Il est 00:00 à Boston
Breves

TRAITEMENTS DU VHB

L'entécavir : une bonne solution pour les répondeurs sub-optimaux à l'adéfovir Observance et risque d'échappement aux NUCs au cours du traitement d'une hépatite chronique virale B Dans la pratique clinique, l'ETV permet le maintien prolongé de la réponse virologique au cours de l'hépatite virale B Etude ORIENTE : une diminution de plus de 3 log sous ETV à S12 est corrélée à la séroconversion HBe à S48 Suivi au long cours des cinétiques de l'AgHBs et prédiction de la perte de l'AgHBs chez des patients sous analogues nucléos(t)idiques Réponse partielle à l'entécavir (ETV) chez les patients naïfs de tout traitement : une adaptation du traitement est-elle nécessaire ? Efficacité et tolérance du ténofovir (TDF) après 4 ans d'administration chez des patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs (études 102 et 103)

TRAITEMENTS DU VHC

Récidive du virus C post-greffe : la guérison virologique après retraitement protège des décès liés au foie

PRÉVENTION DE LA TRANSMISSION PÉRINATALE DU VHB

Intérêt de doses élevées d'Ig antiHBs + vaccin recombinant chez les mères AgHBe + avec virémie très élevée

COMPLICATIONS

Risque de carcinome hépatocellulaire et virus de l'hépatite B : proposition de nouveaux critères de traitement de l'hépatite virale chronique B La mortalité à long terme des patients ayant une maladie hépatique stéatosique non alcoolique (NAFLD) prouvée à la PBH

TOXICITÉS MÉDICAMENTEUSES

Bonne nouvelle : le MTX n'est pas si hépatotoxique que cela ! Attention au leflunomide : la toxicité hépatique peut être sévère, voire mortelle Chikungunya, alcool et paracétamol : il était une foie...

TRAITEMENTS DU VHB

L'entécavir : une bonne solution pour les répondeurs sub-optimaux à l'adéfovir

(Nguyen M et al. Abstract 383)

Une suppression virale complète rapide est corrélée à un moindre risque de développer des résistances au traitement antiviral. Les études in vitro et les études de cinétique virale suggèrent que l'ETV est plus puissant contre le VHB que l'ADV. Des données limitées sont disponibles sur l'efficacité du traitement par ETV chez les patients déjà traités par ADV. Le but de ce travail était d'étudier les taux de suppression virale complète (ADN du VHB < 60-100 UI/ml) et de normalisation des ALAT (< 40 UI/l) chez des patients pour qui l'ADV a été remplacé par l'ETV, en raison d'une réponse sub-optimale, d'une volonté de prévenir des résistances ou selon la préférence du clinicien ou du patient.

Les patients infectés par le VHB avec une CV du VHB ≥ 2000 UI/ml et un traitement antérieur par ADV remplacé par l'ETV ont été inclus dans 5 centres américains. Les patients étaient exclus en cas de co-infection par le VHC, le VHD, le VIH, de résistance à la lamivudine, de traitement immunosuppresseur récent ou en cours. Les patients étaient divisés en 2 groupes : groupe 1- répondeurs partiels à l'ADV (< 2-log de réduction de l'ADN du VHB à 6 mois ou absence de suppression virale complète à 12 mois sous ADV) et groupe 2 – répondeurs à l'ADV (suppression virale complète sous ADV mais décision de remplacement par ETV selon la préférence du clinicien ou du patient. Seuls les patients qui ont été traités au moins 6 mois par ETV étaient analysés.

Cent dix patients ont été inclus et 106 avaient reçu plus de 6 mois d'ETV et ont été analysés : 71 dans le groupe 1 et 35 dans le groupe 2. La plupart des patients étaient des hommes dans les groupes 1 et 2 (65 % et 63 %). Les patients du groupe 1 comparé au groupe 2 étaient plus jeunes (44 ±13 vs. 53 ±10), avaient plus souvent un AgHBe positif (49 % vs. 16 %), un taux d'ADN du VHB plus élevé avant le traitement par ADV (6[2,3-9,4] vs. 5 [3,6-8,7]), et une durée médiane de traitement par ADV plus courte (73 [15-394] vs. 146 [36-307] semaines). La figure décrit la réponse au traitement par ETV dans le groupe 1.

Dans le groupe 2, 100% des patients avaient toujours une suppression virale complète et des ALAT normales pendant le traitement par ETV (jusqu'à 24 mois). Aucun effet secondaire ni résistance n'était observé après le remplacement de l'ADV par l'ETV.
La majorité des patients (62 %) ayant une réponse partielle antérieure à l'ADV ont eu une suppression virale complète 6 mois après le remplacement par ETV et ce taux continue à progresser jusqu'à 82 % à 24 mois. Chez les patients qui avaient déjà une suppression virale complète sous ADV, cette réponse est maintenue après le remplacement par ETV.

Observance et risque d'échappement aux NUCs au cours du traitement d'une hépatite chronique virale B

(Chotiyaputta W et al. Abstract 446)

L'observance est un paramètre de succès important du traitement d'une hépatite chronique virale B (HCVB) par analogues nucléosi(ti)diques (NUC). Les objectifs de cette étude étaient de déterminer l'observance aux NUCs, les facteurs associés en pratique clinique et la corrélation au risque d'échappement. Dans cette étude monocentrique prospective, les patients remplissaient un auto-questionnaire anonyme tous les trois mois précisant le nombre de prises manquées le dernier mois. Un questionnaire identique était administré au patient par le médecin. Le taux d'observance était défini par la proportion de jours de traitement pris sur une période de 30 jours. Le ADN du VHB était mesuré tous les 3 mois avec une recherche de mutations par séquençage. L'échappement était défini par une remontée du ADN ≥1 Log au dessus du nadir ou ≥10 fois la limite inférieure de détection chez un patient auparavant indétectable.

111 patients avec une HCVB traités par NUCs ont été inclus (âge moyen 48±13 ans, hommes 74%, asiatiques 58%, éducation supérieure 43%, assurance privée 80%). A l'inclusion, la durée moyenne du traitement était de 38 ± 32 mois, avec un taux d'observance de 98% selon l'auto-questionnaire (figure 1). L'observance rapportée aux médecins était supérieure à celle déclarée par les auto-questionnaires, avec des fluctuations dans le temps.

Enfin et surtout, le nombre d'échappements était plus faible chez les patients avec une meilleure observance (figure 2).

Dans la pratique clinique, l'ETV permet le maintien prolongé de la réponse virologique au cours de l'hépatite virale B

(Lampertico P et al. Abstract 391, Pan C et al. abstract 478)

L'entécavir (ETV) est un puissant analogue nucléosidique disponible depuis 2005. L'objectif de cette étude était d'évaluer l'efficacité et les effets secondaires de l'ETV chez des patients naïfs de NUC traités en pratique clinique. Entre 2007 et 2008, 418 patients consécutifs avec une hépatite virale B chronique et naïfs de NUC ont été recrutés dans 19 centres italiens et traités par ETV 0,5 mg/jour pendant 30 mois (2-38). L'enzymologie hépatique et la mesure de l'ADN du VHB (seuil < 12 UI/ml) étaient réalisées tous les 3 mois. L'échappement était défini par une augmentation du ADN > 1 log, un blip par la réapparition d'une virémie détectable (< 1 log) chez un patient répondeur.

Les principales caractéristiques des patients à l'entrée dans l'étude étaient les suivantes : âge médian 58 ans, hommes 76%, AgHBe- 83%, cirrhose 49%, ADN-VHB médian 6 log UI/ml, (1,5->9), ALAT > N 85%. Durant le traitement par ETV, 90% des patients ont obtenu un ADN indétectable. Les réponses, virologique et biochimique augmentent au cours du temps (figures 1 et 2).

Aucun effet secondaire majeur n'a été noté : dernière créatinine sérique mesurée identique à celle d'entrée, élévation de la créatinine > 0,3 ou > 0,5 mg/dl chez 3,6% et 0,6% des patients, baisse de la phosphorémie < 2,3 mg/dl chez 1% des patients. Cette étude montre qu'en pratique clinique, une monothérapie par ETV permet d'obtenir une réponse virologique et de la maintenir au moins 30 mois chez la plupart des patients naïfs.

Au cours de la même session, une autre étude (Pan C et al, abstract 478) présentait des résultats à 5 ans dans une sous-population de 94 patients asiatiques naïfs AgHBe+ provenant des études 022 et 901 et montrait des résultats virologiques et une tolérance tout à fait similaires.

Etude ORIENTE : une diminution de plus de 3 log sous ETV à S 12 est corrélée à la séroconversion HBe à S 48

(Buti M et al. Poster 409)

Cette étude espagnole (25 centres) rétrospective, réalisée dans les conditions de la « vraie vie », a inclus 190 patients naïfs de nucléos(t)ides traités par une monothérapie d'entécavir (ETV) 0,5 mg/j. Les patients étaient majoritairement des hommes (73,2 %), d'une moyenne d'âge de 44 ans, de type caucasien (84,2 %) et 30 % étaient AgHBe positifs. Près de 20 % (18 %) d'entre eux présentaient à l'inclusion une fibrose/cirrhose à un stade avancé et la médiane de l'ADN du VHB était de 5,93 log10 UI/ml. Par rapport aux patients AgHBe négatifs, les patients AgHBe positifs étaient plus jeunes (42,4 vs. 46,9 ans ; p = 0,032) avec, à l'inclusion dans l'étude, des ALAT (81 vs. 56 U/l ; p = 0,024) et un ADN-VHB (7,72 vs. 5,20 log10 UI/ml ; p < 0,0001) significativement plus élevés. A 48 semaines de traitement, 83 % des patients présentent un ADN du VHB < 50 UI/ml (61 % pour les patients AgHBe positifs et 92 % en cas d'AgHBe négatifs).

Une réponse biochimique a été constatée chez 82 % des patients présentant une élévation initiale des ALAT (78 % en cas d'AgHBe positif et 83 % en cas d'AgHBe négatif) et une séroconversion a été observée chez 22,2 % des patients. Deux patients (1 %) ont éliminé l'AgHBs. Une analyse intermédiaire montre qu'à S 12, 66 % des patients AgHBe positifs ont présenté une diminution de l'ADN du VHB supérieure à 3 log10 copies/ml (médiane de diminution à -3,66 log10 copies/ml). Cette diminution est corrélée (tendance non significative ; p = 0,06) avec le taux de séroconversion à S 48 : 9 parmi les 10 patients ayant présenté une séroconversion avaient bénéficié d'une diminution de l'ADN du VHB supérieure à 3 log10 copies/ml dès S 12. Aucune résistance à l'ETV n'est apparue sur la période de suivi et seulement 5 % des patients ont arrêté leur traitement, principalement en raison de la perte de suivi (7/9 patients) et aucun patient n'a arrêté en raison de la survenue d'effets indésirables liés au traitement.

Suivi au long cours des cinétiques de l'AgHBs et prédiction de la perte de l'AgHBs chez des patients sous analogues nucléos(t)idiques

(Chevaliez S et al. Abstract 374)

Trente patients [majoritairement des hommes (80 %), âgés de 57,6 ans (37,3-87,6), AgHBe négatifs (60 %) et cirrhotiques (43,3 %)] traités par analogues nucléos(t)idiques ont été suivis pendant une durée médiane de 93 mois, c'est-à-dire presque 8 ans. Les quantifications de l'AgHBs et de l'ADN du VHB ont été réalisées à partir d'échantillons sériés pour chacun des 30 patients (en moyenne 19 échantillons par patient). Le titre d'AgHBs sérique a diminué lentement et de façon constante chez la majorité des patients (90 %) ; il a augmenté chez 3 patients (10 %), malgré un ADN du VHB indétectable, depuis respectivement 28 et 74 mois chez deux d'entre eux. Un patient a éliminé son AgHBs après une période de 72 mois pendant laquelle l'ADN du VHB est resté indétectable. La prédiction de diminution annuelle de l'AgHBs par modélisation mathématique était de -0,098 log10 IU/ml ± 0,040. Le nombre d'années nécessaire pour éliminer l'AgHBs était donc estimé à 33,7 années en médiane (19–71,3).

Au total, la clairance de l'AgHBs est un événement rare et tardif et qui a peu de chance de survenir au cours de la vie. Le but de la thérapeutique antivirale par analogues nucléos(t)idiques est le maintien durable d'une charge virale indétectable (< 15–20 UI/ml) et le traitement devra être poursuivi probablement à vie chez la plupart des patients.

Réponse partielle à l'entécavir (ETV) chez les patients naïfs de tout traitement : une adaptation du traitement est-elle nécessaire ?

(Kim SU et al. Abstract 366, Zoutendijk R et al. Abstract 448,Ha NB et al. Abstract 432)

L'étude de la cinétique de décroissance de la charge virale de 175 patients asiatiques (majoritairement AgHBe positifs, charge virale pré-thérapeutique d'environ 6 log10 UI/ml), naïfs de tout traitement, atteints d'hépatite chronique B et traités par l'entécavir (ETV) à la dose de 0,5 mg pendant 96 semaines a permis d'établir une valeur seuil d'ADN du VHB 48 semaines après le début du traitement à partir de laquelle une réponse virologique partielle était observée. La réponse partielle à l'ETV correspond selon cette étude à un ADN du VHB supérieur à 35 UI/ml (> 1,55 log10) 48 semaines après le début du traitement (Sensibilité : 92,8% ; Spécificité : 86,1%, Valeur Prédictive Positive : 96,3%, Valeur Prédictive Négative : 75,6%).

Néanmoins, l'étude longitudinale de plus 200 patients européens (majoritairement AgHBe négatifs, charge virale pré-thérapeutique d'environ 6 log10 UI/ml) a montré que la majorité des répondeurs partiels à l'ETV (ADN du VHB < 3 log10 mais > 1,9 log10 à S48) avait une réponse à l'ETV (ADN du VHB < 1,9 log10 UI/ml) après 96 semaines de traitement en l'absence d'adaptation de traitement et sans sélection de variants viraux résistants.
L'augmentation de la dose d'ETV à 1,0 mg chez les répondeurs partiels ne semble pas améliorer la réponse virologique.

En conclusion, la majorité des patients naïfs de tout traitement traités par ETV ont un ADN du VHB indétectable 48 semaines après le début du traitement. Chez les répondeurs partiels (ADN du VHB > 1,55 - 1,90 log10 mais < 3 log10 à la semaine 48), une adaptation du traitement peut être retardée jusqu'à la semaine 96 car la plupart d'entre eux auront une réponse virologique après 2 ans de traitement par ETV.

Efficacité et tolérance du ténofovir (TDF) après 4 ans d'administration chez des patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs (études 102 et 103)

(Marcellin P et al. Abstract 476, Heathcote EJ et al. Abstract 477, Gane EJ et al. Abstract 481)

Le ténofovir (TDF) est une molécule efficace, dotée d'une barrière à la résistance élevée. Il est utilisé depuis 2008 en première intention dans le traitement de l'hépatite chronique B (Recommandations EASL, J Hepatol 2009). Les études de phase III (études 102 et 103) ont randomisé (2 :1) respectivement 375 patients AgHBe négatifs et 266 patients AgHBe positifs atteints d'hépatite chronique B. Les patients ont été inclus dans 2 bras et traités respectivement par ténofovir (TDF) ou adefovir (ADV) pendant 48 semaines, puis le groupe de patients sous ADV a été switché pour le TDF pendant 7 ans supplémentaires avec une possibilité d'ajouter l'emtricitabine (FTC) au ténofovir chez les patients ayant un ADN du VHB > 69 UI/ml, 72 semaines après le début de l'essai. Les résultats à 4 ans sont présentés en ITT. Quatre-vingt six pour cent des patients AgHBe négatifs et 77% des patients AgHBe positifs avaient un ADN du VHB indétectable (<69 UI/ml). Chez les patients avec un ADN du VHB > 69 UI/ml, aucune substitution amino-acidique associée à une diminution de sensibilité au TDF n'a pu être mise en évidence. En termes de réponse biochimique (normalisation des transaminases), l'activité moyenne de l'ALAT était respectivement de 33 UI/l et 35,2 UI/l chez les patients AgHBe positifs et négatifs. Quarante et un pour/cent des patients AgHBe positifs avaient perdu leur AgHBe et 31 % avaient développé des anticorps anti-HBe. La tolérance en termes de fonction rénale était bonne, une augmentation de la créatinine plasmatique (> 0,5 mg/dl) n'ayant été observée que chez 2 patients AgHBe négatifs et 1 patient AgHBe positif. Une sous analyse des patients asiatiques inclus dans ces études n'a montré aucune différence en termes de réponse virologique, biochimique et d'altération de la fonction rénale par rapport aux patients non asiatiques.

En conclusion, le ténofovir est une molécule bien tolérée qui entraîne une inhibition importante de la réplication du VHB et ce, quel que soit le statut HBe et l'ethnie (asiatiques versus non asiatiques). A ce jour, aucune substitution amino-acidique sélectionnée conférant une résistance au ténofovir n'a été mise en évidence in vivo.

TRAITEMENTS DU VHC

Récidive du virus C post-greffe : la guérison virologique après retraitement protège des décès liés au foie

(Rendina M et al.Abstract 4)

Le traitement de la récidive virale C sur le greffon hépatique est considéré comme décevant. L'absence de bénéfice clinique et la crainte des effets secondaires conduisent souvent à l'absence de traitement de cette récidive. L'obtention d'une RVS permet une diminution de la mortalité liée au foie chez les patients cirrhotiques ou avec une hépatite chronique d'évolution fibrosante. Cette donnée manque dans le cadre de la transplantation hépatique.

L'objectif de cette étude était d'évaluer l'impact de la réponse virologique soutenue (RVS) sur l'évolution à long terme de la récidive virale C après transplantation hépatique. L'étude a été réalisée de manière rétrospective sur la base de données multicentrique de 12 centres de transplantation italiens. 464 patients transplantés entre 1989 et 2008 ont été analysés. Après diagnostic de la récidive virale C sur le greffon, les patients ont été retraités par IFN standard (21 %) ou interféron-pégylé (76 %) plus ribavirine (86 %) pendant au moins un an. L'âge moyen à la transplantation était de 53 ± 8 ans, hommes 70 %, MELD 17 ± 6, génotype 1/4 75 %, délai moyen entre greffe et récidive 34 semaines, durée moyenne du traitement 45 ± 36 semaines. Le taux de RVS était de 35 % avec pour facteurs associés : un âge du donneur plus jeune (p < 0,009), un génotype favorable (p > 0,001), un diabète moins fréquent (p < 0,001) et l'existence d'un traitement pré greffe (p = 0,003). Parmi les 120 patients décédés pendant le suivi post greffe (médiane 6,1 ans), 71% des décès étaient liés à la maladie hépatique et tous les décès sauf 1 sont survenus dans le groupe sans RVS.

La RVS était significativement associée à une mortalité liée au foie en analyse univariée (HR 3,96 ; IC95% 2,37 - 6,62), p < 0,001, et multivariée (HR 3,39 ; IC95% 1,75 - 6,59), p < 0,009 (figures 1 et 2).

Ces données suggèrent que malgré ses inconvénients, le traitement de la récidive C sur greffon doit être fortement encouragé en raison du rôle protecteur de la RVS sur la mortalité liée au foie.

PRÉVENTION DE LA TRANSMISSION PÉRINATALE DU VHB

Intérêt de doses élevées d'Ig antiHBs + vaccin recombinant chez les mères AgHBe + avec virémie très élevée.

(Han GR et al. Poster 425)

Malgré l'utilisation des immunoglobulines spécifiques du VHB (Ig antiHBs) et de la vaccination, la transmission périnatale du VHB demeure de l'ordre de 10 à 30 % chez les enfants nés de mères AgHBe positifs avec virémie très élevée. Dans cette étude chinoise, les auteurs ont évalué l'efficacité et la tolérance de doses élevées d'immunoglobulines (200 UI en IM administrées dans les 1ères 24 heures et à J 15) et d'un vaccin recombinant (20 µg administré à 0,1 et 6 mois) chez des nouveaux-nés de mères AgHBe positifs, non traitées par antiviraux pendant la grossesse et avec virémie supérieure à 6 log10 copies/ml. Au total, 87 femmes ont été incluses dans cette étude (26 ans de moyenne d'âge, ADN du VHB à 7,72 log10 copies/ml, ALAT à 34 UI/ml avec une normale à moins de 40 UI/ml). Les résultats (tableau) montrent que cette stratégie apparaît à la fois efficace et bien tolérée (aucune infection cutanée, rash, réaction allergique ou trouble de la croissance constatée chez les enfants). A S 28, 9,2 % des enfants étaient AgHBs positifs (ADN du VHB détectable chez ces enfants AgHBs positifs mais pas chez les enfants AgHBs négatifs) et un enfant était AgHBe positif mais AgHBs négatif avec indétectabilité de l'ADN du VHB. Les moyennes des titres en Ac anti-HBs et en AgHBe étaient, respectivement, de 1,57 et 90,38 (naissance), de 266,92 et de 9,83 (S 4), de 163,88 et 3,72 (S 8) et de 692,15 et 0,53 à S 28. Ces premières données demandent à être désormais confirmées par des études randomisées et contrôlées, comparant cette stratégie thérapeutique à la sérovaccination classiquement réalisée.

COMPLICATIONS

Risque de carcinome hépatocellulaire et virus de l'hépatite B : proposition de nouveaux critères de traitement de l'hépatite virale chronique B

(Kurosaki M et al, abstract 368)

Les recommandations actuelles de l'AASLD fondent le traitement d'une infection chronique par le VHB sur 3 critères : le statut HBe, la virémie et le taux d'ALAT. Dans ces conditions, l'effet protecteur du traitement vis-à-vis du carcinome hépatocellulaire (CHC) n'est pas connu avec précision. Ces auteurs japonais ont étudié les facteurs de risque de CHC et l'effet préventif des analogues nucléosidiques (NUC).

Cette étude monocentrique porte sur une cohorte de 588 patients avec une infection chronique par le VHB (437 patients non traités). Les patients avec un AgHBe+ et des ALAT normales et une charge virale élevée (correspondant aux immunotolérants) n'ont pas été inclus. Le dépistage du CHC a été réalisé pendant une durée moyenne de 6,7 ans (1,0–18,8). Les critères de traitement de l'AASLD ont été appliqués aux patients non traités de façon à évaluer leur efficience pour identifier les patients à risque de CHC. Les facteurs associés à la survenue d'un CHC ont été étudiés par une analyse en extraction de données.

Quarante-quatre CHC ont été diagnostiqués (33 patients non traités et 8 traités). Seuls 7 % des patients qui ont développé un CHC avaient des critères pour un traitement anti-VHB. L'incidence cumulative des CHC à 10 ans était de 12% chez les patients non traités, sans différence selon l'existence ou non d'une indication de traitement antiviral. En analyse multivariée, l'âge > 40 ans, des plaquettes < 150 x 109/l, l'existence d'une double mutation au niveau du promoteur pré-C (1762/1764) était significativement associée au risque de CHC (odds-ratio = 2,35 ; 3,22 et 7,47 respectivement), de même qu'un ADN du VHB > 5,8 log copies/ml. La stratification selon ces facteurs montrait une différence significative de l''incidence cumulative de survenue d'un CHC (figure).

Chez les patients à haut risque, le traitement par NUC réduisait l'incidence cumulative de CHC à 10 ans de 19% à 8% (2-3 facteurs) et de 37% à 10% (4 facteurs).

Cette étude semble suggérer qu'en dehors des recommandations classiques proposées par l'EASL et l'AASLD pour instaurer un traitement antiviral chez les patients porteurs chroniques du VHB, il est important désormais de prendre en compte des critères de risque carcinologiques supplémentaires.

La mortalité à long terme des patients ayant une maladie hépatique stéatosique non alcoolique (NAFLD) prouvée à la PBH

(Rafiq N et al. Abstract 631)

Les patients ayant une stéato-hépatite non alcoolique (NASH) prouvée à la ponction biopsie hépatique ont un risque de progression vers la cirrhose, l'insuffisance hépatique et le carcinome hépatocellulaire. Le but de ce travail était de déterminer la mortalité à long terme d'une cohorte de patients ayant une maladie hépatique stéatosique non alcoolique (NAFLD). Les patients ayant une NAFLD prouvée histologiquement étaient identifiés à partir d'une base de données et différenciés, selon l'histologie, en NASH ou sans NASH. Les données de mortalité et les causes de décès étaient obtenues à partir du registre national des décès et utilisées pour estimer la mortalité globale et la mortalité hépatique. Les méthodes non paramétriques de Kaplan-Meier et les analyses multivariées avec modèle de Cox (hazard-ratio ajusté [HRa]) ont été utilisées pour comparer les différents sous-types de NAFLD et pour identifier des facteurs prédictifs des mortalités globale et hépatique.

Deux cent quatre vingt-dix patients ont été inclus (âgés de 50,2 ± 14,5 ans). Il y avait 39,7% d'hommes, 78,3 % de Caucasiens, 46,2 % d'obèses (IMC ≥ 30), 25,9 % de diabétiques et 5,9 % des patients avaient avec une histoire familiale de maladie hépatique). Cent soixante-dix (59 %) avaient une NASH alors que 120 (41 %) n'en avaient pas. Les patients ayant une NASH avaient des ASAT, des ALAT, des triglycérides et des glycémies plus élevée (p < 0,05) alors que les autres paramètres, cliniques ou démographiques, n'étaient pas significativement différents. Pendant la période de suivi (médiane de 155 mois, avec un maximum de 28,3 ans), les patients ayant une NASH avaient un taux de mortalité hépatique plus élevé par rapport aux patients ayant une NAFLD sans NASH (15,9 % de tous les patients avec NASH vs. 2,5 % des patients ayant une NAFLD sans NASH, p=0,0002). Les patients ayant une NASH histologique avaient une plus forte probabilité de mortalité hépatique que les patients ayant une NAFLD sans NASH (Kaplan-Meier p = 0,0004) (figure). Dans la cohorte entière de NAFLD, l'âge [HRa] =1,08 (95% IC=1,05-1,10), p<0,0001] et la présence d'un diabète de type 2 [HRa =2,06 (95% IC=1,35-3,15), p=0,0001] étaient des facteurs prédictifs indépendants de mortalité globale. L'âge [HRa =1,06 (95% IC=1,02-1,10), p=0,002] et la présence d'une NASH histologique [HRa =5,5 (95% IC=1,6-18,7),p=0,006] étaient des facteurs prédictifs indépendants de mortalité hépatique, alors que le diabète de type 2 n'en était pas [HRa =1,88(95% IC=0,86-4,09), p=0,11].

Ce suivi à long terme des patients ayant une NAFLD confirme que les patients ayant une NASH ont une mortalité hépatique plus élevée que les patients sans NASH. Enfin, les patients ayant une NAFLD et un diabète ont un risque plus élevé de mortalité globale et de mortalité hépatique.

TOXICITÉS MÉDICAMENTEUSES

Bonne nouvelle : le MTX n'est pas si hépatotoxique que cela !

(Aspinall R et al. Abstract 283)

Une histologie hépatique anormale chez les patients sous méthotrexate (MTX) est faiblement corrélée à la dose reçue ou à la durée du traitement et reflète des facteurs de risque établis de stéato-hépatite. Des lésions hépatiques chroniques ont été décrites chez des patients sous faible dose de MTX. Les biopsies hépatiques sont recommandées sur la base de taux sériques anormaux de procollagen III peptide (P3NP), du dosage cumulé de MTX ou de la durée du traitement. Cependant, le système de graduation histologique Roenigk des lésions histologiques associées au MTX est similaire aux lésions de la stéato-hépatite non alcoolique (NASH), une pathologie non étudiée dans les études princeps. Les auteurs ont fait l'hypothèse que l'usage du MTX était faiblement corrélé aux modifications histologiques hépatiques qui pourraient davantage refléter les facteurs de risque de stéato-hépatite. Les patients ont été identifiés à partir d'une base de données prospective de biopsies hépatiques sur une période de 6 ans dans un seul centre. L'histologie était relue par un examinateur en aveugle et était établie indépendamment avec les 2 scores, l'échelle de Roenigk des lésions reliées au MTX et le système de graduation de la NASH modifié par Kleiner/Angulo. Les données cliniques et biologiques étaient utilisées pour calculer l'IMC, le ratio ASAT/ALAT, le score APRI, l'index de fibrose NAFLD, le FIB-4, le score de Child-Pugh et le score de MELD. Quarante-et-une PBH ont été réalisées chez 36 patients entre 2003 et 2009 (58 % d'hommes, 56 ans d'âge moyen) recevant du MTX pour un psoriasis (32/36). Il y avait une forte prévalence d'obésité (59 %) avec un IMC médian à 31. De plus, 8,3 % des patients avaient un diabète de type 2, 27 % des transaminases > 3 x N et 55 % des foies avaient un aspect de stéatose à l'échographie. L'indication de la PBH était posée dans 68 % des cas pour des taux moyens élevés de P3NP (5,9 µg/l), dans 22% cas pour une dose cumulée de MTX élevée et dans 10% des cas pour des transaminases anormales. La dose médiane de MTX hebdomadaire était de 15 mg (5-25) avec un dosage cumulé moyen de 4075 mg (360-10940), pendant une durée médiane de traitement de 79 mois (13-228).

La stéatose était retrouvée dans 90 % des cas et 29 % des patients avaient une stéato-hépatite. Une fibrose moyenne était présente dans 29 % des cas et une fibrose modérée (score de Brunt à 3) dans seulement 5 % des cas. Aucune biopsie ne montrait de cirrhose.
Il n'y avait pas de lien entre la prise de MTX et la fibrose hépatique. Un seuil de dose cumulée de 4 g de MTX n'influençait pas les résultats de la biopsie (figure). Les taux sériques de P3NP, la durée et la dose totale cumulée de MTX étaient faiblement corrélées au grade des lésions hépatiques. Les marqueurs non invasifs de fibrose comme le score de NAFLD, l'APRI et le FIB-4 étaient plus fiables pour prédire l'histologie. Les données histologiques ont conduit à une modification des doses de MTX dans seulement 5 % des cas. Dix-sept biopsies additionnelles (chez 9 patients) (avec un intervalle moyen de 41 mois ±14) n'ont pas montré de progression des lésions en dépit de la poursuite du MTX.

L'obésité et les facteurs de risque de NASH sont souvent présents chez les patients sous MTX pour un psoriasis. Les données de ce travail montrent l'absence de lien de causalité entre la durée du traitement ou la dose cumulée de MTX et la présence d'une histologie anormale. Des taux élevés de P3NP ne sont pas des marqueurs fiables de fibrose. En revanche, l'utilisation de paramètres cliniques et des scores non invasifs de fibrose pourraient réduire le nombre de biopsies hépatiques chez ces patients.

Attention au leflunomide : la toxicité hépatique peut être sévère voire mortelles

(Mishra P et al. Abstract 271)

Les lésions hépatiques médicamenteuses associées à l'ARAVA® dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde : sévérité et causalité... Les hépatites médicamenteuses sont une cause croissante d'insuffisance hépatique aiguë aux USA. La Leflunomide (ARAVA®) est un médicament prescrit dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Des cas d'hépatite sévère ont été rapportés mais les données concernant l'hépatotoxicité datent du temps de l'autorisation de mise sur le marché initiale. Le but de ce travail était de déterminer le risque de toxicité hépatique sévère associée à l'ARAVA et d'identifier les facteurs de risque potentiels.

La base de données des effets secondaires signalés à la FDA a été interrogée pour identifier les cas reçus par la FDA entre Août 2002 et Mai 2009. Cent onze rapports ont été identifiés: 62 ont été exclus [rapports faits en double (23), informations insuffisantes (17), toxicité non reliée à l'ARAVA® (15), une autre raison (7)]. Quarante-neuf cas présentaient des critères d'hépato-toxicité médicamenteuse sévère et un lien de causalité positif basés sur une évaluation indépendante, réalisée par un panel d'experts de la FDA, incluant des hépatologues (tableau).

Les cas cotés de 5 (mort ou transplantation hépatique) à 4 (hospitalisation avec insuffisance hépatique) étaient classés comme insuffisance hépatique aiguë (n=27) et ceux cotés de 3 à 2 (enzymes hépatiques anormales et bilirubine ≥ 2,5 mg/dl ou coagulopathie) comme hépatotoxicité sévère (n=22). Le lien de causalité était déterminé comme : très sûr : > 75-95% (n=3); probable: > 50-75% (n=10); possible: 25-50% (n=36). Tous les cas identifiés avaient reçu des doses d'ARAVA® dans les fourchettes recommandées (20 mg/j ou moins). La durée du traitement précédant l'hépatotoxicité variait de 9 jours à 6 ans (médiane de 6 mois). Il y avait une majorité de femmes (69 %). Douze des 49 cas ont conduit au décès et 5 patients ont été transplantés. Sur ces 17 cas, 88% (15/17) recevaient d'autres traitements potentiellement hépatotoxiques (MTX, anti-TNF, statines). Une maladie hépatique sous- jacente (aiguë ou chronique) était rapportée dans 24% des cas (4/17).

L'ARAVA® peut être une cause de lésions hépatiques sévères d'apparition rapide pouvant évoluer vers une insuffisance hépatique aiguë potentiellement fatale. Une maladie hépatique préexistante (notamment virale) ou un traitement concomittant potentiellement hépatotoxique pourraient représenter des facteurs de risque potentiels de lésions hépatiques plus sévères. Une sélection appropriée des patients et une surveillance rapprochée des enzymes hépatiques sont donc recommandées.

Chikungunya, alcool et paracétamol : il était une foie...

(Abergel A et al. Abstract 274)

En février 2006, le virus du Chikungunya (CHIK) infectait plus de 150 000 personnes dans l'île de la Réunion, soit 20 % de la population totale. Le paracétamol a été très largement utilisé à titre symptomatique. Une équipe française a étudié les facteurs associés à une élévation des ALAT chez les patients se présentant pour fièvre aux urgences de la clinique Saint-Benoit. Entre mars et juin, les auteurs ont analysé de manière prospective la consommation d'alcool, les taux sériques de paracétamol (PCM), la PCR et la sérologie CHIK, les sérologies des virus des hépatites A, B, C et E, la présence d'auto-anticorps, ainsi qu'une « protein adducts » du PCM (AdPCM) >1 mmol/l par HPLC, considérée comme très suggestive d'une toxicité hépatique (Davern 2006).

Parmi les 93 patients inclus (âge moyen 51 ans, femmes 47%, durée moyenne de la fièvre 5 jours) 14% avaient une consommation chronique d'alcool. Soixante-trois (68%) avaient un CHIK. Une consommation récente de PCM (< 4 g/j, durée moyenne 4 jours) et/ou la présence de PCM dans le sérum étaient notées chez 94% (patients PCM+). Les ALAT était élevées chez 33% des patients PCM+, dont 73% avaient une AdPCM positive. A l'inverse, les ALAT étaient normales chez tous les patients n'ayant pas pris de PCM (PCM-). Une AdPCM positive était notée chez 74% des PCM+ mais jamais chez les PCM-. Une consommation chronique d'alcool était plus fréquente chez les patient avec des ALAT > N (6/21) que chez ceux ayant des ALAT normales (2/42), p = 0,02. Un patient parmi 3 autres avec des ALAT > 8N (consommation chronique d'alcool chez 2 d'entre eux) a présenté une insuffisance hépatique aiguë après la prise de PCM pendant plus de 7 jours.

Les auteurs concluent que :

  1. Les ALAT sont élevées uniquement chez les patients ayant consommé récemment du PCM
  2. L'AdPCM n'est pas spécifique de la toxicité hépatique du PCM
  3. Chez des patients infectés par le CHIK, des ALAT > 8N ou une insuffisance hépatique aiguë peuvent survenir, essentiellement chez les patients alcooliques. Elles sont probablement en rapport avec la consommation récente de PCM.