction des facteurs de risque</li></ul> </div>
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<h5>Liens d'interêts</h5>
<p>
<p>D. Debray déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.</p><p>Les autres auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.</p> </p>
</div>
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<div>
<div class="post-box-inner col-sm-6">
<h5>auteurs</h5>
<div>
<h6>
<a href="/dominique-devictor-debray">
Dr Dominique DEVICTOR-DEBRAY </a>
</h6>
<p class="italic">
Médecin, Gastro-entérologie et hépatologie, Hôpital Necker, Paris, France </p>
<a class="italicLink" href="/dominique-devictor-debray">
Contributions et liens d’intérêts
</a>
</div>
<div>
<h6>
<a href="/gwenaelle-kesler-roussey">
Dr Gwenaelle KESLER ROUSSEY </a>
</h6>
<p class="italic">
Médecin, Pédiatrie, CHU, Nantes, France </p>
<a class="italicLink" href="/gwenaelle-kesler-roussey">
Contributions et liens d’intérêts
</a>
</div>
<div>
<h6>
<a href="/marina-charbit-1">
Dr Marina CHARBIT </a>
</h6>
<p class="italic">
Médecin, AP-HP, hôpital Necker-Enfants malades, Paris, France </p>
<a class="italicLink" href="/marina-charbit-1">
Contributions et liens d’intérêts
</a>
</div>
<div>
<h6>
<a href="/florentine-garaix">
Dr Florentine GARAIX </a>
</h6>
<p class="italic">
Médecin, Pédiatrie, AP-HM, hôpital de la Timone enfants, Marseille, France </p>
<a class="italicLink" href="/florentine-garaix">
Contributions et liens d’intérêts
</a>
</div>
</div>
<div class="post-box-inner col-sm-6">
<dl>
<dt class="label-lg">centre(s) d’intérêt</dt>
<dd>
<a
href="/transplantation-1">Transplantation</a>,<br> <a
href="/pediatrie">Pédiatrie</a> </dd>
</dl>
</div>
</div>
</div>
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<div class="post-box-inner">
<h5>Mots-clés</h5>
<ul class="keywords">
<li>
<a href="/insuffisance-renale-chronique">insuffisance rénale chronique</a>
</li>
<li>
<a href="/enfant">enfant</a>
</li>
<li>
<a href="/prise-charge-post-greffe">prise en charge post-greffe</a>
</li>
</ul>
</div>
</div>
</article>
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<h2 class="title-level-2">Autres articles sur « Transplantation »</h2>
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In vivo tissue engineering for airway replacement </a>
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Ingénierie tissulaire biomimétique : cardiopatchs et bioprothèses de soutien ventriculaire </a>
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Nouveautés en transplantation hépatique – 68<sup>e</sup> Congrès de l'American Association for the Study of Liver Diseases – Washington, du 20 au 24 octobre 2017 </a>
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<p>Utilisation des greffons provenant de donneurs VHC+
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Matrice et organes bio-artificiels </a>
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Transplantation cardiaque ou assistance circulatoire en cas de cardiomyopathie post-chimiothérapique : un vrai choix thérapeutique </a>
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'title' => 'Dispositifs médicaux thérapeutiques dotés de nanoréservoirs et de cellules souches pour la nanomédecine régénérative de demain',
'hat' => '<ul><li>La médecine régénérative est un récent domaine de recherche multidisciplinaire qui a pour objectif le remplacement de tissus ou d'organes endommagés. Grâce aux dernières avancées, des biomatériaux de plus en plus sophistiqués ont été développés, aboutissant aux matériaux de troisième génération. Ces matériaux, constitués de biomatériaux assurant une matrice de support à la prolifération cellulaire, de molécules actives et de cellules, permettent une amélioration et une accélération considérable des processus régénératifs. L'élaboration de tels dispositifs implantables prenant en compte ces trois composantes permet de fournir des alternatives thérapeutiques aux produits actuellement employés en clinique. Cet article fait le point sur les biomatériaux et les stratégies de fonctionnalisation qui rendent ces matériaux actifs, notamment la technologie des nanoréservoirs permettant un relargage soutenu de molécules thérapeutiques, développées pour la nanomédecine régénérative tissulaire.<br></li></ul>',
'content' => '<p>Ces dernières années, les statistiques mondiales montrent que les désordres osseux et cartilagineux ne cessent d'augmenter, suggérant que l'incidence de ces pathologies aura doublé entre 2012 et 2020 <i>(1), </i>suscitant par conséquent de profondes inquiétudes. Malgré le fait que certains tissus possèdent des propriétés intrinsèques d'autorenouvellement, ce degré de réparation varie d'une part selon la nature de ce tissu et, d'autre part, selon la sévérité du traumatisme ou de la pathologie. Concernant plus particulièrement les tissus ostéoarticulaires, les approches thérapeutiques classiques visant leur réparation sont les greffes (autogreffe ou allogreffe), le tissu osseux restant à l'heure actuelle le deuxième tissu le plus transplanté mondialement, après la transplantation sanguine <i>(2)</i>. Parmi les différents types de greffes, l'autogreffe est aujourd'hui considérée comme le traitement de référence pour réparer les défauts osseux en raison de ses caractéristiques comme l'histocompatibilité, la non-immunogénicité et le potentiel ostéo-inducteur/ostéoconducteur <i>(1)</i>. Cependant, des limitations associées au besoin de tissus autologues sont toujours liées à ce traitement, puisque cette approche est considérée comme onéreuse et risquée (causant saignements, inflammations, risques d'infection mais également douleurs chroniques) <i>[3]</i>.<br></p><p>Pour améliorer la réparation du tissu osseux et outrepasser les limitations des traitements actuels, la médecine régénérative s'est fortement développée ces dernières années, aboutissant à de nouvelles stratégies thérapeutiques implantables. Elle permet aujourd'hui la réparation ou le remplacement de tissus pathologiques ou endommagés en utilisant des technologies adaptées de la thérapie cellulaire, du dosage de molécules bioactives et de l'ingénierie tissulaire. La production de nouveaux biomatériaux, l'utilisation de cellules souches (adultes, fœtales, ou cellules pluripotentes induites), la production de molécules ou de peptides biomimétiques servant de signaux pour l'adhésion et la différenciation cellulaire sont les points clés de cette médecine régénérative. Les différentes générations de biomatériaux ont peu à peu amélioré la complexité des dispositifs implantables et leur degré de sophistication <i>(4)</i>. La première génération a émergé dans les années 1960, développée dans le but ”d'atteindre une combinaison convenable de propriétés physiques pour correspondre aux propriétés des tissus remplacés avec une réponse toxique minimale chez l'hôte” <i>(5)</i>. Appelés généralement “biomatériaux inertes“, avec l'exemple de l'acier <i>(6)</i> ou encore du titane et de ses alliages, ils engendraient des interactions minimales avec le tissu environnant. De ce fait, les biomatériaux de première génération ne stimulaient pas la formation osseuse mais provoquaient une formation de tissu fibreux <i>(7)</i>. La deuxième génération est apparue dans les années 1980 avec le concept de ”matériaux bioactifs”, incluant les polymères biodégradables d'origine naturelle ou synthétiques (collagène, polyester, etc.), les phosphates calciques, sulfates calciques et bioverres (basés ou non sur la silice). Ces biomatériaux possèdent d'excellentes propriétés de biocompatibilité et biodégradabilité <i>(8)</i>. Les polymères naturels comme le collagène ou l'acide hyaluronique permettent de diriger une réaction biologique innée pour les cellules, augmentent l'adhérence cellulaire et offrent une meilleure réponse chimiotactique. Cependant, ces polymères sont limités par une réponse immunitaire, des variations de lots dus aux processus de purification, et des taux variables de dégradation. Les polymères synthétiques ont une flexibilité permettant d'adapter les propriétés mécaniques et les cinétiques de dégradation ; ils peuvent être conçus selon différentes formes avec les caractéristiques désirées. Les plus utilisés sont le polymère d'acide lactique (PLA), le polymère d'acide glycolique (PGA), le copolymère d'acide lactique et d'acide glycolique (PLGA) et le polycaprolactone (PCL) <i>[9, 10]</i>. La troisième génération de biomatériaux a été conçue pour incorporer des molécules biologiques visant à induire une réponse cellulaire favorable, comme la survie cellulaire ou la différenciation cellulaire <i>(11)</i>. Ces approches incluent l'utilisation de facteurs solubles (facteurs de croissance, cytokines, etc.) ou insolubles (molécules de la matrice extracellulaire) <i>[12]</i>. Ces biomatériaux de troisième génération visaient à activer des gènes spécifiques, et à adapter les mécanismes moléculaires de manière à obtenir une réponse cellulaire adaptée à la régénération du tissu cible.<br></p><p>Les avancées de la médecine régénérative ont ainsi permis une amélioration significative de la qualité des constructions issues de l'ingénierie tissulaire. Les travaux de recherche portent notamment sur l'élaboration de biomatériaux qui tendent à imiter au plus près la structure de la matrice extracellulaire (MEC) du tissu physiologique d'intérêt. Leurs caractéristiques sont cruciales et divers paramètres sont à prendre en compte dans leur élaboration : la composition (matériau naturel ou synthétique), les propriétés physicochimiques, la topologie de surface, la biocompatibilité avec le tissu hôte, et la biodégradabilité <i>(13)</i>. Ces dernières années, de nombreux biomatériaux avancés mimant la matrice extracellulaire ont été conçus à l'échelle micrométrique et nanométrique, fondés sur l'environnement matriciel physiologique <i>(14-16)</i>.<br></p><h2>Caractéristiques des dispositifs implantables pour la régénération osseuse<br></h2><p>Les matériaux doivent satisfaire plusieurs propriétés macroscopiques et microscopiques nécessaires à la croissance du tissu osseux. Ces propriétés sont importantes pour les biomatériaux dans l'ingénierie tissulaire osseuse.<br></p><h3>Biocompatibilité<br></h3><p>Le biomatériau doit s'ajuster avec le tissu hôte en évitant toute réponse immunogénique. Cette propriété avantage le biomatériau synthétique par rapport à l'allogreffe, dont la réaction immunogénique engendre des rejets fréquents <i>(17)</i>. Un nombre important de nouveaux implants sont conçus à partir de matériaux polymériques organiques. Une fois métabolisés, les résidus issus de l'hydrolyse de polymères synthétiques, tels que le PLA, le PGA, le PLGA, et tels que l'acide lactique et l'acide glycolique peuvent être métabolisés par le corps sans causer d'effets secondaires. D'autres polymères synthétiques comme le polycaprolactone ou encore les polyanhydrides sont également biocompatibles et largement utilisés en ingénierie tissulaire osseuse.<br></p><h3>Porosité<br></h3><p>La porosité est un élément très important à prendre en compte pour l'élaboration d'un dispositif implantable en médecine régénérative osseuse. En effet, la taille des pores et la porosité ont un effet synergique sur le développement tissulaire. Une porosité élevée, associée à une importante interconnexion des pores, permet d'augmenter la surface du matériau et contribue à sa colonisation cellulaire. En contrôlant la porosité, le transport de l'oxygène et des nutriments ainsi que l'élimination des déchets métaboliques pourront être contrôlés afin de favoriser la prolifération et la colonisation cellulaires de l'implant.<br></p><h3>Propriétés de surface<br></h3><p>Les propriétés chimiques et topographiques des matériaux améliorent l'adhésion et la prolifération cellulaires. En effet, les propriétés chimiques participent à l'adhésion des cellules aux matériaux et à l'interaction du tissu hôte avec les protéines et autres agents bioactifs présents au sein de l'implant. Les propriétés topographiques, quant à elles, permettent de contrôler l'ostéoconduction (supportant la croissance osseuse en encourageant la croissance de l'os environnant), l'ostéo-induction (cellules ostéoprogénitrices se différenciant en ostéoblastes et initiant la synthèse osseuse) et l'ostéo-intégration (intégration au tissu environnant). L'incorporation d'agents bioactifs et de facteurs de croissance au sein du biomatériau améliore ces propriétés de surface.<br></p><h3>Biodégradabilité<br></h3><p>En médecine régénérative, les molécules utilisées dans la production de matériaux doivent être biodégradables par nature. La vitesse de dégradation des matrices doit en effet s'ajuster à la vitesse de régénération tissulaire. Dans le cas des polymères, le taux de dégradation du biomatériau peut être contrôlé, d'une part en variant la composition des monomères, et d'autre part en modifiant la technique de fabrication, de manière à s'adapter au mieux au tissu.<br></p><h2>Procédés de fabrication de dispositifs médicaux synthétiques<br></h2><p>Afin de répondre le plus précisément possible au cahier des charges en matière de médecine régénérative osseuse (porosité, biodégradabilité, biocompatibilité), une variété de processus technologiques a été développée pour optimiser au mieux la fabrication de dispositifs implantables tridimensionnels et poreux. Parmi ces procédés, on trouve principalement la lixiviation de porogènes <i>(18)</i>, le moussage <i>(19)</i>, la séparation de phases <i>(20)</i>, l'électrospinning <i>(21)</i> et l'impression 3D <i>(22)</i>. Il sera fait mention ici des méthodes d'obtention principales que sont la lixiviation de porogènes, l'électrospinning et l'impression 3D.<br></p><p>La lixiviation de porogènes repose sur l'utilisation d'un polymère solubilisé dans une solution organique contenant un sel inorganique (couramment le chlorure de sodium) insoluble avec la granulosité et la taille souhaitées. Après coulage dans un moule, le solvant organique est évaporé puis les sels sont retirés par lixiviation à l'aide d'un solvant aqueux. On obtient ainsi un matériau poreux <i>(23)</i>. Cette méthode facile à mettre en œuvre permet de contrôler la taille des pores et la porosité en adaptant le ratio polymère/sels inorganiques. Toutefois, le procédé reste limité à la réalisation de dispositifs fins (maximum 2 mm) et se confronte à la difficulté de retirer les sels à l'intérieur du matériau. De plus, on ne retrouve pas d'interconnexion des pores au sein des matériaux obtenus par cette technique, ce qui pourrait constituer un réel désavantage pour la colonisation cellulaire.<br></p><p>Afin de mimer au mieux les composants de la matrice extracellulaire des tissus, la technique d'électrospinning s'est largement développée ces dernières années. Cette technologie permet de produire des matériaux polymériques, en utilisant un champ électrique contrôlant la formation de fibres polymériques, avec un diamètre allant de quelques dizaines de nanomètres à quelques microns <i>(24)</i>. Les polymères synthétiques sont dissous dans un solvant organique, puis disposés dans une seringue montée sur un pousse-seringue. La seringue est reliée à une aiguille par un tuyau souple. Une différence de potentiel est alors appliquée entre l'aiguille et le collecteur, qui va allonger la goutte formée au bout de l'aiguille jusqu'à ce que les forces électrostatiques soient supérieures à la tension de surface de la goutte ; il se formera alors un cône de Taylor. Le polymère va se déposer sur le collecteur sous forme de fibres, tandis que le solvant s'évaporera. L'avantage de ce procédé est qu'il permet de contrôler un ensemble de paramètres du matériau, tels que le diamètre des fibres, leur forme, leur orientation et leur distribution. Ces éléments propres aux matériaux fibreux peuvent également être modulés par la concentration du polymère et par le choix du solvant influençant sa viscosité et sa conductivité. Outre les paramètres environnementaux (température, humidité), ceux liés à l'appareillage (débit, différence de potentiel entre aiguille et collecteur, diamètre d'ouverture de l'aiguille, distance entre aiguille et collecteur) jouent également un rôle important en influençant la conformation du matériau fibreux produit. Cette méthode permet d'obtenir des matériaux macro- et microporeux présentant une porosité interconnectée <i>(21, 25, 26)</i>. L'appareillage simple permet des adaptations telles qu'un électrospinning coaxial (2 solutions de polymères forment des fibres de type cœur/écorce) ou l'utilisation de collecteurs particuliers pour moduler l'architecture et l'alignement des fibres. Un autre grand avantage de cette technique réside dans l'épaisseur des membranes, qui peut être modulée selon les besoins, allant de 30 μm à 1 cm <i>(21, 25, 27)</i>.<br></p><p>Grâce à l'avènement de l'impression 3D et la conception assistée par ordinateur (CAO), des matériaux ont pu être conçus selon des géométries et des formes particulièrement précises <i>(22)</i>. Contrairement aux autres techniques de fabrication, ces nouveaux procédés permettent d'obtenir des géométries à porosité complexe, conduisant peu à peu vers une médecine régénérative personnalisée. Les radiologies du patient peuvent être converties à l'aide d'un logiciel de CAO relié à une imprimante 3D pour application clinique et obtention d'un implant personnalisé. Cependant, cette technologie présente encore quelques limites liées à son coût, aux difficultés d'accès au logiciel de CAO ainsi qu'aux matériaux implantables et imprimables autorisés en pratique clinique.<br></p><h2>Fonctionnalisation des dispositifs médicaux implantables pour améliorer leur efficacité<br></h2><p>En médecine régénérative osseuse, de nouvelles stratégies augmentant le potentiel ostéoconducteur et ostéo-inducteur des dispositifs implantables ont été développées. Celles-ci reposent sur l'utilisation de molécules actives, telles que les facteurs de croissance, pour les rendre actifs. On trouve aujourd'hui sur le marché clinique des thérapeutiques actives et implantables pour la médecine régénérative du tissu osseux. Ces matériaux sont constitués de membranes de collagène associées par trempage à un facteur de croissance ostéo-inducteur (<i>recombinant human Bone Morphogenetic Protein-2</i> [rhBMP-2], 12 mg). Ce dispositif médical, ayant obtenu une approbation de la Food and Drug Administration (FDA) dès 2002, est appliqué dans le cadre de la fusion de vertèbres lombaires, en chirurgie dentaire et maxillofaciale, et dans le traitement des traumatismes osseux. Ce produit thérapeutique permet une amélioration de la régénération osseuse, mais le relargage passif, rapide et incontrôlé de grandes quantités de facteurs de croissance peut également causer des effets secondaires dus à un surdosage des concentrations supraphysiologiques (ostéolyse, risque de métastases osseuses, croissance osseuse ectopique, développement d'anticorps, carcinogenèse) <i>[28]</i>. En effet, les données actuelles sur la dose appropriée de facteurs de croissance pour l'ingénierie osseuse, et par conséquent pour l'ingénierie de lésion osseuse, restent contradictoires malgré la large gamme de concentrations étudiées <i>(29)</i>. De plus, la dose de facteurs de croissance délivrée in vivo par le biomatériau dans un défaut osseux n'est pas clairement établie <i>(30)</i>. Élaborer des stratégies innovantes permettant un relargage actif et soutenu de facteurs de croissance adaptant les cinétiques étendues de libération postimplantation pourrait améliorer l'efficacité de la médecine régénérative osseuse.<br></p><p>Pour augmenter les propriétés biologiques des dispositifs médicaux implantables synthétiques, plusieurs équipes de recherche se sont intéressées au moyen de leur intégrer des biomolécules <i>(31-33)</i>. Des stratégies ont été investiguées pour permettre de fonctionnaliser plus durablement ces dispositifs médicaux implantables avec des facteurs de croissance. Diverses méthodes ont ainsi permis de rendre les biomatériaux actifs, en prenant en compte leur composition ainsi que la biomolécule active et le temps de libération du composé. Deux principaux procédés ont été élaborés : la fonctionnalisation par liaison chimique et la fonctionnalisation par adsorption physique.<br></p><p>La fonctionnalisation par liaison chimique établit une liaison covalente entre le biomatériau et la biomolécule d'intérêt, de manière réversible ou irréversible. Le biomatériau est ”traité” par une modification de sa structure chimique et physique. Ce traitement facilite alors la formation de liaisons avec des molécules d'intérêt telles qu'un groupement réactif <i>(34)</i>, ou des molécules de la matrice extracellulaire comme les glycosaminoglycanes, ligands naturels de facteurs de croissance par exemple <i>(35, 36)</i>. La molécule d'intérêt, modifiée pour accepter une liaison covalente, se retrouve ainsi ancrée à la surface du biomatériau et non pas intégrée dans le matériau lui-même, permettant ainsi de réduire les quantités utilisées. Néanmoins, cette technique présente quelques désavantages. En effet, si la liaison chimique a lieu au niveau du site actif de la molécule d'intérêt ou si sa conformation spatiale est modifiée, son activité thérapeutique sera perdue. Ces liaisons chimiques peuvent également occasionner un encombrement stérique diminuant sa reconnaissance par les cellules, et donc son activité <i>(37)</i>. De plus, greffer une biomolécule à la surface du biomatériau ne la protège pas forcément d'une dégradation par les différents composés cellulaires, telles les protéases par exemple, leur temps de demi-vie étant diminué avant même d'avoir pu agir sur le plan thérapeutique.<br></p><p>La fonctionnalisation par adsorption physique fait quant à elle intervenir des liaisons de faible énergie (interactions hydrophobes, électrostatiques, liaisons hydrogènes ou de van der Waals) <i>[38]</i>. Il est possible de réaliser une adsorption simple d'une biomolécule à la surface du biomatériau ; cependant, les liaisons étant de faible énergie, les biomolécules pourront rapidement se désolidariser du biomatériau <i>(37, 39)</i>. Il a également été développé des adsorptions de molécules par l'utilisation de multicouches de polyélectrolytes. Pour cette technique, une alternance de dépôt couche par couche entre une espèce chargée positivement et une autre chargée négativement va créer de nombreuses interactions de faible énergie. La technique de dépôt de films multicouches a été réalisée pour la première fois par Decher et al. pour réaliser un revêtement de surface <i>(40)</i>. Ce procédé a été largement utilisé ces dernières années pour fonctionnaliser et recouvrir la surface des matériaux, aussi bien naturels <i>(41)</i> que synthétiques <i>(42-44)</i>. Adaptée aux matériaux nanofibreux, cette technique génère des nanoréservoirs à la surface des fibres sous forme de gouttelettes isolées dans l'ensemble du matériau, permettant l'accès des cellules au biomatériau ainsi qu'aux biomolécules thérapeutiques <a href="#" class="exponent">(figure)</a> <i>[42]</i>.<br></p><p>Cette technologie brevetée de nanoréservoirs a notamment permis, par intégration de facteurs de croissance ostéogéniques (BMP-2, BMP-7), d'augmenter le potentiel de réparation osseuse d'implants collagéniques utilisés en pratique clinique <i>(41)</i> mais également d'implants nanofibreux polymériques <i>(27)</i>. Son intérêt réside dans le fait qu'elle permet d'augmenter la biodistribution des molécules thérapeutiques, en les protégeant de leur dégradation et en diminuant la quantité de facteurs de croissance utilisée. De plus, leur relargage se fait sur un mode dépendant de l'adhésion cellulaire et évitant un relargage passif. En effet, les biomolécules sont diffusées de manière contrôlée par les cellules <i>(42)</i>. De tels dispositifs médicaux implantables et actifs ont notamment déjà démontré leur efficacité pour une réparation osseuse. En effet, par la construction de matériaux de troisième génération, utilisant des implants nanofibreux polymériques, dotés de nanoréservoirs de BMP-7, il a été possible d'accélérer la régénération osseuse par ajout de cellules souches mésenchymateuses humaines adultes issues de moelle osseuse <i>(27)</i>.<br></p><h2>Conclusion<br></h2><p>L'avènement de l'ingénierie tissulaire a permis le développement de plusieurs générations de biomatériaux à complexité croissante pour la régénération des tissus. Les biomatériaux de troisième génération permettent d'orchestrer le processus régénératif en proposant une matrice de support pour l'invasion et la prolifération cellulaires, de même qu'une amélioration de la différenciation cellulaire pour augmenter la synthèse de matrice cellulaire du tissu cible. Cette amélioration est possible par l'ajout de cellules souches autologues et l'incorporation de facteurs de croissance à partir de la technologie de nanoréservoirs. Cette dernière entraîne un relargage des molécules thérapeutiques continu dans le temps mais offre aussi une protection à ces molécules, tout en diminuant les quantités de facteurs de croissance utilisées. Cette stratégie de fonctionnalisation est mise à profit pour séquestrer, protéger et stabiliser les agents thérapeutiques au sein de dispositifs implantables pour la médecine régénérative, permettant ainsi d'élaborer des implants intelligents et innovants. Développée pour la nanomédecine régénérative osseuse, la technologie de nanoréservoirs est toutefois modulable et peut s'adapter à d'autres types de supports ou à d'autres molécules d'intérêt thérapeutique. Dans le cadre de la réparation cartilagineuse par exemple, le facteur de croissance transformant-bêta 3 (TGF-β3), au sein de nanoréservoirs disposés sur une matrice collagénique, permet d'accélérer la régénération cartilagineuse <i>(45)</i>. Le facteur de croissance vasculaire (VEGF) au sein de nanoparticules a également a permis d'accélérer le recrutement vasculaire postimplantation par l'utilisation de cette technologie <i>(46)</i>.■ <br></p>',
'bibliography' => '<p>1. Amini AR, Laurencin CT, Nukavarapu SP. Bone tissue engineering: recent advances and challenges. Crit Rev Biomed Eng 2012;40:363-408.<br></p><p>2. Oryan A, Alidadi S, Moshiri A, Maffulli N. Bone regenerative medicine: classic options, novel strategies, and future directions. J Orthop Surg Res 2014;9:18.<br></p><p>3. St John TA, Vaccaro AR, Sah AP et al. Physical and monetary costs associated with autogenous bone graft harvesting. Am J Orthop (Belle Mead NJ) 2003;32:18-23.<br></p><p>4. Yu X, Tang X, Gohil SV, Laurencin CT. Biomaterials for Bone Regenerative Engineering. Adv Healthc Mater 2015;4:1268-85.<br></p><p>5. Hench LL. Biomaterials. Science 1980;208:826-31.<br></p><p>6. Charnley J. Anchorage of the femoral head prosthesis to the shaft of the femur. J. Bone Joint Surg Br 1960;42-B:28-30.<br></p><p>7. Tirrell M, Kokkoli E, Biesalski M. The role of surface science in bioengineered materials. Surf Sci 2002;500:61-83.<br></p><p>8. 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Advanced nanostructured medical device combining mesenchymal cells and VEGF nanoparticles for enhanced engineered tissue vascularization. Nanomedicine (Lond) 2016;11:2419-30.</p>',
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'content' => '<h2>Background<br></h2><p>It has been more than 70 years since the first attempts at airway replacement. The issue stirred enthusiasm in a great number of teams worldwide, and research work has been intense, but deceiving in most of the cases. The reason is that it is very difficult to find an implant that would reproduce the characteristics of trachea and bronchi and that would keep these characteristics in the long run. Presently, progress has been achieved and this was possible because the concept of airway replacement has changed. <br></p><p>Previously, researchers were looking for an “already made” structure that would replace the trachea. Synthetic material, bioprosthesis, autologous tissues and airway transplantation, they mostly failed. The new concept is to find the ideal matrix that, whether pre-seeded with stem cells before implantation or not, would, within the receiver's organism, transform and become a new airway. It is the tissue-engineered tracheal and bronchi replacements that would use, at some point, the body as a bioreactor.<br></p><p>The last 15 years have been marked by a lot of human cases of airway replacements performed by several teams that used the concept of tissue engineering. Most of these interventions were done for lesions that did not have any alternative valid solution. Tracheal substitutes obtained by different processes were used, all with longstanding research background. Certain teams worked on in-vitro prepared implants with either synthetic or decellularized biological scaffolds, others used mainly in-vivo tissue engineering methods. As the success of these procedures was variable, The Pulmonary Comity of the International Society for Cellular Therapy <i>(1)</i> suggested that all those teams should join their efforts in the search for the ideal tissue-engineered airway substitute and create an international registry for these patients. In this article, we would like to present the state of the art in tissue-engineered airway replacements, particularly for those already tried on humans.<br></p><h2>Airway-tissue engineering all over the world<br></h2><p>In neonatology, tissue-engineered replacements for long congenital tracheal defects are still in their experimental phases. At Boston Children's Hospital and Harvard Medical School, D.O. Fauza et al. have been working for a very long time on prenatal tracheal replacements in an ovine model. They first tried a synthetic biodegradable matrix (poliglycolic acid polymer mesh recovered by poly-L-lactic acid) <i>[2]</i> seeded with mesenchymal amniocytes labeled with green fluorescent protein (GFP) and maintained in a bioreactor in chondrogenic medium for chondrogenic differentiation. In-vitro-tissue-engineered tracheal substitutes were then implanted in vivo. Fetal tracheal replacements of either the anterior tracheal wall or of a circumferential segment were done at about 30 to 40 days prior to gestation term. After birth, the lambs breathed well, but, several days later, they developed respiratory difficulties. Although stenosis developed in all grafts, microscopically, tracheal conduits were completely epithelialized. Neo-chrondrogenesis from mesenchymal amniocytes was maintained within the grafts after the in-vivo implantation. In 2012, D.O. Fauza et al. published their work on tracheal circumferential replacement with an in-vitro-engineered trachea composed of a decellularized rabbit tracheal segment seeded with GFP-labeled amniotic mesenchymal stem cells (MSCs) exposed to chondrogenic medium <i>(3)</i>. In this study, a second group of animals was implanted with a non-seeded decellularized rabbit trachea. Even though most of the animals breathed well at birth, stenosis invariably developed in both groups. Full epithelialization was present in all in-vitro-tissue-engineered grafts, while the acellular implants were only partially epithelialized. Neo-epithelialization originated from the native trachea ; interestingly, no goblet cell was identified. As to the cartilage, cells were absent in some of the lacunae, however with more cells in the engineered grafts than in the acellular grafts. GFP expression was present, suggesting survival of cells originating from seeded amniotic MSCs.<br></p><p>In children, the first case of a tissue-engineered tracheal replacement was performed in London, in 2010, by M.J. Elliott et al. <i>(4)</i>. The child was born with a long tracheal stenosis and had already needed tracheal reconstructions and stenting. Tracheal allografting (replacement with a tracheal homograft) was needed when the child was 3 years old, as an aortotracheal fistula developed. At the age of 10, a new intermittently active aortotracheal fistula appeared. Replacement was then performed with a tissue-engineered tracheal substitute. The tracheal conduit consisted of a human decellularized tracheal segment, preoperatively seeded with child's mononuclear bone-marrow cells and injected with Transforming Growth Factor beta (TGF-β) to induce chondrogenesis. A bio-resorbable stent was also inserted. Malacia developed in the graft, and restenting was necessary several times. Nevertheless, the child was well, growing and returned to school 6 months after surgery. Bronchoscopic examination showed normal mucosa and complete epithelialization with cytology of tracheal brushing showing normal ciliated epithelium, 15 months after the procedure. The stented graft remained stable up to about 3 years after the operation <i>(5)</i>, when an infection with in-stent restenosis of the grafted trachea and of the native left main bronchus developed. Airway dilatation was again necessary with a good recovery. Imagistic studies showed that while the ends of the graft grew with the child, the middle portion did not. The reason would be repeated restenosis and stenting with finally stents ending up embedded in the tracheal mucosa. Late tracheal biopsies (at 42 months) showed a complete epithelium with areas of squamous and respiratory epithelium. There had never been any sign of rejection (no anti-donor HLA antibodies, no lymphocyte-associated epithelial damage and normal submucosal T-cell density).<br></p><p>The same type of matrix had already been used in 2008 for the replacement of a long post-tuberculous stenosis of the left main bronchus in a 30-year old woman <i>(6)</i> by P. Macchiarini et al. The decellularized human tracheal segment was seeded with recipient's bronchial epithelial cells and autologous chondrocytes that were developed in vitro from bone marrow MSCs. The authors published the 5-year follow-up of this patient <i>(7)</i>: the left lung was well expanded. However, the bronchial graft partially restenosed and regular endobrochial dilation and stenting were necessary.<br></p><p>Encouraged by these 2 cases, M.J. Elliott et al. <i>(8)</i> used again a similar tissue-engineered graft to reconstruct the trachea of a 15-year old girl. She was born with a single, left lung and a long tracheal stenosis. Several interventions were necessary to keep the tracheal patent over the years, the child ending up at 15 with a tracheostomy and ventilation-dependent at night. After a successfully resuscitated respiratory arrest, she was considered for compassionate tracheal replacement. The girl recovered very well after the complex reconstructive operation. The in-vitro-tissue-engineered graft was prepared according to strict standards of good manufacturing practice, compared to previous grafts, which did not fulfill these criteria. Furthermore, to reduce the risk of in-stent graft stenosis, the team decided not to place a temporary stent within the graft this time, only the tracheostomy tube. Repeated assessments showed only mild malacia within the graft. Nevertheless, at postoperative day 15, the child developed ventilator dysfunction with prolonged respiratory arrest, resulting in hypoxic brain damage, and died. For the authors, one the very probable reasons for this brutal event would be the loss of rigidity of the tissue-engineered graft during the early phase of remodeling and revascularization after implantation, with consequent acute malacia.<br></p><p>In total, about 8 patients were implanted with in-vitro-reseeded decellularized tracheal segments, but scientific communications were scarce on the subject <i>(9, 10)</i>. It was probably the imperfect results of those airway reconstructions that made P. Macchiarini et al., at Karolinska Institute in Stockholm, Sweden, to turn to synthetic in-vitro-tissue-engineered scaffolds. Indeed, it was K. Omori et al. who published the first human case of tracheal replacement with a synthetic scaffold, in 2005 <i>(11)</i>. The operation was performed for a thyroid papillary adenocarcinoma involving the cartilaginous tracheal wall. The replacement was small: only the right half of 3 cartilaginous rings. The airway substitute consisted of a Marlex® mesh covered in collagen and soaked in autologous blood at the time of implantation. At 2-year follow-up, there was no complication and the epithelialization was complete. They also used the same type of prosthesis soaked in blood and fibroblast growth factor to repair the cartilaginous part in 3 patients with post-intubation tracheal stenosis <i>(12)</i>. Reported follow-up at 6 months was successful.<br></p><p>So, in 2011, P. Macchiarini et al. replaced the trachea of a 36-year-old man with a recurrence of a mucoepimermoid carcinoma of the trachea and main bronchi, already treated with debulking and radiotherapy <i>(13)</i>. <br>The in-vitro-engineered implant was made of a nanocomposite polymer (polyhedral oligomeric silsesquioxane covalently bonded to poly-carbonate-urea urethane [POSS-PCU]) seeded with recipients' bone marrow MSCs. Complications were due to insufficient vascularization and incomplete epithelialization of the graft that generated bacterial and fungi infections and stenotic granulomas at the anastomotic sites <i>(1)</i>. Stenting was inevitable. The team tried to improve their synthetic scaffold implants and at least another 9 patients were operated on, 2 of them at Karolinska Institute <i>(14)</i> and others in Russia <i>(1)</i>, as P. Macchiarini received a grant to do a clinical trial in this country <i>(9)</i>. Several patients have died, others were still hospitalized in 2014 <i>(1)</i>. Development of malacia seems to be an important cause of complications <i>(8, 14)</i>. Up to 2013, P. Macchiarini's fame rapidly increased <i>(15)</i>, but the medical community started to question his work as scientific reports on the outcome of these patients were lacking. Polemic arose with other scientific teams arguing the manner of his work, as scientific foundation of his work applied to human subjects was not considered solid. Thus, he is contested from a legal point of view because ethical review revealed a lack of authorization for these operations (as it should have been considered human research) <i>[14]</i>, but also because of his manner of concealing certain failures. The technique used is also contested <i>(16)</i>, as it is considered that a synthetic matrix in a contaminated environment would only work temporarily and that the exuberant growth of granulomas is unavoidable with a permanent need for stenting.<br></p><p>During the same time, 2 other teams were also performing human airway replacements with other types of implants. These teams favored biological matrices and in-vivo tissue-engineering methods.<br></p><p>In 2010, P. Delaere et al. published their first human case of tracheal allograft revascularized and epithelialized in vivo <i>(17)</i>. The patient had a long tracheal post-intubation stenosis refractory to endotracheal dilatation. The graft needed a long in-vivo preparation, for about 9 months. First, the tracheal allograft was implanted in the patient's forearm, completely wrapped in subcutaneous and fascial tissue. During this time, the patient was under immunosuppressive therapy in order to allow the graft to be vascularized by recipient's neo-vessels. The graft was checked every 2 weeks, and when the membranous part suffered avascular necrosis, this part was removed and patient's own buccal mucosa was implanted. Thus, the luminal part of the graft contained a double epithelium: the donor's respiratory epithelium and the recipient's buccal epithelium. Immunosuppressive therapy was stopped when vascularization was optimal, and so the recipient's buccal mucosa took over and completely covered the luminal side of the tracheal allograft. Then, the in-vivo-prepared graft was used to replace the tracheal stenotic segment. Follow-up was uneventful, with a graft that remained rigid with no sign of rejection.<br></p><p>P. Delaere et al. tried to reduce the time of preparation of the graft and the time of immunosuppression. Four other patients were also operated on using the same technique, but with a reduced immunosuppression time <i>(18)</i>. Complications developed in 3 of these patients: 1 of the grafts necrosed after withdrawal of immunosuppression and so it was never implanted; for 2 other patients, revascularization of the graft was not sufficient enough to sustain the growth of the recipient's epithelium and so, stenosis of the graft appeared in the middle part. Therefore, it was concluded that in order to have a successful graft, it is necessary to give time to recipients' vessels to develop into the graft. <br>A good submucosal vascularization is vital to sustain the growth of recipient's epithelium during the rejection of donor's epithelium, once the immunosuppression is withdrawn <i>(18)</i>. The authors showed that a more rapid vascularization could be obtained by performing regular incisions, every 15 mm between tracheal rings. If autologous epithelialization is optimal, the tracheal graft remains stable as the donor's cartilage stays viable and keeps its functions (away from any possible rejection, being completely embedded in recipient's mucosa), as was the case for 1 of those 4 additional patients <i>(19)</i>. Scientific reports show that a total of 6 patients have been treated by P. Delaere's method <i>(20)</i>. As one can easily realize, this is an effective technique of tracheal replacement, which can be used in case of benign tracheal stenosis or for patients with low-malignancy tumors <i>(18)</i>. The most important limitation of the technique is that it cannot be applied to patients with malignant tumors, as immunosuppressive therapy is absolutely necessary for the preparation of the graft.<br></p><h2>Airway-tissue engineering in France<br></h2><p>In 2011, our team published the first case of human transplantation of a biological airway to replace the bronchus in order to preserve the right lower lobe, in a case of bronchopulmonary cancer <i>(21)</i>. This was the result of a long experimental work in an animal model that showed that an aortic allograft supported by a stent in an airway position transformed itself and regenerated the airway, with newly formed epithelium but also cartilage <i>(22-25)</i>. No immunosuppressive therapy was needed. Moreover, our team has shown that this regeneration was obtained with autologous aortic grafts, fresh or cryopreserved aortic allografts, but not with glutaraldehyde or decellularized aortic grafts <i>(24)</i>. As cryopreserved aortic allografts are easily available in tissue banks, we favored their use.<br></p><p>In France, these experimental findings triggered compassionate clinical applications in 6 patients with long tracheal or carinal malignant lesions, with promising results <i>(26, 27)</i>. The tracheal substitute consisted of a stent-supported aortic allograft freshly harvested in 2 patients and cryopreserved in the last 4 patients. Large resections of the trachea were performed; carina was also resected in 4 patients. No immunosuppressive therapy was given. There was no postoperative mortality, but early postoperative course was difficult for 5 patients <i>(27)</i>: anastomotic dehiscence in 1 case, sternal dehiscence in 2 patients, severe pneumonia in 1 patient, 1 case of fungal infection of the aortic allograft necessitating allograft replacement, anterior spinal cord ischemia in 1 patient and development of a fistula between the carina and the esophagus in 1 patient. All patients survived and were discharged. Late follow-up showed that 4 patients were alive and disease-free (mean follow-up: 34 months), 3 of them returning to work. Two patients died: one at 45 months after surgery, with refractory metastatic disease, but no sign of local recurrence; the other died of hemoptysis at 26 months, with no sign of disease relapse <i>(28)</i>. Stent withdrawal was not possible either because a tracheoesophageal fistula developed (in 3 patients), or because the new airway was not rigid enough (mature cartilage was not seen within the graft on imagistic examinations, only sparse calcifications) <i>[27]</i>.<br></p><p>Our group's first human bronchial replacement with a biological airway, consisting of a cryopreserved aortic allograft supported by a bronchial stent <i>(21)</i>, was performed in 2009. After collegial discussion, this first case was approved by the French National Bioethics Advisory Commission (Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé [Afssaps]). The patient was a 78-year-old man who had had neo-adjuvant chemotherapy for a large squamous-cell carcinoma and needed a right pneumonectomy for curative intent. The patient refused the option of a pneumonectomy, as he was aware of the high risks of this operation in his case, but he agreed to a sleeve upper-bilobectomy with a bronchial airway reconstruction with an aortic allograft, in order to preserve his right lower lobe. In the postoperative course, the patient developed supraventricular tachyarrhythmia with mild pulmonary edema, lower right lobe pneumonia and several recurrent episodes of urinary retention, due to his prostatic adenoma. Treatment was successful, and the patient was discharged on postoperative day 16 with a normally functional right lower lobe. Pathological examination of the surgical specimen showed a pT4N0 cancer with negative resection margins. There was no pulmonary complication at 1-year follow-up, and the patient had a good quality of life, as confirmed by a 12% score at Saint George's Respiratory Questionnaire. The graft was well integrated in the surrounding tissues, but no mature cartilage could be seen on CT-scan examination. An intriguing question concerned cartilage formation, as no new cartilage could be observed in human cases <i>(21, 27)</i>, whereas in the animal model it already started to develop after a few months of follow-up <i>(24, 25)</i>. Several hypotheses emerged: the young age of the animals in the research studies, which were therefore more prone to regeneration; cartilage regeneration in humans may simply be a delayed process; patients' malignant disease with adjuvant treatments, postoperative complications or comorbidities may have impacted the potential for tissue regeneration. Nevertheless, our team recently made an amazing finding: it seems that the aortic scaffold plays a central role for cartilage regeneration in humans <i>(29)</i>. Our group continued to do human airway replacements in a phase I trial (TRACHEOBRONCHART study, NCT01331863) intended for patients with long malignant or benign lesions of the trachea or bronchi, not accessible to conventional sleeve resections. In this trial, we have used only − 80 °C cryopreserved human aortic allografts for airway replacement, as it has been demonstrated that − 80 °C cryopreserved arterial grafts have better mechanical characteristics than − 150 °C cryopreserved grafts <i>(30)</i>. In the previous cases, − 150 °C cryopreserved aortic allografts were used. Thus, we analyzed the transformation of the airway graft in 2 patients from the TRACHEOBRONCHART study, who had long complex post-intubation tracheal stenosis, refractory to other treatments <i>(29)</i>. They were both implanted with − 80 °C cryopreserved aortic allografts supported by a tracheal stent. Indeed, in these patients cartilage regeneration was observed and tracheal stents were completely removed at 15 and 39 months, respectively <a href="#" class="exponent">(figure)</a>. Neo-cartilage formation was detected on superficial biopsy samples: clusters of immature cartilage were seen, with positive immunodetection of type II collagen and Sox-9 specific markers. In biopsy samples taken from one of these patients (a woman who received a male aortic allograft), it was also possible to perform XX/XY chimerism studies, which showed that neo-cartilage developed from recipient cells.<br></p><p>The study of the biological characteristics of those human − 80 °C cryopreserved aortic allografts showed that these matrices preserved aortic cells viability with active cytokine and growth-factor release <i>(29)</i>. This aortic scaffold made possible the right cell interactions in the human body, to be repopulated with the recipient's appropriate stem cells and so to obtain an in-vivo-tissue-engineered airway, entirely made of recipient's elements.<br></p><p>In light of these findings, we consider the aortic − 80 °C cryopreserved allograft to be the best scaffold to be used in airway replacements. It is a biological tissue, readily available in tissue banks, whose implantation does not require immunosuppression. Moreover, the viable cells of the aortic matrix release cytokines and growth factors <i>(29)</i> that promote cell interactions of major importance in sustaining the complex process of regeneration of a new airway.<br></p><p>Despite all the difficulties, these very encouraging recent results bring us closer than ever to the long-awaited tracheal replacement. However, numerous efforts are still required for achieving a successful in-vivo-tissue-engineered airway.■</p>',
'bibliography' => '<p>1. Weiss DJ, Elliott M, Jang Q, Poole B, Birchall M, International Society of Cell Therapy Pulmonary Scientific Committee. Tracheal bioengineering: the next steps. Proceeds of an International Society of Cell Therapy Pulmonary Cellular Therapy Signature Series Workshop, Paris, France, April 22, 2014. Cytotherapy 2014;16:1601-13.<br></p><p>2. Kunisaki SM, Freedman DA, Fauza DO. Fetal tracheal reconstruction with cartilaginous grafts engineered from mesenchymal amniocytes. J Pediatr Surg 2006;41:675-682; discussion 675-82.<br></p><p>3. Gray FL, Turner CG, Ahmed A, Calvert CE, Zurakowski D, Fauza DO. Prenatal tracheal reconstruction with a hybrid amniotic mesenchymal stem cells-engineered construct derived from decellularized airway. J Pediatr Surg 2012;47:1072-9.<br></p><p>4. Elliott MJ, De Coppi P, Speggiorin S et al. Stem-cell-based, tissue engineered tracheal replacement in a child: a 2-year follow-up study. Lancet 2012;380:994-1000.<br></p><p>5. Hamilton NJ, Kanani M, Roebuck DJ et al. Tissue-engineered tracheal replacement in a child: a 4-year follow-up study. Am J Transplant 2015;15:2750-7.<br></p><p>6. Macchiarini P, Jungebluth P, Go T et al. Clinical transplantation of a tissue-engineered airway. Lancet 2008;372:2023-30.<br></p><p>7. Gonfiotti A, Jaus MO, Barale D et al. The first tissue-engineered airway transplantation: 5-year follow-up results. Lancet 2014;383:238-44.<br></p><p>8. Elliott MJ, Butler CR, Varanou-Jenkins A et al. Tracheal replacement therapy with a stem cell-seeded graft: lessons from compassionate use application of a GMP-compliant tissue-engineered medicine. Stem Cells Transl Med 2017;6:1458-64.<br></p><p>9. Vogel G. Trachea transplants test the limits. Science 2013;340:266-8.<br></p><p>10. Badylak SF, Weiss DJ, Caplan A, Macchiarini P. Engineered whole organs and complex tissues. Lancet 2012;379:943-52.<br></p><p>11. Omori K, Nakamura T, Kanemaru S et al. Regenerative medicine of the trachea: the first human case. Ann Otol Rhinol Laryngol 2005;114:429-33.<br></p><p>12. Kanemaru S, Hirano S, Umeda H et al. A tissue-engineering approach for stenosis of the trachea and/or cricoid. Acta Otolaryngol Suppl 2010;(563):79-83.<br></p><p>13. Jungebluth P, Alici E, Baiguera S et al. Tracheobronchial transplantation with a stem-cell-seeded bioartificial nanocomposite: a proof-of-concept study. Lancet 2011;<br>378:1997-2004.<br></p><p>14. Hawkes N. Italian surgeon should never have been hired by Karolinska, inquiry concludes. BMJ 2016;354:i4754.<br></p><p>15. Fountain H. A first: organs tailor-made with body’s own cells. The New York Times [Internet]. 2012 Sep 15 [cited 2017 Nov 5]; available from: https://www.nytimes.com/2012/09/16/health/research/scientists-make-progress-in-tailor-made-organs.html<br></p><p>16. Delaere PR, Van Raemdonck D. The trachea: the first tissue-engineered organ? J Thorac Cardiovasc Surg 2014;147:1128-32.<br></p><p>17. Delaere P, Vranckx J, Verleden G, De Leyn P, Van Raemdonck D; Leuven Tracheal Transplant Group. Tracheal allotransplantation after withdrawal of immunosuppressive therapy. N Engl J Med 2010;362:138-45.<br></p><p>18. Delaere PR, Vranckx JJ, Meulemans J et al. Learning curve in tracheal allotransplantation. Am J Transplant 2012;12:2538-45.<br></p><p>19. Delaere PR, Vranckx JJ, Den Hondt M; Leuven Tracheal Transplant Group. Tracheal allograft after withdrawal of immunosuppressive therapy. N Engl J Med 2014;370:1568-70.<br></p><p>20. Delaere P, Van Raemdonck D. Tracheal replacement. J Thorac Dis 2016;8(Suppl 2):S186-96.<br></p><p>21. Martinod E, Radu DM, Chouahnia K et al. Human transplantation of a biologic airway substitute in conservative lung cancer surgery. Ann Thorac Surg 2011;91:837-42.<br></p><p>22. Martinod E, Seguin A, Pfeuty K et al. Long-term evaluation of the replacement of the trachea with an autologous aortic graft. Ann Thorac Surg 2003;75:1572-8; discussion 1578.<br></p><p>23. Seguin A, Martinod E, Kambouchner M et al. Carinal replacement with an aortic allograft. Ann Thorac Surg 2006;81:1068-74.<br></p><p>24. Seguin A, Radu D, Holder-Espinasse M et al. Tracheal replacement with cryopreserved, decellularized, or glutaraldehyde-treated aortic allografts. Ann Thorac Surg 2009;87:861-7.<br></p><p>25. Radu DM, Seguin A, Bruneval P et al. Bronchial replacement with arterial allografts. Ann Thorac Surg 2010;90:252-8.<br></p><p>26. Wurtz A, Porte H, Conti M et al. Tracheal replacement with aortic allografts. N Engl J Med 2006;355:1938-40.<br></p><p>27. Wurtz A, Porte H, Conti M et al. Surgical technique and results of tracheal and carinal replacement with aortic allografts for salivary gland-type carcinoma. J Thorac Cardiovasc Surg 2010;140:387-93.e2.<br></p><p>28. Martinod E, Seguin A, Radu DM et al. Airway transplantation: a challenge for regenerative medicine. Eur J Med Res 2013;18:25.<br></p><p>29. Martinod E, Paquet J, Dutau H et al. In vivo tissue engineering of human airways. Ann Thorac Surg 2017;103:1631-40.<br></p><p>30. Masson I, Fialaire-Legendre A, Godin C, Boutouyrie P, Bierling P, Zidi M. Mechanical properties of arteries cryopreserved at −80 °C and −150 °C. Med Eng Phys 2009;31:825-32.</p>',
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'title' => 'Ingénierie tissulaire biomimétique : cardiopatchs et bioprothèses de soutien ventriculaire',
'hat' => '<ul><li>Il est évident que la mortalité par infarctus du myocarde a diminué grâce aux traitements cardiologiques actuels. Cependant, de nombreux survivants présentent une insuffisance cardiaque, en raison de la réduction de la fonction contractile et du remodelage ventriculaire gauche post-ischémique. Des biomatériaux synthétiques ont été créés, inspirés des propriétés biophysiques et biomécaniques du myocarde naturel. De nouvelles stratégies de réparation cardiaque utilisent les cardiopatchs 3D élaborés à partir d'élastomères poreux remplis d'hydrogel et nanofibres, ils sont ensuite ensemencés avec des cellules souches. Une nouvelle approche utilise des bioprothèses pour soutien ventriculaire (cardiowrap), basées dans l'alignement hélicoïdal multicouche des élastomères. Cette configuration biomimétique améliore les performances de la pompe cardiaque.<br></li></ul>',
'content' => '<p>L'insuffisance cardiaque chronique constitue un enjeu majeur en termes de santé publique. La communauté scientifique spécialisée dans la recherche cardiovasculaire fondamentale, clinique et technologique s'associe pour développer des thérapies synergiques contre l'insuffisance cardiaque, laquelle constitue actuellement une véritable épidémie. En Europe et aux États-Unis, 23 millions de patients sont atteints et plus de 2 millions de nouveaux cas sont recensés chaque année. On dénombre en France plus d'un million d'insuffisants cardiaques et on compte chaque année 175 000 hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Les coûts de santé liés à cette pathologie sont très lourds, s'élevant en France à 1 milliard d'euros par an, dont les trois quarts pour l'hospitalisation. La mortalité liée à cette pathologie est supérieure à 50 % à 5 ans. Malgré un traitement médical qui a beaucoup évolué aux cours des dernières décennies, un grand nombre de patients restent symptomatiques.<br></p><p>Pour les patients en phase terminale d'insuffisance cardiaque avancée, réfractaires à tout traitement médical ou chirurgical classique, la seule chance de survie est la greffe cardiaque. Or, il y a moins de 4 000 cœurs de donneurs disponibles chaque année dans le monde, pour plus de 100 000 patients qui attendent une solution. En raison de cette pénurie de donneurs, la recherche se porte sur des options alternatives issues des biotechnologies et de la biomécanique. De nouvelles technologies permettent aujourd'hui de créer des cœurs artificiels biomécaniques, constitués de prothèses implantables, hémocompatibles et connectées aux sources d'activation électrique externes ou aux systèmes d'activation pneumatiques.<br></p><h2>Développement de l'ingénierie tissulaire<br></h2><p>Les faibles bénéfices de la transplantation de cellules souches en cardiologie semblent être liés à l'impossibilité pour les cellules greffées de former un néomyocarde. De plus, les cellules ne sont pas présentes dans le tissu hôte assez longtemps pour pouvoir sécréter les facteurs cardio-inducteurs de microvascularisation. En effet, on sait qu'une fois injectées, ces cellules sont en général rapidement détruites par manque d'irrigation et de niche protectrice. L'introduction des techniques d'ingénierie tissulaire en complément des cellules souches devient une nécessité. Ainsi, des biomatériaux permettent d'en optimiser la rétention ainsi que la survie cellulaire grâce à la reconstitution d'un microenvironnement tridimensionnel indispensable à leur viabilité. De nombreux polymères, naturels ou synthétiques, ont déjà été évalués de manière positive ; certains sont cliniquement utilisables, et il apparaît clairement que le bénéfice apporté par les cellules souches implique qu'elles soient greffées avec un support matriciel et, au mieux, vasculaire <i>(1, 2)</i>.<br></p><h2>Cardiopatch : essai clinique MAGNUM<br></h2><p>Après plusieurs études précliniques, notre groupe a réalisé la première application clinique mondiale d'ingénierie tissulaire myocardique en développant l'essai clinique MAGNUM (Myocardial Assistance by Grafting a New Bioartificial Upgraded Myocardium ou assistance myocardique par greffe d'un cardiopatch) <i>[3]</i>.<br></p><p>L'objectif de la thérapie cellulaire appliquée à la cardiologie est de régénérer le myocarde en implantant des cellules souches myogéniques et/ou angiogéniques. Cependant, il faut tenir compte du fait que, dans la maladie ischémique, la matrice extracellulaire est aussi pathologiquement altérée. Les progrès de la biotechnologie permettent d'élaborer une matrice extracellulaire 3D ayant une stabilité prolongée in vitro et in vivo et n'engendrant pas de réactions inflammatoires. L'étude MAGNUM a évalué l'association d'une matrice de collagène de type I à la thérapie cellulaire chez des patients présentant des cicatrices consécutives à un infarctus du myocarde.<br></p><h3>Traitement biochirurgical<br></h3><p>Des cellules mononucléées de moelle osseuse ont été implantées dans les cicatrices d'infarctus à des patients présentant des séquelles d'infarctus ventriculaire gauche. Après l'injection de cellules dans les infarctus, une matrice 3D de collagène de type I préalablement ensemencée avec des cellules de moelle osseuse, a été fixée en tant que cardiopatch sur la surface épicardique de la zone infarcie <a href="#" class="exponent">(figure 1)</a>.<br></p><p>Les résultats montrent que les interventions et l'évolution postopératoires se sont déroulées sans morbidité ni mortalité. Les études échocardiographiques et scintigraphiques ont mis en évidence une amélioration de la contractilité ventriculaire et de la viabilité myocardique. Les volumes diastoliques du ventricule gauche ont été réduits et la fraction d'éjection a été améliorée. Les paramètres de fonction diastolique ont montré des améliorations significatives.<br></p><p>Ainsi, les patients présentant des cicatrices d'infarctus de myocarde traités par l'association de thérapie cellulaire et l'implant d'une matrice de collagène cellularisée (cardiopatch) ont montré des améliorations fonctionnelles, tissulaires et hémodynamiques. Ce procédé d'ingénierie tissulaire renforce la paroi ventriculaire pathologique, réduit la taille des infarctus et le volume ventriculaire, entraînant une réduction du risque de rupture ventriculaire postinfarctus.<br></p><h2>Nanobiomatériaux<br></h2><p>Les progrès réalisés dans la synthèse de biomatériaux à partir des nanotechnologies ont permis de multiples applications en biomédecine. La qualité première de ces matériaux est de simuler l'architecture et les propriétés fonctionnelles des matrices extracellulaires qui comportent de réels nanoréseaux 3D. Les nanomatériaux apparaissent comme les agents idéaux pour permettre une croissance contrôlée d'îlots cellulaires sous l'action d'un produit actif. Les nanomatériaux synthétiques présentent de nombreux avantages : composition pure, toxicité prévisible, spécificité d'action, faible coût de fabrication et courbe de dégradation connue. Les protéines, les peptides et les polysaccharides sont à la base de la fabrication de la plupart des nanomatériaux utilisés en biomédecine <i>(4-6)</i>.<br></p><h2>Électrostimulation fonctionnelle<br></h2><p>Le principe du conditionnement électrophysiologique des fibres musculaires, déjà utilisé dans la technique de cardiomyoplastie dynamique, a été appliqué au cardiopatch <i>(7)</i>.<br></p><h3>Électrostimulation in vitro<br></h3><p>Il a été montré que l'électrostimulation chronique des cellules souches implantées dans une matrice bio-artificielle est une approche efficace pour la survie cellulaire et la différenciation stable en cellules cardiaques. L'association de l'électrostimulation à une procédure d'ingénierie tissulaire permet de donner une force structurelle au nouveau tissu et également une “niche“ 3D aux cellules greffées. La niche, structure anatomique et fonctionnelle, assure la maintenance et la régulation des fonctions des cellules souches. Ce microenvironnement aboutit à une meilleure prolifération et survie cellulaires, permettant un travail dynamique de contraction et de relaxation du tissu greffé. L'association d'un réseau de multi-électrodes pour effectuer une stimulation locale permet l'intégration entre les cellules souches, la matrice et les cardiomyocytes du malade, pour devenir un support cardiaque actif comparable à un myocarde bio-artificiel <i>(8)</i>.<br></p><h3>Électrostimulation in vivo<br></h3><p>Des travaux expérimentaux ont évalué les effets de l'électrostimulation de cellules souches greffées dans les infarctus de myocarde, afin de les différencier en cellules de type cardiaque et les rendre contractiles. Le fait de soumettre des cellules transplantées à des champs électriques pulsés entraîne des effets positifs de différenciation et réorganisation tissulaires. Le but de cette approche est de transformer la thérapie cellulaire en une procédure dynamique d'assistance ventriculaire.<br></p><p>Dans l'avenir, la thérapie cellulaire pourrait être associée aux procédures de resynchronisation cardiaque (CRT) par pacemaker triple chambre, chez les malades en insuffisance cardiaque réfractaires aux traitements pharmacologiques. Un treillis composé de multiples électrodes épicardiques de stimulation pourrait être adjoint à la greffe cellulaire et à sa matrice, de façon à programmer la progression de la contraction sur l'ensemble du myocarde ventriculaire pour une meilleure efficacité hémodynamique. Il deviendrait alors possible d'optimiser la séquence de contraction des cellules greffées et celle des cardiomyocytes du receveur <i>(9)</i>.<br></p><h2>Bioprothèses de contention ventriculaire<br></h2><p>Les échafaudages biohybrides et les nanobiotechnologies peuvent contribuer à la création de bioprothèses pour soutien ventriculaire, afin de réduire la dilatation du cœur et le risque de progression sévère de l'insuffisance cardiaque <i>(10, 11)</i>.<br></p><ul><li>Des échafaudages (<i>scaffolds</i>) poreux semi-dégradables ont été développés pour recevoir les cellules souches. Ils sont constitués d'une association de polymères : membranes semi-dégradables en polycaprolactone (PCL) et membranes non absorbables de polyéthylacrylate (PEA). Les pores de ces membranes sont remplis d'un hydrogel constitué d'un peptide pouvant s'auto-assembler (PuraMatrix : <i>self-assembling peptide nanofiber scaffolds RAD16</i>), matériel approprié à la création d'environnements 3D qui supportent la croissance et la différenciation cellulaires <i>(5, 6, 12, 13)</i>. Afin d'éviter la progression de la dilatation cardiaque chez les malades en insuffisance cardiaque chronique (remodelage post-ischémique), de nouvelles bioprothèses semi-dégradables pour contention ventriculaire et régénération myocardique sont en voie de développement afin de redonner la forme conique originale aux cœurs dilatés (sphériques). Ces bioprothèses peuvent couvrir totalement ou partiellement les ventricules gauche et/ou droit, en tenant compte de la physiologie et de la pathologie de chaque ventricule <a href="#" class="exponent">(figure 2)</a>.<br></li></ul><h2>Bioprothèses avec bandes hélicoïdales pour rétablir la forme et la fonction ventriculaires<br></h2><p>Plusieurs études anatomiques cardiaques considèrent le cœur comme une bande musculaire hélicoïdale (boucle en double hélice) <a href="#" class="exponent">[figure 3]</a>. Le rôle de la double hélice est de contribuer au remplissage diastolique ventriculaire par un mécanisme de torsion (aspiration générée par un mouvement semblable à un piston). Ensuite, les ventricules se contractent afin d'obtenir un pompage efficace à chaque battement de cœur, la fraction d'éjection systolique atteignant en moyenne 60 %. Dans les cardiomyopathies avec évolution favorable, les bandes musculaires limitent la dilatation ventriculaire, préservant la forme elliptique du cœur.<br></p><p>Les bioprothèses de contention ventriculaire développées actuellement sont associées à une bande de renforcement. Elles présentent une configuration hélicoïdale (concept de l'“<i>helical ventricular myocardial band</i>“) fondée sur le biomimétisme anatomique et physiologique du cœur humain <i>(14) </i><a href="#" class="exponent">[figure 4]</a>.<br></p><h2>Perspectives et applications cliniques<br></h2><p>Les études en cours évaluent des nanomatériaux biologiques, synthétisés à l'aide de membranes d'élastomère (polymère), ensemencés avec des cellules souches. L'objectif est de développer de nouveaux cardiopatchs ayant une activité proangiogénique, favorisant la pénétration et la différenciation des cellules contractiles. Des nanoréservoirs chargés de molécules à activité angiogénique sont associés aux membranes <i>(15)</i>.<br></p><p>Des bioprothèses de support ventriculaire pourraient être implantées chez des patients en insuffisance cardiaque, en utilisant des approches mini-invasives, autour de cœurs battants, en évitant l'arrêt cardiaque et la circulation extracorporelle. Les indications peuvent concerner des patients atteints de cardiomyopathies dilatées ischémiques ou idiopathiques. Ces nouvelles prothèses de contention ventriculaire auraient également un intérêt dans la prise en charge de la dysplasie ventriculaire droite, la cardiomyopathie diabétique, la maladie de Chagas (trypanosomiase américaine), la régurgitation mitrale ischémique et du myocarde non compacté du ventricule gauche. Les indications pédiatriques peuvent être d'un intérêt primordial, comme la cardiomyopathie ventriculaire gauche ou droite pédiatrique et la reconstruction du canal d'éjection ventriculaire droit. En conséquence, au lieu d'utiliser des matériaux synthétiques pour réparer et reconstruire les cœurs des nourrissons, les patchs biologiques se développeraient en même temps que l'évolution physiologique de l'enfant, évitant de réopérer à l'âge adulte <i>(16-18)</i>.<br></p><p>Les imprimantes 3D hybrides sont actuellement utilisées pour la création de tissus humains complexes, tels que le myocarde. Ainsi, des structures 3D organiques sont actuellement créées, englobant des cellules et une vascularisation efficace se rapprochant d'un tissu humain. Des bioprothèses sur mesure pourraient être fabriquées dans des cas d'insuffisance cardiaque avancée.<br></p><h2>Biomatériaux acellulaires – Hydrogels<br></h2><p>Les progrès dans ce domaine en font une alternative aux thérapies cellulaires. Plutôt que d'agir seulement comme des ”charges” pour les défauts tissulaires, les matériaux sont désormais conçus pour interagir avec les tissus et les cellules locales, et modifier le processus de guérison normale après une maladie ou une blessure <i>(19)</i>. Les hydrogels synthétiques ou naturels peuvent être combinés aux vésicules extracellulaires (exosomes, microvésicules) déversées par une cellule dans son environnement, à des facteurs de croissance, des cytokines ou des molécules thérapeutiques. Les alginates (dérivés des algues) ainsi que l'acide hyaluronique (HA) offrent de nombreux avantages aux implants régénératifs grâce à leurs propriétés bioactives.<br></p><p>Trois voies d'injection d'hydrogel sont actuellement en cours d'évaluation clinique en cardiologie interventionnelle :<br></p><ul><li>des alginates sont injectés par cathétérisme des artères coronaires ;<br></li></ul><ul><li>des injections transépicardiques sont réalisées sur le ventricule gauche par voie chirurgicale ;<br></li></ul><ul><li>des injections transendocardiques sont pratiquées à l'intérieur du ventricule gauche par cathétérisme transfémoral <i>(20-24)</i>.<br></li></ul><h2>Conclusion<br></h2><p>Les échafaudages biohybrides utilisant les nanomatériaux combinés ou non à des cellules souches apparaissent comme un nouvel outil thérapeutique. Ils permettent la création de patchs ventriculaires utilisables comme ”myocardes bio-artificiels” et ”bioprothèses cardiaques” afin de régénérer le myocarde et assister la fonction ventriculaire. La nécessité d'associer les cellules souches exogènes ou les exosomes aux nouveaux matériaux d'ingénierie tissulaire reste à déterminer, car le nouveau tissu greffé pourrait être colonisé par les cellules circulantes du receveur. Ces approches d'ingénierie tissulaire in vivo permettent de réduire le risque de progression de l'insuffisance cardiaque et l'indication de transplantation cardiaque.■</p>',
'bibliography' => '<p>1. Chachques JC, Pradas MM, Bayes-Genis A, Semino C. Creating the bioartificial myocardium for cardiac repair: challenges and clinical targets. Expert Rev Cardiovasc Ther 2013;11:1701-11.<br></p><p>2. Chachques JC. Cellular cardiac regenerative therapy in which patients? Expert Rev Cardiovasc Ther 2009;7:911-9.<br></p><p>3. Chachques JC, Trainini JC, Lago N et al. Myocardial Assistance by Grafting a New Bioartificial Upgraded Myocardium (MAGNUM trial): clinical feasibility study. Ann Thorac Surg 2008;85:901-8.<br></p><p>4. Bayes-Genís A, Galvez-Monton C, Roura S. Cardiac tissue engineering: lost in translation or ready for translation? J Am Coll Cardiol 2016;68:724-6.<br></p><p>5. Martínez-Ramos C, Rodríguez-Pérez E, Garnes MP et al. Design and assembly procedures for large-sized biohybrid scaffolds as patches for myocardial infarct. Tissue Eng Part C Methods 2014;20:817-27.<br></p><p>6. Soler-Botija C, Bagó JR, Llucià-Valldeperas A et al. Engineered 3D bioimplants using elastomeric scaffold, self-assembling peptide hydrogel, and adipose tissue-derived progenitor cells for cardiac regeneration. Am J Transl Res 2014;6:291-301.<br></p><p>7. Chachques JC, Jegaden O, Mesana T et al. Cardiac bioassist: results of the French multicenter cardiomyoplasty study. Asian Cardiovasc Thorac Ann 2009;17:573-80.<br></p><p>8. Haneef K, Lila N, Benadda S, Legrand F, Carpentier A, Chachques JC. Development of bioartificial myocardium by electrostimulation of 3D collagen scaffolds seeded with stem cells. Heart Int 2012;7:e14.<br></p><p>9. Shafy A, Lavergne T, Latremouille C, Cortes-Morichetti M, Carpentier A, Chachques JC. Association of electrostimulation with cell transplantation in ischemic heart disease. J Thorac Cardiovasc Surg 2009;138:994-1001.<br></p><p>10. Shafy A, Fink T, Zachar V, Lila N, Carpentier A, Chachques JC. Development of cardiac support bioprostheses for ventricular restoration and myocardial regeneration. Eur J Cardiothorac Surg 2013;43:1211-9.<br></p><p>11. Schussler O, Coirault C, Louis-Tisserand M et al. Use of arginine-glycine-aspartic acid adhesion peptides coupled with a new collagen scaffold to engineer a myocardium-like tissue graft. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2009;6:240-9. <br></p><p>12. Castells-Sala C, Martínez-Ramos C, Vallés-Lluch A, Monleón Pradas M, Semino C. In vitro development of bioimplants made up of elastomeric scaffolds with peptide gel filling seeded with human subcutaneous adipose tissue-derived progenitor cells. J Biomed Mater Res A 2015;103:3419-30.<br></p><p>13. Puig-Sanvicens VA, Semino CE, Zur Nieden NI. Cardiac differentiation potential of human induced pluripotent stem cells in a 3D self-assembling peptide scaffold. Differentiation 2015;90:101-10.<br></p><p>14. Torrent-Guasp F, Kocica MJ, Corno AF et al. Towards new understanding of the heart structure and function. Eur J Cardiothorac Surg 2005;27:191-201.<br></p><p>15. Mendoza-Palomares C, Ferrand A, Facca S et al. Smart hybrid materials equipped by nanoreservoirs of therapeutics. ACS Nano 2012;6:483-90.<br></p><p>16. Chachques JC. Bio-hybrid tissue engineering for cellular cardiomyoplasty: future directions. Methods Mol Biol 2013;1036:151-62.<br></p><p>17. Nappi F, Spadaccio C, Fraldi M et al. A composite semiresorbable armoured scaffold stabilizes pulmonary autograft after the Ross operation: Mr Ross’s dream fulfilled. J Thorac Cardiovasc Surg 2016;151:155-164.e1.<br></p><p>18. Laiva AL, Venugopal JR, Navaneethan B, Karuppuswamy P, Ramakrishna S. Biomimetic approaches for cell implantation to the restoration of infarcted myocardium. Nanomedicine (Lond) 2015;10:2907-30.<br></p><p>19. Burdick JA, Mauck RL, Gorman JH 3rd, Gorman RC. Acellular biomaterials: an evolving alternative to cell-based therapies. Sci Transl Med 2013;5:176ps4.<br></p><p>20. Rao SV, Zeymer U, Douglas PS et al. Bioabsorbable intracoronary matrix for prevention of ventricular remodeling after myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2016;68:715-23.<br></p><p>21. Ruvinov E, Cohen S. Alginate biomaterial for the treatment of myocardial infarction: progress, translational strategies, and clinical outlook: from ocean algae to patient bedside. Adv Drug Deliv Rev 2016;96:54-76.<br></p><p>22. Lee LC, Wall ST, Klepach D et al. Algisyl-LVR with coronary artery bypass grafting reduces left ventricular wall stress and improves function in the failing human heart. Int J Cardiol 2013;168: 2022-8.<br></p><p>23. Anker SD, Coats AJ, Cristian G et al. A prospective comparison of alginate-hydrogel with standard medical therapy to determine impact on functional capacity and clinical outcomes in patients with advanced heart failure (AUGMENT-HF trial). Eur Heart J 2015;36: 2297-309.<br></p><p>24. Chachques JC, Azarine A, Mousseaux E et al. MRI evaluation of local myocardial treatments: epicardial versus endocardial (Cell-Fix catheter) injections. J Interv Cardiol 2007;20:188-96.</p>',
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'content' => '<h2>Utilisation des greffons provenant de donneurs VHC+<br></h2>
<p>Les trois communications qui ont inauguré le congrès de l'AASLD cette année concernaient l'utilisation des greffons provenant de donneurs positifs au virus de l'hépatite C (VHC+) en transplantation hépatique (TH). En effet, la pénurie actuelle de greffons rend indispensable l'utilisation de tous les greffons de bonne qualité, et en particulier, à l'ère des antiviraux à action directe (AVD), ceux issus de donneurs séropositifs pour le VHC (AcVHC+) mais non virémiques (ARN VHC−).<br></p>
<h3>Risque de transmission du VHC par des greffons de donneurs VHC+ avec virémie négative<br></h3>
<p><i>(Bari K. et al., États-Unis, abstr. 1, actualisé)</i><br></p>
<p>Cette étude provocatrice portait sur le risque de transmission du VHC par des greffons provenant de donneurs avec une sérologie VHC positive et une virémie négative, qui représenteraient 30 % des greffons aux États-Unis, et qui restent le plus souvent inutilisés faute de receveurs VHC+. Dans cette étude, ces greffons ont été proposés aux receveurs séronégatifs pour le VHC. Ces greffons peuvent être issus de donneurs ayant éradiqué le virus de façon spontanée ou après traitement antiviral ; il peut s'agir d'une sérologie faussement positive ou de la phase initiale de l'infection quand la PCR <i>(Polymerase Chain Reaction)</i> n'a pas encore atteint le seuil de détection (”phase éclipse”). Le but de cette étude prospective monocentrique, réalisée entre mars 2016 et février 2017, était d'évaluer le risque de transmission du VHC des greffons AcVHC+/ARN VHC− aux receveurs négatifs. Les patients sur liste d'attente étaient testés pour le VHC tous les 6 mois, les donneurs une fois avant la TH, et les receveurs étaient testés au moins tous les 3 mois après la TH. Sur 125 transplantations hépatiques réalisées pendant l'étude, 26 greffons AcVHC+/ARN VHC− (21 %) ont été transplantés à des receveurs ARN VHC− ; un patient a été exclu car il est décédé rapidement de non-fonction primaire de greffon. Quatre patients (16 %) ont présenté une virémie positive dans les 3 premiers mois post-TH ; l'un d'eux avait une sérologie positive auparavant. Trois patients ont été traités en post-TH par AVD, obtenant une réponse virale soutenue (RVS), le dernier n'a pas pu être traité et est décédé 10 mois après la TH, pour une raison non liée au VHC.<br></p>
<p>Ainsi, 16 % des patients VHC− transplantés avec un greffon AcVHC+/ARN VHC− ont présenté une virémie positive en post-TH, ce qui est plus que le résultat attendu en considérant la ”phase éclipse”. Les auteurs pensent que cette transmission pourrait être liée à une infection occulte dans cette population issue d'une région à haut risque. Cependant, devant la bonne réponse aux traitements antiviraux, ils considèrent que ces organes peuvent être utilisés afin d'augmenter le pool de greffons.<br></p>
<h3>Utilité de la réalisation en urgence de la virémie VHC chez le donneur pour une meilleure attribution des greffons aux receveurs VHC+<br></h3>
<p><i>(Martini S</i>.<i> et al., Italie, abstr. 2, actualisé)</i><br></p>
<p>Cette équipe, contrairement à la précédente, part du principe qu'il n'y a pas transmission du VHC par des donneurs AcVHC+ non virémiques et évalue le rôle de la détermination en urgence de la virémie chez les donneurs AcVHC+ pour optimiser l'attribution des greffons. Entre 2014 et 2016, 213 premières TH ont été réalisées, 83 receveurs (39 %) étaient VHC+ et 11 ont reçu un greffon AcVHC+ (11 %), avec un score de fibrose jusqu'à 3/6 selon le score Ishak. La virémie et la biopsie étaient réalisées en urgence. Sept donneurs étaient virémiques, et les greffons ont été attribués à des receveurs eux aussi virémiques qui ont été traités par AVD en post-TH immédiat et ont tous eu une RVS. Quatre receveurs traités par AVD et non virémiques au moment de la TH ont reçu un greffon non virémique et 3 ont présenté une RVS, mais le dernier a rechuté avec son propre virus et a dû être traité une nouvelle fois. En septembre 2017, le suivi médian était de 2,2 ans ; les 11 patients étaient vivants et avaient une RVS avec une fibrose diminuée <a href="#" class="exponent">(tableau I)</a>. Les auteurs concluaient donc que la virémie en urgence était utile pour une attribution optimale des greffons, et que, devant ces très bons résultats, on pourrait imaginer l'attribution de greffons VHC+ non virémiques à des receveurs VHC− <a href="#tag-exponent-table-0" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(tableau I)</a>.<br></p>
<h3>Transplantation de greffons VHC+ chez des receveurs VHC− avec un traitement préemptif par AVD<br></h3>
<p><i>(Chhatwal J. et al., États-Unis, abstr. 3, actualisé)</i><br></p>
<p>Le but de cette étude était d'évaluer quels receveurs VHC− (en fonction du score de MELD <i>[Model for End-stage Liver Disease]</i>) présentaient un bénéfice à recevoir un greffon VHC positif malgré le risque d'infection. Cette équipe a développé un modèle mathématique capable de simuler un essai concernant des patients VHC− en liste d'attente ou recevant un greffon VHC+ et traités de façon préemptive par AVD en post-TH. Les données permettant de créer ce modèle étaient issues d'études publiées ou du registre UNOS (United Network for Organ Sharing). Les résultats de ce modèle montent que les patients avec un score de MELD ≥ 20 (entre 18 et 20 selon la région) tirent un bénéfice sur l'espérance de vie à être transplantés avec un greffon VHC+, mais de façon différente selon la région UNOS et donc en fonction de l'accessibilité aux greffons. En conclusion, selon les auteurs, ce type de transplantation pourrait être une solution pour améliorer la survie des patients VHC+ en liste d'attente en augmentant l'accessibilité aux greffons, mais des études complémentaires sont nécessaires pour confirmer ces résultats, en particulier pour le traitement préemptif par AVD.<br></p>
<h2>Traitement de la récidive virale C après transplantation<br></h2>
<h3>Sofosbuvir/velpatasvir 12 semaines dans le traitement de l'hépatite VHC (génotype 1 - 4) après transplantation hépatique<br></h3>
<p><i>(Agarwal K. et al., Royaume-Uni, abstr. 1069, actualisé)</i><br></p>
<p>Cette étude multicentrique européenne (Espagne, Royaume-Uni et Suisse, 8 sites) a inclus tous les patients virémiques ARN VHC+ à 3 mois ou plus après TH, avec ou sans cirrhose compensée.<br></p>
<p>Les études cliniques n'ayant pas rapporté d'interactions médicamenteuses significatives avec les immunosuppresseurs, il n'y avait pas de restriction vis-à-vis de l'usage d'un type d'immunosuppresseur. Le but de l'étude était d'analyser l'efficacité et la tolérance de l'association sofosbuvir + velpatasvir (400/100 mg) dans le traitement de la récidive VHC de génotype 1-6 après transplantation hépatique. Au total, 79 patients (âge moyen : 62 ans [extrêmes : 45-81 ans] ; 81 % d'hommes) ont été traités. Les génotypes se répartissaient de la manière suivante : génotype 1a (19 %), 1b (28 %), 2 (4 %), 3 (44 %) et 4 (5 %), et pour le stade de fibrose : F0-F1 (13 %), F2 (44 %), F3 (14 %), F4 (27 %) et manquant (3 %). Plus de la moitié des patients (54 %) avaient été préalablement traités avec de l'interféron pégylé (IFN/PEG) ± ribavirine (RBV). Toutes les molécules d'immunosuppression étaient représentées : tacrolimus (71 %), cyclosporine (14 %), sirolimus (10 %), évérolimus (6 %), mycophénolate mofétil (24 %), azathioprine (11 %) et prednisolone (1 %). La RVS à 12 semaines était de 96 % (76/79 patients), variant selon le génotype <a href="#" class="exponent">(figure 1) </a>et le stade de fibrose <a href="#" class="exponent">(figure 2)</a>. Les mutations étaient présentes pour les gènes NS5A RAS et NS5B NI RAS respectivement chez 30 % (24/79) et 8 % (6/77) des patients. Les 2 échecs virologiques constatés concernaient des sujets porteurs d'une mutation NS5A RAS (G3b et G1a) avant le début du traitement. Un patient a arrêté le traitement à J7 en raison de la survenue d'une hyperglycémie. Dans l'ensemble, le traitement était très bien toléré, comme chez le non-transplanté. Les effets indésirables rapportés (taux > 10 %) étaient : des céphalées (24 %), de la fatigue (20 %), une toux (10 %). Il n'a pas été noté de perte de greffon ou de rejet aigu. Des modifications de l'immunosuppression étaient rapportées chez 18 patients (23 %), essentiellement en rapport avec les habitudes des centres. Au final, les résultats du traitement en postgreffe sont comparables à ceux obtenus chez les patients non transplantés, avec une très bonne efficacité et une très bonne tolérance.<br></p>
<h3>Amélioration de la survie à court terme des patients transplantés pour VHC à l'ère des AVD<br></h3>
<p><i>(Cholankeril G., États-Unis, abstr. 4, actualisé)</i><br></p>
<p>Cette étude du registre américain UNOS a comparé 2 périodes : 2011-2013, avant les AVD (n = 3 672), et 2014-2016, dans l'ère des AVD (n = 3 855). L'objectif était d'évaluer l'impact des traitements par AVD sur la survie à 1 an du greffon et des patients VHC+, puis de comparer ces résultats avec les sujets non-VHC. Les patients avec carcinome hépatocellulaire (CHC) et ceux ayant un stade UNOS de statut 1A (hépatites fulminantes) étaient exclus.<br></p>
<p>Les caractéristiques des patients VHC+ avant et durant l'ère des AVD étaient comparables, sauf pour l'âge du receveur (56,6 ± 6,4 versus 58,0 ± 6,6 ans ; p < 0,001), l'âge du donneur (39,5 ± 14,9 versus 40,2 ± 15,1 ans), et le score de MELD (21,6 ± 10,8 versus 20,9 ± 11,3).<br></p>
<p>La perte du greffon au cours de la première année était significativement plus importante dans la population VHC que chez les non-VHC avant l'ère des AVD (5,9 % versus 4,3 % ; p < 0,01) mais pas depuis l'utilisation des AVD (3,9 % versus 3,8 % ; p = 0,85) <a href="#" class="exponent">[figure 3]</a>. Le constat était identique pour la survie des patients à 1 an <a href="#" class="exponent">(figure 4)</a>.<br></p>
<p>Le <a href="#tag-exponent-table-1" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">tableau II</a> rapporte les résultats concernant la survie du patient et du greffon à 1 an dans la population VHC+ et VHC− pour chacune des 2 périodes. L'amélioration de la survie était significative pour la population VHC mais pas pour les non-VHC. Ces résultats montrent bien déjà l'impact sur la survie à court terme du greffon et du patient. L'ère des AVD est associée à une réduction de 34 % de la mortalité à 1 an post-transplantation (hazard-ratio [HR] ajusté : 0,66 ; IC<sub>95</sub> : 0,60-0,72 ; p < 0,001) dans la population VHC. Cela est probablement en rapport avec les options thérapeutiques spectaculaires disponibles, notamment pour la prise en charge de la fibrose hépatique cholestatique. Des études sont en cours pour évaluer le gain de survie et l'épargne en greffon après un suivi de 5 ans.<br></p>
<h2>Transplantation pour maladie alcoolique<br></h2>
<h3>Transplantation pour hépatite alcoolique aiguë aux États-Unis : étude ACCELERATE-AH<br></h3>
<p><i>(Lee B et al., États-Unis, abstr. 12, actualisé)</i><br></p>
<p>La transplantation pour hépatite alcoolique aiguë (HAA) commence à intéresser les équipes américaines : l'étude multicentrique ACCELERATE-AH a été présentée. Cette étude rétrospective, qui concernait 12 centres américains, a inclus 147 patients transplantés hépatiques avec une hépatite alcoolique aiguë sévère et moins de 6 mois d'abstinence. Les caractéristiques des patients à l'inclusion sont reprises dans le <a href="#tag-exponent-table-2" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">tableau III</a>.<br></p>
<p>Chez ces patients, la survie était de 94 % à 1 an et de 84 % à 3 ans. Les décès survenant dans les premiers mois après la TH (n = 9) étaient majoritairement liés à des problèmes infectieux chez les patients ayant reçu des corticoïdes avant la TH. En revanche, 7 des 9 décès plus tardifs étaient associés à la reprise de l'alcool. Au total, 40 patients (27 %) avaient repris de l'alcool après la TH : 25 de façon temporaire, et 15 de façon prolongée. Les facteurs prédictifs de rechute étaient le jeune âge (par an) [odds ratio [OR] : 1,05 ; IC<sub>95</sub> :1,01-1,09 ; p = 0,02] et la non-reconnaissance du diagnostic (OR : 2,36 ; IC<sub>95</sub> :1,10-5,08 ; p = 0,04). La reprise de l'alcool avait un impact négatif sur la survie à 3 ans <a href="#" class="exponent">(figure 5)</a>.<br></p>
<p>Les auteurs concluent que ces résultats peuvent être améliorés en sélectionnant les patients de façon plus attentive et en organisant un suivi plus adapté.<br></p>
<h3>Meilleurs résultats pour la transplantation des hépatites alcooliques aiguës comparativement aux hépatites fulminantes<br></h3>
<p><i>(Cholankeril G. et al., États-Unis, abstr. 32)</i><br></p>
<p>Cette étude du registre UNOS a comparé de façon rétrospective les patients transplantés entre 2011 et 2016 pour hépatite aiguë alcoolique à ceux transplantés pour hépatite fulminante de cause médicamenteuse (due au paracétamol) ou non médicamenteuse. De 2011 à 2016, 193 patients atteints d'HAA étaient en attente de TH, dont 145 (75,1 %) étaient transplantés. Les auteurs ont d'abord montré que le nombre de TH pour HAA avait augmenté, passant de 14 en 2011 à 58 en 2016. Ils ont également observé que la mortalité à 3 mois des patients en liste d'attente était équivalente pour les HAA et pour les hépatites fulminantes médicamenteuses, mais significativement inférieure chez les transplantés pour hépatite aiguë non médicamenteuse. La survie à 1 et 3 ans post-TH était significativement supérieure chez les patients transplantés pour HAA <a href="#tag-exponent-table-3" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(tableau IV)</a>. Les auteurs ont conclu que les résultats de la TH en urgence pour HAA sont équivalents voire meilleurs que ceux de la transplantation pour hépatite fulminante.<br></p>
<h2>Récidive de carcinome hépatocellulaire après transplantation<br></h2>
<h3>Quel traitement pour la récidive du CHC après transplantation ?<br></h3>
<p><i>(Saliba F. et al., Villejuif, abstr. 1685, actualisé)</i><br></p>
<p>Le carcinome hépatocellulaire (CHC) devient la première indication de transplantation hépatique dans le monde. La récidive du CHC post-transplantation demeure une grande préoccupation. Le but de l'étude rétrospective de la cohorte de patients transplantés pour CHC de 2005 à 2015 (hôpital Paul-Brousse) est d'analyser le devenir de ces patients après la récidive, les types de traitement et les facteurs associés à la survie après récidive.<br></p>
<p>Près de 306 patients ont été recrutés (2 patients porteurs d'un hépatocholangiocarcinome ont été exclus). La médiane de suivi était de 55,2 mois. Quarante-trois patients (14,1 %) ont développé une récidive de leur CHC dans un délai médian de 13,2 mois (IC<sub>95</sub> : 2,4-103,8). Les facteurs significativement associés à la récidive étaient : CHC hors critères de Milan ou hors critères de l'Université de Californie, San Francisco (UCSF) [p = 0,003] à la TH, taux d'alpha-fœtoprotéine (AFP) [p = 0,0002], diamètre de la plus grosse tumeur (p = 0,002) et invasion microvasculaire à l'histologie (p = 0,0002). Les sites de récidive recensés au moment du diagnostic étaient : le foie (n = 7), les poumons (n = 5), les os (n = 4), les ganglions (n = 5), le péritoine (n = 2), et disséminé (n = 20). Les traitements proposés étaient : sorafénib (SOR) + évérolimus (EVL) [n = 19], SOR (n = 5), autres (GEMOX, GEMOX + bévacizumab, GEMOX + cétuximab, etc.) [n = 24].<br></p>
<p>La médiane de survie après récidive était seulement de 10,9 mois (IC<sub>95</sub> : 6,6-18,6) <a href="#" class="exponent">[figure 6]</a>. La survie des patients après récidive, en fonction du type de traitement reçu, était significativement en faveur du groupe traité par SOR + EVL <a href="#" class="exponent">(figure 7)</a>. La relation entre la survie et les taux résiduels d'EVL chez les patients traités par EVL pour une durée supérieure à 3 mois montre une bonne corrélation entre les taux résiduels d'EVL et la survie, avec un seuil de concentration résiduelle d'EVL ≥ 5 ng/ml. En analyse multivariée, l'absence de traitement par sorafénib et évérolimus ainsi que le nombre de sites de récidive au moment du diagnostic ≥ 2 étaient associés à un risque élevé de mortalité, avec respectivement un HR à 2,81 (IC<sub>95</sub> : 1,34-6,17 ; p = 0,006) et 2,35 (IC<sub>95</sub> : 1,11-5,01 ; p = 0,002).<br></p>
<h2>Récidive de cholangite biliaire primitive (CBP) après transplantation<br></h2>
<h3>La récidive de la CBP affecte la survie du greffon : étude du groupe GLOBAL<br></h3>
<p><i>(Montano-Loza A.J. et al., Canada, abstr. 290)</i><br></p>
<p>Cette étude multicentrique a rapporté les résultats de la récidive de la cholangite biliaire primitive (CBP) après TH. Au total, 785 patients transplantés pour CBP, provenant de 15 centres de TH, ont été évalués de façon rétrospective. L'âge à la TH était de 54 ± 9 ans, 89 % étaient des femmes et 25 % des patients avaient reçu de l'acide ursodésoxycholique (AUDC) après la TH.<br></p>
<p>Une récidive de CBP a été diagnostiquée chez 240 patients, la probabilité de développer une récidive était de 22, 36, 50 et 55 % à 5, 10, 15 et 20 ans de la greffe respectivement. L'âge inférieur à 50 ans au moment du diagnostic et inférieur à 60 ans au moment de la TH, l'utilisation du tacrolimus comme immunosuppresseur, ou la présence d'une cholestase sévère dans la première année qui suivait la TH étaient associés à un risque de récidive de CBP, en analyse univariée ; alors que la ciclosporine était protectrice, ce qui n'était pas le cas pour l'AUDC dans cette étude. En analyse multivariée, l'âge à la TH et le tacrolimus étaient des facteurs de risque de récidive <a href="#tag-exponent-table-4" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(tableau V)</a>. La récidive de CBP était délétère pour la survie du greffon et du patient <a href="#" class="exponent">(figure 8)</a>.<br></p>
<h2>Obésité, état physique et transplantation<br></h2>
<h3>L'obésité est-elle associée à une augmentation du risque de mortalité et de retransplantation chez les receveurs hépatiques ? <br>Revue systématique et méta-analyse<br></h3>
<p><i>(Kamal F. et al., États-Unis, abstr. 1713 et 1719)</i><br></p>
<p>L'obésité chez le receveur pose problème. Deux posters présentaient une méta-analyse sur les résultats de la TH chez les receveurs obèses. Dans le premier, les auteurs ont comparé le taux de mortalité et de retransplantation à 1, 2 et 5 ans et, dans le second, les complications biliaires, vasculaires et de paroi et les rejets après TH selon l'indice de masse corporelle (IMC) des receveurs (IMC normal, obésité de classe I : IMC 30-35 ; classe II : IMC 35-40 ; classe III : IMC > 40). Les patients avec un IMC < 18,5 étaient exclus. Vingt-trois études ont été retenues, incluant 218 699 patients. Aucune différence significative concernant la survie ou le taux de retransplantation n'a été mise en évidence à 1, 2 et 5 ans post-TH pour les 3 classes d'IMC évaluées, par rapport aux patients non obèses. Il en était de même pour les différentes complications évaluées (rejet, complications cardiopulmonaires, complications de l'incision de transplantation).<br></p>
<h3>Devenir des patients obèses après transplantation<br></h3>
<p><i>(Mehta S. et al., États-Unis, abstr. 1721)</i><br></p>
<p>Cette étude rétrospective monocentrique portant sur les patients obèses transplantés entre 2008 et 2014 a évalué le devenir des receveurs obèses. L'étude a inclus 202 patients, dont 50 avec un IMC entre 18,5 et 24,9, 50 patients avec une obésité de classe I, 50 avec une obésité de classe II et 52 avec une obésité de classe III. Les receveurs avec une obésité de classe III présentaient davantage de diabètes, de maladies coronariennes, d'apnées du sommeil, d'insuffisances rénales et de NASH (p < 0,05), mais il n'était pas rapporté plus de retransplantations ni d'altération de la survie à 5 ans post-TH. En revanche, les patients avec une obésité de classe II présentaient un taux inférieur de survie par rapport aux autres groupes de l'étude <a href="#" class="exponent">(figure 9)</a>. Les auteurs concluaient que la TH n'était pas contre-indiquée chez les patients avec une obésité sévère bien sélectionnés.<br></p>
<h3>Statut de performance physique ECOG (ECOG PS) et pronostic après transplantation hépatique<br></h3>
<p><i>(Bernal W. et al., Royaume-Uni, abstr. 7, actualisé)<br></i></p>
<p>Le score ECOG <i>(Eastern Cooperative Oncology Group)</i> est une échelle de performance très utilisée en cancérologie permettant de quantifier l'activité générale du patient. Elle est sous-divisée en 5 stades :<br></p>
<ul>
<li>pleinement actif : le sujet peut exercer son activité normale sans aucune restriction ;<br></li>
</ul>
<ul>
<li>patient restreint dans les activités physiques fatigantes mais pouvant exercer une activité sans contrainte physique importante (activité domestique légère, bureau, etc.) ;<br></li>
</ul>
<ul>
<li>patient mobile et capable de s'occuper de ses soins personnels, mais incapable d'activité professionnelle ou à domicile ; debout plus de 50 % de la journée ;<br></li>
</ul>
<ul>
<li>patient ne pouvant assurer que le minimum des soins personnels ; confiné au lit ou à la chaise plus de 50 % de la journée ;<br></li>
</ul>
<ul>
<li>patient complètement handicapé dans le quotidien, confiné au lit ou à la chaise, ayant besoin d'assistance pour la toilette et les soins quotidiens.<br></li>
</ul>
<p>Cette étude du registre national du Royaume-Uni a étudié 7 053 transplantations adultes pour une cirrhose de cause définie pratiquées entre 1994 et 2016. Ont été exclus les patients atteints de cancer ou hospitalisés en réanimation avec un support d'organe au moment de la transplantation. Les causes des cirrhoses étaient l'alcool (29 %), les virus (20 %) et d'autres causes (51 %).<br></p>
<p>Les stades 4 et 5, les plus graves, comptaient respectivement 1 021 (14 %) et 232 (3 %) patients. Les caractéristiques prétransplantation en fonction du statut de performance ECOG PS figurent dans le <a href="#tag-exponent-table-5" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">tableau VI</a>. Avant la greffe, les 1 253 patients des statuts 4 et 5 avaient un score de MELD plus élevé, une natrémie plus basse, davantage d'ascites et d'encéphalopathies, et étaient plus souvent hospitalisés au moment de la transplantation. La survie à 1 an après transplantation diminuait avec le stade ECOG PS <a href="#tag-exponent-table-5" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(tableau VI)</a>. Sur l'ensemble de la cohorte, la survie était significativement plus basse pour les patients avec un score ECOG PS 4-5 versus 1-3 <a href="#" class="exponent">(figure 10A)</a>. Le rapport de risque de mortalité ajusté selon l'âge, le score de MELD, la cause de la cirrhose, l'âge du donneur, le temps d'ischémie froide et la période de transplantation, allait de 1,17 pour le groupe ECOG PS 4 à 1,40 pour le groupe de patients alités et graves (ECOG PS 5), la référence étant de 1 pour le groupe ECOG PS 3.<br></p>
<p>Si on compare la période 1994-2005 à la période 2006-2016, la probabilité de survie à 1 an a significativement augmenté pour les ECOG 5, passant de 69,7 % à 86,3 %. Il n'y a plus de différence entre les stades ECOG PS quant à la survie à 1 an post-transplantation dans la période de greffe récente 2012-2016 <a href="#tag-exponent-figure-9" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 10B)</a>. L'amélioration de la survie avec le temps (probablement liée à une prise en charge globale de meilleure qualité) a effacé la différence de survie après transplantation associée au score de ECOG PS pour la période récente au Royaume-Uni. Rappelons cependant que les patients en réanimation avec défaillance d'organe étaient exclus de l'analyse.<br></p>
<h2>Machine à perfusion<br></h2>
<h3>Intervention pharmacologique pour améliorer la stéatose au cours de l'utilisation de la machine à perfusion hépatique normothermique<br></h3>
<p><i>(Boteon Y.L. et al, Royaume-Uni, abstr. 5)</i><br></p>
<p>Le problème lié aux greffons stéatosiques a également été abordé. En effet, la stéatose du greffon est responsable d'une dysfonction du greffon après TH et est une des causes de non-utilisation des foies par les équipes de TH. Tout d'abord, dans une étude in vitro sur des hépatocytes humains en culture primaire, les auteurs ont testé un cocktail susceptible de réduire la stéatose. Les molécules utilisées influencent différentes étapes du métabolisme hépatique des lipides. Les auteurs ont montré que leur cocktail n'était pas toxique mais capable de diminuer in vitro la stéatose hépatocytaire <a href="#tag-exponent-figure-10" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 11)</a>. Les auteurs concluaient que leur stratégie de ”dégraissement” est efficace sur des hépatocytes humains sans induire de toxicité et qu'elle pourrait être testée au cours de la perfusion des greffons en normothermie.<br></p>
<h3>La perfusion normothermique ex vivo prévient la séquestration plaquettaire<br></h3>
<p><i>(Kollmann D. et al., Cervantes I.L. et al., Canada, abstr. 127 et 130)</i><br></p>
<p>Ce type de perfusion a été évoqué dans une session parallèle. Les auteurs ont rapporté un modèle de TH chez le porc, dans lequel ils ont comparé l'ischémie froide à la perfusion normothermique du greffon. Ils ont montré que 8 heures de perfusion normothermique des greffons hépatiques dans ce modèle prévient la séquestration intrahépatique des plaquettes et permet une augmentation plus rapide des plaquettes après TH par rapport à la conservation hypothermique. Cela permet probablement de diminuer les lésions endothéliales liées au dépôt de plaquettes et améliore la fonction hépatique en post-TH à 24 h, avec des transaminases significativement plus basses dans le groupe perfusion normothermique (581 versus 1 673 UI/l ; p = 0,003) <a href="#tag-exponent-figure-11" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">[figure 12]</a>. La même équipe, dans le même modèle, a montré que le liquide qui donne les meilleurs résultats dans ce type de perfusion normothermique est le Steen, liquide à base d'albumine humaine actuellement utilisé en transplantation pulmonaire.■<br></p>',
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</p><h6>(équipe E. Martinod, hôpital Avicenne, Bobigny)</h6><p style="margin-bottom: 0px; font-stretch: normal; line-height: normal;"><br></p><p>Les remplacements trachéaux et bronchiques utilisant des matériaux issus de l'ingénierie tissulaire sont des procédures complexes, limitées aux lésions bénignes ou malignes pour lesquelles il n'existe aucun traitement valable. Plusieurs matrices ont été essayées : homogreffes trachéales décellularisées ou échafaudages synthétiques ensemencés avec des cellules in vitro, homogreffes trachéales et homogreffes aortiques cryopréservées soumises exclusivement à l'ingénierie tissulaire in vivo. À la lumière des résultats des études expérimentales et cliniques, il semble que l'homogreffe aortique cryoconservée à – 80 °C soit le meilleur échafaudage à utiliser dans les remplacements des voies respiratoires. Il s'agit d'un tissu biologique facilement disponible dans les banques de tissus dont l'implantation ne nécessite pas d'immunosuppression <i>(3, 4)</i>.</p><h2>Instaurer un dialogue biomatériaux-cellules : vers une parfaite bio-intégration</h2><h6>(équipe E. Pauthe, université Cergy-Pontoise, faculté de médecine Lariboisière-St Louis, Yale University)</h6><h6><br></h6><p>Les développements technologiques et l'ingénierie des matériaux ont permis de proposer de nouvelles générations de matériaux très bien maîtrisés (polymériques – synthétiques ou naturels –, céramiques, alliages métalliques) qui confèrent une réponse fonctionnelle optimisée mais qui nécessitent aussi des adaptations pour assurer une réelle substitution du tissu défaillant au site d'implantation. <br></p><p>Les cellules souches mésenchymateuses semblent résister à des conditions quasi anoxiques à la condition d'être suppléées en glucose. Les résultats in vivo démontrent clairement l'intérêt de développer des microenvironnements capables de délivrer localement du glucose aux cellules souches au sein du biomatériau pendant plusieurs semaines.<br></p><p>Récemment, un système innovant à base de fibrine, d'amidon et d'amyloglucosidase (enzyme de dégradation de l'amidon) a été valorisé (invention brevetée). Cet hydrogel propose de délivrer du glucose localement aux cellules par une hydrolyse contrôlée de l'amidon <i>(5-7)</i>.</p><h2>Stratégie de fonctionnalisation par nanoréservoirs pour relargage des molécules thérapeutiques</h2><p>
</p><h6>(équipe N. Jessel, Inserm et université de Strasbourg)</h6><h6><br></h6><p>L'avènement de l'ingénierie tissulaire a permis le développement de plusieurs générations de biomatériaux à complexités croissantes pour la régénération de tissus. Ainsi, les biomatériaux de troisième génération ont montré des améliorations par l'ajout de cellules souches autologues et l'incorporation de facteurs de croissance à partir de la technologie de nanoréservoirs. Cette technologie permet d'une part un relargage des molécules thérapeutiques continu dans le temps, et offre d'autre part une protection à ces molécules, tout en permettant de diminuer les quantités de facteur de croissance utilisées. Cette stratégie de fonctionnalisation est mise à profit pour séquestrer, protéger et stabiliser certains agents thérapeutiques au sein de dispositifs implantables pour la médecine régénérative, permettant ainsi d'élaborer des implants intelligents et innovants <i>(8, 9)</i>.</p><h2>Impression tridimensionnelle dans le domaine médical</h2><p>
</p><h6>(équipe M. Salmi, université d'Aalto, Finlande)</h6><h6><br></h6><p>Les biotechnologies émergentes incluent l'impression tridimensionnelle (3D), procédé dans lequel le matériau est généralement ajouté couche par couche, contrairement aux méthodes de fabrication traditionnelles. Dans le domaine médical, l'impression 3D a un énorme potentiel car chaque patient est unique, et la personnalisation avec l'impression 3D ne nécessite que de modifier le modèle 3D du produit. Les applications médicales de l'impression 3D (fabrication additive) peuvent être classées en 5 groupes différents : modèles médicaux ; aides médicales, orthèses, attelles et prothèses ; outils, instruments et pièces pour dispositifs médicaux ; implants inertes ; bioproduction.<br></p><p>Des modèles préopératoires imprimés en 3D peuvent être créés à partir d'images du cœur, de la cheville, de la colonne vertébrale, du genou et du bassin, avec différents processus et matériaux. Dans chaque cas, on constate que l'impression tridimensionnelle assure une meilleure compréhension de l'anatomie. Les modèles préopératoires aident à effectuer les procédures chirurgicales ; une planification optimisée réduit le temps moyen utilisé pour la chirurgie. Lorsque le modèle 3D est créé, les sujets sont préalablement imaginés à l'aide de la tomodensitométrie, le modèle est ensuite réalisé à partir d'images calculées mathématiquement et, enfin, imprimé. Dans les applications d'ingénierie tissulaire, l'impression 3D facilite la fabrication rapide et personnalisée d'échafaudages avec un large choix de matériaux. Cette technique peut être développée en utilisant un procédé de modélisation par dépôt fusionné et fonctionnalisé avec des bioadditifs tels que les cellules souches, les vésicules extracellulaires (EV) incluant les exosomes et les microparticules, les facteurs paracrines, les cytokines et les facteurs de croissance angiogéniques <i>(10, 11)</i>.</p><h2>Myocarde bio-artificiel dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique</h2><h6>(équipe J.C. Chachques, université Paris-Descartes, hôpital européen Georges-Pompidou)</h6><h6><br></h6><p>Les nanotechnologies appliquées au domaine biomédical ont permis de progresser dans la fabrication des matériaux synthétiques biomimétiques. Les nanomatériaux apparaissent ainsi comme les principaux candidats pour assurer la fabrication de matrices extracellulaires artificielles. Ils peuvent être associés aux facteurs solubles, aux facteurs de croissance angiogéniques et à d'autres médicaments. La différenciation des cellules souches cardiomyogénique pourrait être induite par des approches physiques telles que l'électrostimulation et/ou une contrainte de compression cyclique imitant les contractions cardiaques <i>(11, 12)</i>.<br></p><p>Les échafaudages biohybrides, utilisant des nanomatériaux combinés ou non avec des cellules souches, apparaissent comme un nouvel outil thérapeutique pour la création de patchs ventriculaires utilisables comme “myocarde bio-artificiel“ (cardiopatch) et de “bioprothèses de soutien ventriculaire“ (cardiowrap) afin de limiter la dilatation cardiaque et régénérer le myocarde. Les échafaudages poreux en polycaprolactone (PCL) imprimés en 3D sont un matériau prometteur pour l'élaboration de cardiopatchs et de bioprothèses. La nécessité d'associer les cellules souches exogènes aux nouveaux matériaux d'ingénierie tissulaire reste à déterminer, car le nouveau tissu greffé pourrait être colonisé par les cellules circulantes du receveur. Ces approches d'ingénierie tissulaire myocardique in vivo permettent de réduire le risque de progression de l'insuffisance cardiaque et l'indication de transplantation cardiaque <i>(12-14)</i>.■</p>',
'bibliography' => '<p>1. Ren X, Ott HC. On the road to bioartificial organs. Pflugers Arch 2014;466:1847-57.<br></p><p>2. Stamatialis D. Focus issue: Bioartificial organs and tissue engineering. Int J Artif Organs 2017;40:133-5.<br></p><p>3. Martinod E, Paquet J, Dutau H et al. In vivo tissue engineering of human airways. Ann Thorac Surg 2017;103:1631-40.<br></p><p>4. Martinod E, Zegdi R, Zakine G et al. A novel approach to tracheal replacement: the use of an aortic graft. J Thorac Cardiovasc Surg 2001;122:197-8.<br></p><p>5. Pauthe E, Van Tassel PR. Layer-by-layer films as biomaterials: bioactivity and mechanics. J Biomater Sci Polym Ed 2014;25:1489-501.<br></p><p>6. Deschepper M, Petite H, Logeart D, Paquet J, Pauthe E et al. Time-controlled glucose releasing hydrogels and applications thereof. Patent n°14306700.7, 2014.<br></p><p>7. Paquet J, Boisselier J, Bidault L et al. Glucose delivery system based-hydrogel composite scaffold for enhancing MSC survival. Tissue Eng Part A 2015;21:S115.<br></p><p>8. Mendoza-Palomares C, Ferrand A, Facca S et al. Smart hybrid materials equipped by nanoreservoirs of therapeutics. ACS Nano 2012;6:483-90.<br></p><p>9. Keller L, Idoux-Gillet Y, Wagner Q et al. Nanoengineered implant as a new platform for regenerative nanomedicine using 3D well-organized human cell spheroids. Int J Nanomedicine 2017;12:447-57.<br></p><p>10. Salmi M, Tuomi J, Paloheimo KS et al. Patient-specific reconstruction with 3D modeling and DMLS additive manufacturing. Rapid Prototyp J 2012;18:209-14.<br></p><p>11. Salmi M, Paloheimo KS, Tuomi J et al. Accuracy of medical models made by additive manufacturing (rapid manufacturing). J Craniomaxillofac Surg 2013;41:603-9.<br></p><p>12. Chachques JC, Pradas MM, Bayes-Genis A, Semino C. Creating the bioartificial myocardium for cardiac repair: challenges and clinical targets. Expert Rev Cardiovasc Ther 2013;11:1701-11.<br></p><p>13. Shafy A, Fink T, Zachar V, Lila N et al. Development of cardiac support bioprostheses for ventricular restoration and myocardial regeneration. Eur J Cardiothorac Surg 2013;43:1211-9.<br></p><p>14. Chachques JC, Trainini JC, Lago N et al. Myocardial Assistance by Grafting a New Bioartificial Upgraded Myocardium (MAGNUM trial): clinical feasibility study. Ann Thorac Surg 2008;85:901-8.</p>',
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<li>
<a class="second_color_text_hover" href="http://www.edimark.fr/articles-sante">Articles</a> </li>
<li>
Insuffisance rénale chronique post-greffe pédiatriqueCongrès de la Société francophone de transplantation, Liège, le 6 décembre 2016 </li>
</ul>
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<a href="/articles-sante" class="link link-default">Voir tous les articles</a> <div class="box-group">
<div class="box bg-dark"><span class="title">paru dans :</span>
<a href="/courrier-transplantation/n_3_4_12-2017">
<p>
Le Courrier de la Transplantation <br>
N° 3-4 / déc. 2017 <p class="link link-tertiary">
Accès au sommaire </p>
</p>
</a>
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<article class="article">
<span class="subtitle">Congrès/Réunion </span>
<h1>Insuffisance rénale chronique post-greffe pédiatrique<br>Congrès de la Société francophone de transplantation, Liège, le 6 décembre 2016</h1>
<div class="post-box author clearfix">
<p>
Mis en ligne le <b>19/11/2017</b>
</p>
<p>
Auteurs : <b>Dominique Debray, Gwenaelle Roussey, Marina Charbit, Florentine Garaix</b>
</p>
</div>
<div class="post-box cap">
<ul><li>Atteinte rénale fréquente après transplantation d'organe</li><li>Évaluation fréquente par des moyens simples</li><li>Consultation de néphrologie pédiatrique si maladie rénale chronique dépistée</li><li>Prévention ++++</li><li>Néphroprotection, correction des facteurs de risque</li></ul> </div>
<div class="post-box cap">
<div class="post-box-inner no-padding">
<h5>Liens d'interêts</h5>
<p>
<p>D. Debray déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.</p><p>Les autres auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.</p> </p>
</div>
</div>
<div id="tags-section" class="post-box is-table">
<div>
<div class="post-box-inner col-sm-6">
<h5>auteurs</h5>
<div>
<h6>
<a href="/dominique-devictor-debray">
Dr Dominique DEVICTOR-DEBRAY </a>
</h6>
<p class="italic">
Médecin, Gastro-entérologie et hépatologie, Hôpital Necker, Paris, France </p>
<a class="italicLink" href="/dominique-devictor-debray">
Contributions et liens d’intérêts
</a>
</div>
<div>
<h6>
<a href="/gwenaelle-kesler-roussey">
Dr Gwenaelle KESLER ROUSSEY </a>
</h6>
<p class="italic">
Médecin, Pédiatrie, CHU, Nantes, France </p>
<a class="italicLink" href="/gwenaelle-kesler-roussey">
Contributions et liens d’intérêts
</a>
</div>
<div>
<h6>
<a href="/marina-charbit-1">
Dr Marina CHARBIT </a>
</h6>
<p class="italic">
Médecin, AP-HP, hôpital Necker-Enfants malades, Paris, France </p>
<a class="italicLink" href="/marina-charbit-1">
Contributions et liens d’intérêts
</a>
</div>
<div>
<h6>
<a href="/florentine-garaix">
Dr Florentine GARAIX </a>
</h6>
<p class="italic">
Médecin, Pédiatrie, AP-HM, hôpital de la Timone enfants, Marseille, France </p>
<a class="italicLink" href="/florentine-garaix">
Contributions et liens d’intérêts
</a>
</div>
</div>
<div class="post-box-inner col-sm-6">
<dl>
<dt class="label-lg">centre(s) d’intérêt</dt>
<dd>
<a
href="/transplantation-1">Transplantation</a>,<br> <a
href="/pediatrie">Pédiatrie</a> </dd>
</dl>
</div>
</div>
</div>
<div class="post-box no-padding">
<div class="post-box-inner">
<h5>Mots-clés</h5>
<ul class="keywords">
<li>
<a href="/insuffisance-renale-chronique">insuffisance rénale chronique</a>
</li>
<li>
<a href="/enfant">enfant</a>
</li>
<li>
<a href="/prise-charge-post-greffe">prise en charge post-greffe</a>
</li>
</ul>
</div>
</div>
</article>
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<h2 class="title-level-2">Autres articles sur « Transplantation »</h2>
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Biomatériaux proactifs : propriétés biomimétiques aux interfaces et en volume </a>
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<p> </p>
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<p>Ces dernières années, les statistiques mondiales montrent que les désordres osseux et cartilagineux ne cessent d'augmenter, suggérant que...</p>
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In vivo tissue engineering for airway replacement </a>
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<p>BackgroundIt has been more than 70 years since the first attempts at airway replacement. The issue stirred enthusiasm in a great number of teams...</p>
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Ingénierie tissulaire biomimétique : cardiopatchs et bioprothèses de soutien ventriculaire </a>
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<p>L'insuffisance cardiaque chronique constitue un enjeu majeur en termes de santé publique. La communauté scientifique spécialisée dans la recherche...</p>
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Nouveautés en transplantation hépatique – 68<sup>e</sup> Congrès de l'American Association for the Study of Liver Diseases – Washington, du 20 au 24 octobre 2017 </a>
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<p>Utilisation des greffons provenant de donneurs VHC+
Les trois communications qui ont inauguré le congrès de l'AASLD cette année concernaient...</p>
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<h4 class="title-level-4">
<a href="/courrier-transplantation/matrice-organes-bio-artificiels">
Matrice et organes bio-artificiels </a>
</h4>
<p>On constate une demande accrue de tissus et d'organes humains pour remplacer les organes endommagés par certaines maladies aiguës et chroniques....</p>
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class="theme">Dossier </span>
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<h4 class="title-level-4">
<a href="/lettre-cancerologue/transplantation-cardiaque-ou-assistance-circulatoire-cas-cardiomyopathie-post-chimiotherapique-vrai-choix-therapeutique">
Transplantation cardiaque ou assistance circulatoire en cas de cardiomyopathie post-chimiothérapique : un vrai choix thérapeutique </a>
</h4>
<p> </p>
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class="theme">Dossier </span>
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<h4 class="title-level-4">
<a href="/lettre-cancerologue/transplantation-metastases-origine-colorectale">
Transplantation pour métastases d'origine colorectale </a>
</h4>
<p> </p>
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