TRAITEMENTS DU VHB
Entécavir : plus de 95 % d'indétectabilité à 4 ans Tolérance rénale du Ténofovir chez le patient monoinfecté VIH, VHB et co-infecté VIH-VHB Le FibroScan peut-il aider à la décision thérapeutique dans l'hépatite B ? Les analogues anti-VHB préviennent-ils le carcinome hépato-cellulaire ?NOUVEAUX TRAITEMENTS DU VHC
Danoprevir en boost chez les non répondeurs Quadri mieux que tri ? Interféron lambda : un traitement d'avenir dans le VHC ? L'AMM pour le Bocéprévir et le Télaprévir : quelles conséquences sur les dépenses de santé en France pour 2012 ?TRAITEMENTS DU VHC
Dépistage et traitements : les 2 clefs pour la prise en charge de l'hépatite CCOMPLICATIONS
Insuffisance surrénale et cirrhose Traitement préventif de l'encéphalopathie par la Rifaximine L'encéphalopathie minime est responsable de chutes chez le patient cirrhotique Quel traitement pharmacologique à la phase aiguë de l'hémorragie digestive par rupture de VO ? PNPLA3 et progression de la fibrose du VHC Rôle de la vitamine D et du zinc dans la réponse au traitement et la sévérité de la maladie hépatique IL28B et progression de la fibroseAUTRES HEPATITES
Le VHE : un virus fréquent et…sensible à la ribavirine !TRAITEMENTS DU VHB
Entécavir : plus de 95 % d'indétectabilité à 4 ans
(Seto WK et al. - Poster 748)
Cette étude d'une équipe de Hong Kong, réalisée chez 222 patients infectés par le VHB (157 hommes, âge moyen 45 ans) et traités de manière continue par ETV 0,5 mg/jour pendant 4 ans (durée moyenne de suivi de 36 mois) montre une obtention de l'indétectabilité (ADN du VHB < 12 UI/ml) chez 81 % des patients à 1 an (n=222), 90 % à 2 ans (n=188), 93 % à 3 ans (n=172) et 96 % à 4 ans (n=70). Pour les patients AgHBe + (n=90), le taux de séroconversion HBe est de 22, 41, 53 et 52 % à respectivement 1, 2, 3 et 4 ans. Une séroconversion HBs a été observée chez 1 patient après 2 ans de traitement. Un échappement virologique a été observé chez 4 patients mais une résistance virologique à l'ETV n'a été mise en évidence que chez seulement 1 patient, soit un taux cumulé de résistance à l'ETV de 0,6 % sur une période de 4 ans de traitement.
Tolérance rénale du Ténofovir chez le patient monoinfecté VIH, VHB et co-infecté VIH-VHB
(Cotte L et al. - Poster 710)
Cette étude rétrospective monocentrique a été réalisée sur 3 groupes de patients traités par Ténofovir (TDF) depuis plus d'un an : 194 patients monoinfectés par le VIH (1ère ligne de traitement), 85 patients co-infectés VIH-VHB et 50 patients monoinfectés par le VHB. Etaient exclus les patients présentant une cirrhose décompensée, un CHC, une insuffisance rénale pré-existante ainsi que les transplantés hépatiques. Parmi les 329 patients inclus au total, 112 étaient d'origine africaine. Les patients co-infectés étaient sous TDF depuis plus longtemps que les mono-infectés (3,9 vs 2,4 ans ; p<0,0001). Les mono-infectés VHB étaient plus âgés (47 vs 38 ans ; p=0,0008), moins souvent d'origine africaine (18 vs 37 % ; p=0,01) et avaient un DFG initial plus faible que les autres patients (93 vs 102 ml/mn ; p=0,002). Les résultats montrent que la décroissance médiane du débit de filtration glomérulaire (DFG) est de – 4,9 ml/mn (médiane de suivi de 2,7 ans). En analyse multivariée, l'âge (p=0,0002), l'origine africaine (p<0,0001), le DFG initial (p<0,0001) et la durée de traitement par TDF (p=0,02) sont significativement associés à la baisse du DFG sur l'ensemble de la population. Chez les monoinfectés VIH et les co-infectés VIH-VHB, l'âge, l'origine africaine, le DFG initial et la durée de traitement demeurent associés à la baisse du débit de DFG alors que les autres variables de la maladie VIH (stade CDC, taux de CD4 et CV plasmatique) n'y sont pas associés de façon significative. Pour les monoinfectés VHB et les co-infectés VIH-VHB, l'âge, l'origine africaine, le DFG initial et un taux initial d'ADN du VHB supérieur à 2000 UI/ml sont associés à la baisse du DFG alors que les autres variables de la maladie VHB et le stade de fibrose ne le sont pas. Au total, la baisse du DFG sous TDF apparaît essentiellement associée à l'âge, à l'origine non africaine, à un DFG initial plus élevé et à la durée de traitement par TDF.
Le FibroScan peut-il aider à la décision thérapeutique dans l'hépatite B ?
(Leroy V et al. - C0 128)
Selon les recommandations EASL 2009, un traitement est indiqué dans l'hépatite B chez les malades ayant des ALAT > N et/ou un ADN du VHB, en association à des lésions significatives du foie sur la biopsie (>A1 et/ou F1). L'objectif de cette étude ayant inclus 428 malades était d'évaluer la performance diagnostique du Fibroscan (FS) pour identifier ces malades. La valeur diagnostique estimée par l'AUROC était de 0,78. En analyse multivariée, la valeur de FS et le niveau des ALAT étaient associés à l'indication de traitement. La figure montre la probabilité de rentrer dans les critères de traitement en fonction de ces paramètres. Plus de 80% des malades ayant des ALAT élevées et un FS > 8 kPa avaient une indication de traitement, limitant l'intérêt de la biopsie. En revanche, 30 à 40% des malades ayant des ALAT normales ou ≤ 2N et un FS < 5kPa étaient également dans les critères de traitement. Un FS bas, même en cas d'ALAT normales, ne permet donc pas d'éliminer définitivement des lésions hépatiques significatives.
Les analogues anti-VHB préviennent-ils le carcinome hépato-cellulaire ?
(Zhang QQ et al. - Poster 717)
Le but du traitement de l'hépatite B par analogue est la diminution des complications hépatiques à long terme (cirrhose décompensée et carcinome hépato-cellulaire). Dans cette méta-analyse incluant 6 études longitudinales, 3644 malades traités (essentiellement par lamivudine ou adéfovir) ou non traités ont été étudiés. Le traitement par analogue permettait de diminuer l'incidence cumulée à 5 ans des complications hépatiques de 13,7% à 4,5%. L'impact de l'efficacité antivirale du traitement n'a toutefois pas été évalué. En cas d' d'apparition d'une mutation de résistance aux analogues l'incidence cumulée des complications augmentait à 7,0% mais restait inférieure à celle des malades non traités. Chez les malades initialement au stade de cirrhose, l'incidence à long terme des complications diminuait également (8,5% vs 26,9%). En conclusion, cette méta-analyse confirme que les analogues diminuent (mais n'annulent pas) le risque de complications à long terme.
NOUVEAUX TRAITEMENTS DU VHC
Danoprevir en boost chez les non répondeurs
(Rouzier R et al. - Abstract 62)
Le danoprevir (DNV, RG7127, ITMN-191) est un inhibiteur macrocyclique puissant et sélectif de la protéase NS3/4A du VHC, qui est métabolisé par le cytochrome 3A4. Cette étude évalue l'efficacité du DNV "boosté" par de faibles doses de ritonavir (100/100mg / 12h) administré en combinaison à la bithérapie standard (interféron pégylé alpha-2a et ribavirine) pendant 12 semaines chez 24 patients "null" répondeurs infectés par un VHC de génotype 1. La proportion de patients ayant une réponse virologique, définie par un ARN indétectable (< 15 UI/mL), aux semaines 2, 4 et 12 était plus élevée chez les patients infectés par un sous-type 1b que chez les patients infectés par un sous-type 1a. La proportion de patients ayant un échappement virologique défini par une augmentation de la charge virale ≥1 log ou un ARN quantifiable (> 43 UI/mL) chez un patient précédemment indétectable était plus importante chez les patients infectés par un génotype 1a que chez ceux infectés par un génotype 1b. Les échappements virologiques (7 patients de génotype 1a et 1 patient de génotype 1b) étaient associées dans tous les cas à la sélection d'une substitution amino acidique en position 155 (R155K). En terme de tolérance, les effets secondaires les plus fréquemment observés étaient : céphalées (63%), nausées (25%), neutropénie (25%), syndrome grippal (17%), fièvre (21%) et myalgies (25%).
Au total, le danoprevir boosté par le ritonavir administré en deux prises quotidiennes et en association à la bithérapie pégylée chez les patients non répondeurs de génotype 1, permet d'obtenir une réponse virologique chez un nombre substantiel de patients infectés par un génotype 1b.
Quadri mieux que tri ?
(Lok A et al. - Abstract 1356)
Cette étude de phase II a évalué l'efficacité et la tolérance d'une quadrithérapie associant un inhibiteur de la protéine NS5A (BMS-790052, 60 mg q24h), un inhibiteur de la protéase NS3/4A (BMS-650032, 600 mg q12h) et la bithérapie standard (interféron pégylé alpha et ribavirine) administrée pendant 24 semaines. 21 patients "null" répondeurs ont été randomisés en deux groupes selon qu'ils recevaient la quadrithérapie (n=11, groupe B) ou la bithérapie associant les deux inhibiteurs (n=10, groupe A). A partir de la 12ième semaine de traitement, l'efficacité virologique était plus élevé dans le groupe de patients recevant la quadrithérapie que dans le groupe recevant la bithérapie associant les 2 inhibiteurs (RVS à 24 semaines : 90% versus 36%) (Figure). La diarrhée était l'effet secondaire le plus fréquemment observée (71%). Aucun arrêt prématuré de traitement du aux effets secondaires n'a été constaté.
Au total, l'administration de deux inhibiteurs puissants du VHC en combinaison à la bithérapie standard chez des patients difficiles à traiter ("null" répondeurs) est très efficace. Des études incluant un nombre plus important de malades sont néanmoins nécessaires.
Interféron lambda : un traitement d'avenir dans le VHC ?
(Zeusem S et al. - Late Breaker 1360)
Dans cette étude randomisée en cours, 526 patients naïfs de traitement ont reçu une association PEG-IFN lambda (240, 180 ou 120 µg/sem) + ribavirine vs PEG-IFN alpha 2a (180 µg/sem) + ribavirine. La période de double-aveugle était limitée à 12 semaines où une évaluation de la tolérance et de l'efficacité (critère principal : réponse virologique précoce complète - cEVR) était réalisée. Les caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre les 2 bras de traitement. Les principaux résultats figurent dans le tableau ci-dessous.
Globalement, le profil de tolérance de cet interféron lambda semble favorable avec moins de syndromes pseudo-grippaux, neuro-musculaires, de cytopénies et de nécessité de réduction de dose qu'avec le PEG-IFN alpha 2a. Les autres effets indésirables, en particulier d'ordre dépressif, étaient comparables entre les deux bras. Des élévations des transaminases et de la bilirubine ont été plus fréquemment observées dans le bras PEG-IFN lambda 240 µg mais avec une résolution spontanée après diminution de dose ou arrêt. Au total, ce nouvel interféron paraît efficace virologiquement sur tous les génotypes viraux et les génotypes de l'IL28B, avec des taux de réponse virologique rapide et de réponse virologique précoce complète qui semblent plus élevés qu'avec le PEG-IFN alpha 2a et l'avantage d'un profil de tolérance plus favorable.
L'AMM pour le Bocéprévir et le Télaprévir : quelles conséquences sur les dépenses de santé en France pour 2012 ?
(Deuffic-Burban S et al. - Poster 1362)
L'AMM des trithérapies avec le télaprévir et le bocéprévir devrait être disponible en 2012, ce qui devrait conduire à une augmentation du nombre de malades traités. Ce travail par modélisation a estimé le nombre de ces nouveaux malades prévisibles. Actuellement, 5100 traitements par bithérapie sont débutés chaque année (naïfs : 3200, retraitements : 1900. L'hypothèse simple et plausible est que la disponibilité de la tri-thérapie pour le génotype 1 augmentera les indications de traitement au niveau actuellement observé pour les génotypes 2 et 3. Plusieurs scénarios ont été testés, en considérant ou non une augmentation du dépistage. Sachant que le nombre de malades de génotype 1 connaissant leur statut est estimé à 47500, la modélisation fait apparaitre que le nombre de traitements annuels devrait se situer entre 15000 et 19400 selon les scénarios, soit au moins un triplement par rapport à la situation actuelle !
TRAITEMENTS DU VHC
Dépistage et traitements : les 2 clefs pour la prise en charge de l'hépatite C
(Deuffic-Burban S et al. - C0 122)
L'objectif de cette étude était d'évaluer l'impact du traitement antiviral C sur les complications hépatiques et la mortalité dans différents pays européens (France, Belgique, Allemagne, Espagne, Italie et Royaume-Uni. Les estimations étaient calculées à partir des données épidémiologiques connues dans chaque pays (prévalence, dépistage, traitements) et d'un modèle de Markov estimant le risque de progression. En comparaison à un scénario sans traitement, le traitement actuel devrait permettre de diminuer d'ici 2025 de 13% la mortalité liée au foie (soit 65 000 décès évités). Ce bénéfice estimé était maximal en France (- 25%), malgré une prévalence faible, en raison du taux de dépistage et de la prescription importante de traitements. En revanche, en Italie, malgré une prévalence importante (4%) le bénéfice estimé était moindre (- 9%) en raison d'une moindre attribution de traitement. L'apparition des trithérapies devrait accroitre ce bénéfice de 15%. En conclusion, cette étude souligne l'importance du dépistage et l'impact majeur d'un traitement efficace de l'hépatite C sur la réduction de la mortalité liée au foie.
COMPLICATIONS
Insuffisance surrénale et cirrhose
(Elia C et al. - Abstract 106)
L'insuffisance surrénale est associée à une surmortalité chez les malades atteints de cirrhose et présentant un sepsis sévère ou un choc septique. L'objectif de ce travail prospectif était de déterminer si l'insuffisance surrénale était un facteur pronostique chez les malades ayant une cirrhose sévère avec ascite mais ne présentant pas de sepsis. Le diagnostic d'insuffisance surrénale était fait par test au synachtène. 85 patients ont été inclus. La prévalence d'une insuffisance surrénale était élevée à 39%. La mortalité était significativement plus élevée chez les malades présentant une insuffisance surrénale. En analyse multivariée, un score de MELD élevé, une activité rénine plasmatique élevée et la présence d'une insuffisance surrénale restaient des facteurs indépendants de mortalité. En conclusion, l'insuffisance surrénale chez le malade atteint de cirrhose avec ascite, même s'il ne présente pas de sepsis, est un facteur important de surmortalité et devrait être recherchée systématiquement.
Traitement préventif de l'encéphalopathie par la Rifaximine
(Mullen KD et al. - Abstract 109)
Un essai randomisé contrôlé a montré récemment que l'administration de rifaximine réduisait de 58% le risque de récidive d'encéphalopathie hépatique à 6 mois chez les malades atteints de cirrhose. Les auteurs de ce travail rapportent le suivi de 152 des patients inclus dans l'essai (étude ouverte de rollover) chez qui la rifaximine était poursuivie chez les malades qui avaient été dans le bras rifaximine et débutée chez les malades qui avaient été dans le groupe placebo. 60 malades du bras rifaximine ont été suivis jusqu'à 3 ans. 72% de ces malades n'ont pas présente de récidive et le nombre d'épisodes de récidive par personne et par an était significativement inférieur à celui qui avait été constaté lors de l'étude chez les malades traités par placebo. Parmi les 82 malades chez qui le placebo a été remplacé par la rifaximine, le risque de récidive diminuait de 79% par rapport à la période où ils étaient sous placebo, ainsi que le nombre d'épisodes par personne et par an. A noter que le score de MELD n'avait pas significativement augmenté chez ces malades pendant la période d'étude ouverte, par rapport à la période où ils étaient inclus dans l'essai randomisé. La rifaximine est donc un traitement très intéressant dans la prévention de la récidive de l'encéphalopathie hépatique.
L'encéphalopathie minime est responsable de chutes chez le patient cirrhotique
(Roman E et al. - Abstract 110)
Une étude rétrospective récente a montré que l'encéphalopathie hépatique (EH) minime était associée avec un risque accru de chutes chez les malades. L'objectif du présent travail était d'évaluer prospectivement l'impact de l'EH minime sur la survenue de chutes chez 130 malades inclus lorsque le diagnostic d'EH minime était posé et suivis régulièrement pendant un an. Un groupe contrôle constitué de malades n'ayant pas d'EH minime permettait de comparer la fréquence de la survenue de complications de la cirrhose et de décès. Le pourcentage de malades ayant présenté des chutes était de 38% à un an, et significativement plus important chez les malades ayant une EH minime, de même que le nombre de chutes par patient. Les malades ayant une EH minime consommaient plus de ressources de santé et étaient hospitalisés plus souvent. Ces résultats étaient identiques que les malades aient pris un traitement psychotrope ou non. En analyse multivariée, la présence d'une EH minime était le seul facteur associé à la survenue de chûtes. Enfin, la mortalité et la survenue d'une EH symptomatique était plus importante chez les malades ayant une EH minime, et plus élevée que précédemment décrit dans la littérature. En conclusion, l'EH minime est un facteur de risque de chute à prendre en compte dans le suivi des malades atteints de cirrhose.
Quel traitement pharmacologique à la phase aiguë de l'hémorragie digestive par rupture de VO ?
(Seo YS et al. - Abstract 112)
Le traitement vasoactif doit être débuté le plus rapidement possible chez les malades cirrhotiques présentant une rupture de varices oesophagiennes. Cependant, on ne sait pas s'il existe des différences en termes d'efficacité et de tolérance entre les 3 agents vasoactifs utilisés, à savoir la terlipressine, la somatostatine et l'octrotide. L'objectif de ce travail coréen était de comparer ces 3 médicaments dans une étude randomisée contrôlée multicentrique. 1034 patients présentant une hémorragie digestive sur cirrhose ont été pré-inclus dans ce très large essai. Le critère de jugement principal était un critère de jugement composite au 5e jour, associant le contrôle du saignement, l'absence de récidive hémorragique et de décès. Finalement, 780 patients présentaient une rupture de varices oesophagiennes à l'endoscopie ont été inclus. 83% des malades étaient vivants à 5 jours, avec un arrêt du saignement et une absence de récidive hémorragique. Ce pourcentage n'était pas différent entre les 3 groupes de traitement. La tolérance ne différait pas non plus entre les 3 drogues vasoactives. En conclusion, l'efficacité à 5 jours et la tolérance de la terlipressine, la somatostatine et l'octréotide sont comparables chez les malades atteints de cirrhose et présentant une rupture de varices oesophagiennes.
PNPLA3 et progression de la fibrose du VHC
(Stickel F et al. - Late Breaker 1358)
Dans cette étude allemande réalisée chez 605 patients non traités présentant une hépatite virale C chronique, il est montré que le génotype PNPLA3 (patatin-like phospholipase domain containing-3) rs738409GG augmente le risque de développer une stéatose (grades 1-3 vs grade 0 : OR=5,52 ; p=0,009) et une fibrose (stade 4 vs stade < 4 : OR=2,76 ; p=0,015). En stratifiant le risque selon que les patients sont considérés comme abstinents (< 30 g d'alcool/jour) ou buveurs à risque (> 30 g/jour), le génotype PNPLA3 est associé à un risque de stéatose chez les abstinents (OR=12,61 ; p=0,02 vs 2,60 ; p=0,2 chez les buveurs à risque). En revanche, une association avec le risque de fibrose n'est observée que chez les buveaurs à risque (OR=4,77 ; p=0,013 vs OR=1,65, p=0,3 chez les abstinents).
Rôle de la vitamine D et du zinc dans la réponse au traitement et la sévérité de la maladie hépatique
(Petta S et al. - Abstract 1174 ; Kastens S et al. - Abstract 1159)
La vitamine D [25(OH)D] a des propriétés immunomodulatrices et de ce fait pourrait interférer avec la réponse inflammatoire et la fibrogenèse. Son rôle dans la progression de la maladie hépatique, et sa relation avec la fibrose et la réponse virologique au traitement sont inconnus.
155 patients infectés par un VHC de génotype 1 pour lesquels on disposait d'une biopsie hépatique ont été traités par bithérapie standard (interféron pégylé et ribavirine). Le taux sérique de vitamine D était un facteur indépendamment associé aux réponses virologiques rapides (RVR), précoces (RVP) et soutenues (RVS). En effet, 38% et 53%, des patients développant une RVR et une RVS avaient un taux sérique de vitamine D supérieur à 24,5 ng/mL, respectivement. Parmi les patients qui avaient un taux sérique de vitamine D inférieur à 24,5 ng/mL, seulement 20% et 43% développaient respectivement une RVR et une RVS.
Une autre étude présentée à ce congrès a montré au contraire que le taux de vitamine D mesuré dans le sérum n'était ni associé à la sévérité de l'atteinte hépatique ni à la réponse au traitement parmi les 128 patients traités par bithérapie standard. Néanmoins, cette étude rapportait un rôle du zinc sérique, comme facteur fortement associé à la sévérité de la maladie et la réponse au traitement.
Au total, aucun consensus ne semble se dégager sur la relation de la vitamine D avec la réponse au traitement, même si une étude pilote récemment publiée en 2010 rapportait qu'une supplémentation en vitamine D améliorait la réponse à la bithérapie pégylée (Bitetoo et al, Transpl Int. 2011 Jan;24(1):43-50).
IL28B et progression de la fibrose
(Bochud PY et al. - Poster 1361)
Le rôle du polymorphisme de l'IL28B dans la progression de la fibrose n'est pas documenté. Dans cette étude ayant inclus 915 malades les relations plusieurs polymorphismes IL28B et l'activité, la fibrose et la progression de la fibrose ont été évaluées. Chez les malades de génotype 1, les facteurs associés à la fibrose significative étaient la durée de la maladie, l'âge et le diabète. Chez les génotypes non 1, les facteurs étaient le sexe masculin, l'âge, la durée du portage, la charge virale, la stéatose et l'absence de l'allèle G en position rs8099917 (allèle associé à une moindre réponse au traitement). Comme présenté dans la figure, le pourcentage de fibroseurs rapides était plus élevé chez les non GG que chez les GG en particulier pour les génotypes 3 et 4. Il faut toutefois être prudent et attendre confirmation avant de rassurer les malades ayant un profil génétique défavorable pour le traitement sur leur vitesse de progression de la fibrose !
AUTRES HEPATITES
Le VHE : un virus fréquent et…sensible à la ribavirine !
(Colson P et al. - 1250 ; Mallet V et al. - 1254 ; Pischke S et al. - 1255)
L'hépatite aiguë E autochtone parait de plus en plus fréquente en France. Sur 38 hépatites virales aiguës vues au CHU de Marseille en 2008, le VHE était en cause dans 51% des cas, loin devant l'hépatite A (19%). Il faut donc rapidement penser au diagnostic virologique (sérologie, PCR sang + selles) en cas d'hépatite aiguë indéterminée ! Chez les sujets immunodéprimés, des formes d'hépatites chroniques fibrosantes ont été décrites. Dans l'étude de Mallet et al, 9 malades (7 transplantés) ayant une hépatite E chronique ont reçu de la ribavirine en monothérapie pendant 12 à 24 semaines. Une normalisation des ALAT était observée chez 8/9 malades, et une négativation de la PCR à S4 chez 9/9 malades. Parmi les 2 malades ayant 6 mois de recul, la PCR restait indétectable dans le sang et les selles chez 1 d'entre eux. Dans l'étude allemande de Pischke, 4 transplantés cardiaques atteints d'hépatite E chronique ont également reçu de la ribavirine, avec une négativation précoce de la PCR chez tous les malades. Des résultats qui méritent d'être confirmés à long terme mais déjà très encourageants !