NOUVEAUX TRAITEMENTS DU VHC
Pré-existence des mutations de résistance aux inhibiteurs de protéases et dynamiques des populations virales sous traitement Efficacité du boceprevir en combinaison à l'interféron pégylé alpha-2a et à la ribavirine chez les non-répondeursTRAITEMENTS DU VHB
Entécavir + ténofovir dans les hépatopathies à VHB multirésistantes : résultats d'une étude à 2 ans Enfin un critère pour arrêter les analogues anti-VHB ? La vaccination contre le VHB n'empêche pas la rechute après l'arrêt du traitement par analogues nucléos(t)idiquesCARCINOME HÉPATO-CELLULAIRE
Traitement du CHC par Sorafénib en France La thalidomide en traitement adjuvant du CHC ? Sorafenib + TACE : bientôt les résultats de la phase III ? Radioembolisation pour CHC non résécable : une technique d'avenir ?COMPLICATIONS
Insuffisance rénale aiguë chez le patient cirrhotique : diagnostic et pronosticNOUVEAUX TRAITEMENTS DU VHC
Pré-existence des mutations de résistance aux inhibiteurs de protéases et dynamiques des populations virales sous traitement
(Chevaliez S et al. - Abstract 67)
La résistance du VHC aux inhibiteurs de protéase joue un rôle important dans l'échec des triples thérapies. Le développement récent de techniques moléculaires ultra-sensibles de séquençage à haut débit (ultra-deep pyrosequencing, UDPS) permet de détecter des populations virales très minoritaires, de l'ordre de 0,1% de l'ensemble des variants présents.
Dix-huit patients inclus dans l'étude PROVE-2, qui évaluait l'efficacité du telaprevir (TVR) en combinaison à l'interféron alpha-2a pégylé avec ou sans ribavirine, ont été étudiés.
Des mutations connues pour être associées à la résistance aux inhibiteurs de protéase pré-existaient chez la plupart des patients non encore exposés au médicament, à des taux relativement faibles pour le plupart d'entre elles, excepté les mutations aux positions 54 et 55, trouvées majoritaires chez deux malades (Tableau).
La dynamique des populations virales résistantes au telaprévir chez les patients en échec thérapeutique est complexe. Il a été observé, grâce à la technique UDPS, un enrichissement progressif des populations virales résistantes, qui comportaient un nombre important de mutations, à la fois celles conférant la résistance (mutations aux positions habituellement décrites : 36, 54, 155 et 156) et de nombreuses autres impliquées dans le fitness des variants, c'est-à-dire leur capacité à se propager dans l'environnement réplicatif. A l'arrêt du TVR, on assistait habituellement à une diminution progressive de la proportion des variants résistants, qui devenaient généralement indétectables en quelques semaines à quelques mois. Ces résultats expliquent les résultats de l'étude EXTEND récemment présentée à l'AASLD à Boston (suivi à long terme des patients en échec dans les études de phase II).
Efficacité du boceprevir en combinaison à l'interféron pégylé alpha-2a et à la ribavirine chez les non-répondeurs
(Flamm S et al. - Abstract 1366)
Deux cent un patients non répondeurs et infectés par un VHC de génotype 1 ont été randomisés en deux groupes traités par la trithérapie boceprevir (BOC) en combinaison à l'interféron pégylé alpha-2a (P) et la ribavirine (R) pendant 44 semaines après une phase de lead-in (LI) de 4 semaines ou par la bithérapie standard (PR) pendant 48 semaines. Le taux de RVS était respectivement de 64% pour le groupe de patients recevant le BOC versus 21% pour le groupe de patients recevant le bithérapie standard (p<0,0001). Le taux de RVS était significativement plus élevé dans le groupe de patients recevant le boceprevir que dans celui recevant la bithérapie standard, et ce quelle que soit la réponse virologique à la semaine 4 après la phase de LI (< 1 log10 versus ≥ 1 log10). En terme de tolérance, les effets secondaires les plus fréquemment observées étaient l'anémie et la neutropénie. Les arrêts prématurés de traitement pour effets secondaires étaient comparables dans les deux groupes (4% dans le groupe PR versus 17% dans le groupe BOC/PR).
Au total, le boceprevir administré en combinaison à l'interféron pégylé alpha-2a et à la ribavirine augmente significativement les taux de guérison des patients en échec à un premier traitement. Les taux de RVS sont comparables aux taux de guérison obtenus dans RESPOND-2 (résultats présentés à l'AASLD 2010 à Boston) où le boceprevir était administré en combinaison à l'interféron pégylé alpha-2b et à la ribavirine.
TRAITEMENTS DU VHB
Entécavir + ténofovir dans les hépatopathies à VHB multirésistantes : résultats d'une étude à 2 ans
(Petersen J et al. - Poster 744)
Cette étude a été réalisée chez 57 patients issus de 10 Centres Européens de Référence avec un VHB multirésistant, en réponse partielle à des lignes de traitement antérieures (3 en médiane) et à un stade avancé de leur maladie hépatique. Ces patients avaient été prétraités par lamivudine (89 %), adéfovir (77 %), interféron (28 %), ténofovir (19 %) et entécavir (42 %). La durée médiane de traitement sous association entécavir 1 mg/jour et ténofovir a été de 21 mois. Les résultats à 2 ans de suivi montrent une diminution de 3 log de l'ADN du VHB par rapport aux valeurs à l'inclusion et une indétectabilité a été obtenue chez 90 % des patients (51/57), avec un délai médian d'obtention de 6 mois pour l'ensemble de la cohorte. La présence d'une résistance génotypique à l'ADV (n=17 ; N236T ou A181V) ou à l'ETV (n=4 ; T184G, S202I ou M250V) n'a pas eu d'impact délétère sur l'obtention de l'indétectabilité (p=0,8 par rapport aux patients ne présentant pas de résistance). Une perte de l'AgHBe a été constatée chez 13,5 % des patients et 1,7 % ont perdu d'AgHBs (Figure). Au cours de l'administration de l'association, la suppression virale (ADN du VHB < 60 UI/ml) a été maintenue pour 98 % des patients et un seul patient a présenté un rebond viral à 16 600 UI/ml.
Enfin un critère pour arrêter les analogues anti-VHB ?
(Jiang NJ et al. - Abstract 721 et 722)
Le traitement par analogues nucléosidiques/nucléotidiques est très efficace chez les malades atteints d'hépatite chronique B. Cependant une rechute, caractérisée par une repositivation de l'ADN du VHB, est très fréquente à l'arrêt du traitement. Il est donc important de déterminer des facteurs pouvant prédire la rechute afin de guider la décision thérapeutique d'arrêt du traitement. Jiang NJ et al. ont conduit 2 études dans lesquelles ils ont inclus et suivis prospectivement des malades atteints d'hépatite chronique B et traités par analogues au long cours. Le traitement était arrêté en accord avec les recommandations chinoises, à savoir s'ils remplissaient les critères suivants :
- Chez les malades AgHBe positif : séroconversion HBe, ADN du VHB indétectable depuis 12 mois de traitement et durée de traitement d'au moins 24 moins.
- Chez les malades AgHBe négatif : ADN du VHB indétectable, normalisation des transaminases et durée de traitement d'au moins 24 moins.
Dans le premier abstract, la valeur prédictive du dosage intrahépatique de l'ADN total (tDNA) et du cccDNA, dosés en fin de traitement, était étudiée. De l'ADN intrahépatique était retrouvé chez tous les patients. Une rechute était observée chez 33 % des malades à 6 mois et 60 % à un an et un taux élevé de tDNA et cccDNA en était un facteur prédictif. Dans le 2e abstract des facteurs plus faciles à évaluer en routine étaient étudiés : les patients en cours de retraitement, ayant une histoire familiale d'hépatite B, une réponse tardive aux analogues après 3 mois et un taux élevé d'AgHBs (> 150 ng/ml) étaient plus exposés à la rechute. Les malades présentant un de ces facteurs auraient un risque élevé de rechute à l'arrêt des analogues.
La vaccination contre le VHB n'empêche pas la rechute après l'arrêt du traitement par analogues nucléos(t)idiques
(Fontaine H et al. – Late Breaker 1367)
Les analogues nucléos(t)idiques sont des inhibiteurs puissants et sélectifs de l'ADN polymérase du VHB. Malgré un profil de tolérance favorable, leur utilisation à long terme expose au risque d'échappement virologique, conséquence de la sélection de mutations de résistance ou d'une mauvaise observance. D'autre part, l'arrêt du traitement par analogues est fréquemment associé à une rechute virologique (reprise de la réplication virale B).
Soixante-dix patients, traités depuis plus de 3 ans par analogues et ayant une charge virale indétectable (< 12 UI/mL) depuis au moins 1 an, ont été randomisés en deux groupes : un groupe a reçu 5 injections IM (à la randomisation et aux semaines 8, 16, 40 et 44) d'un vaccin ADN contenant les protéines d'enveloppe du VHB, l'autre groupe n'a pas été vacciné. Chez tous les patients, le traitement par analogues a été arrêté 48 semaines après la randomisation, à condition que l'ADN du VHB soit toujours indétectable et que la maladie hépatique n'ait pas progressé. L'efficacité de la vaccination a été appréciée 6 mois après l'arrêt des analogues (réactivation si l'ADN du VHB était > 120 UI/mL).
Le vaccin a été bien toléré. Cependant, le taux de réactivation virale B était similaire dans les deux groupes (97%), et est survenu dans les 28 jours (médiane) suivant l'arrêt du traitement. En ce qui concerne la restauration de la réponse immunitaire, aucune différence de nombre de cellules capables de sécréter l'interféron gamma ou d'induction des cellules NK n'a été observée entre les deux groupes de patients. Au total, la vaccination ne permet pas de prévenir la rechute après arrêt des analogues nucléos(t)idiques.
CARCINOME HÉPATO-CELLULAIRE
Traitement du CHC par Sorafénib en France
(Rosa I et al. - Poster 648)
Le Sorafénib est un anti-angiogénique utilisé dans le traitement du carcinome hépato-cellulaire (CHC) avancé ou métastatique. L'étude pilotée par le Docteur Isabelle Rosa rapporte l'expérience française du traitement par Sorafénib des malades de la cohorte de l'ANGH. Un traitement par Sorafénib a été prescrit chez 186 des 1287 patients de la cohorte. La cause principale de l'hépatopathie était alcoolique et la majorité des malades avaient une cirrhose non décompensée. Le CHC était multifocal dans 44 % des cas et se présentait sous forme d'une tumeur unique de grande taille dans 26 % des cas. 26 % des patients n'ont pas reçu leur traitement en raison d'une dégradation de leur état clinique. La survie à un an était de 16 % et de 22 % chez les malades ayant effectivement reçu un traitement par Sorafénib. Cependant la médiane de survie était de 16 mois que les malades aient été ou non traités par Sorafénib. En conclusion, la prescription de Sorafénib est fréquente chez les malades atteints de CHC, mais ce traitement ne peut être administré dans un quart des cas en raison du mauvais état général des patients. Dans cette cohorte prospective, la survie des malades traités est inférieure à celle décrite dans les essais randomisés.
La thalidomide en traitement adjuvant du CHC ?
(Ho MC et al. - Abstract 78)
Cette étude randomisée en double aveugle versus placebo de phase II a comparé l'administration, après éxèrèse chirurgicale complète, de thalidomide par voie orale (200 mg/j) vs placebo pendant 12 mois ou jusqu'à récidive, toxicité majeure ou retrait du consentement. La survie sans récidive (SSR) et la survie globale (SG) à 2 ans ainsi que le profil de tolérance ont été évalués. Au total, 42 patients en stade II-III de la classification TNM (21 dans chaque bras) ont été inclus entre Août 2006 et Juillet 2008. Un des patients du bras thalidomide est sorti prématurément d'étude pour toxicité majeure avant le 3ème mois de traitement. Les résultats préliminaires (Figure) avec un suivi médian de 36 mois, montrent que la SSR à 2 ans est de 65 % dans le bras thalidomide vs 33 % dans le bras contrôle (p = 0,06) et les taux de SG – respectivement – de 84 % vs 86 % (p = 0,94). Globalement, le profil de tolérance montre que les effets indésirables observés dans le bras thalidomide avec une fréquence supérieure à 20 % sont essentiellement représentés par les diarrhées (57 % vs 10 %), les oedèmes des membres inférieurs (48 % vs 5 %), les neutropénies (38 % vs 14 %), l'augmentation des ALAT (48 % vs 19 %) et des ASAT (33 % vs 19 %), le prurit (29 % vs 10 %) et les rash cutanés (29 % vs 14 %). La plupart de ces effets indésirables n'étaient que de grade 1 ou 2. Au total, ces résultats semblent prometteurs, en particulier pour la SSR même si la significativité n'a pas été atteinte dans cette étude avec un profil de tolérance jugé acceptable par les investigateurs de l'étude.
Sorafenib + TACE : bientôt les résultats de la phase III ?
(Erhardt A et al. - Abstract 79)
Le rationnel de cette étude repose sur le caractère hypervascularisé des CHC et sur l'intérêt de cibler doublement cette hypervascularisation : d'une part, par une embolisation et, d'autre part par une inhibition de l'angiogenèse grâce au Sorafenib. Dans cette étude prospective de phase II non randomisée, 45 patients non prétraités pour leur CHC (43 évaluables en ITT) ont été inclus sur la période décembre 2007 – décembre 2009 pour recevoir du sorafenib 2 x 400 mg/jour pendant une phase de lead in de 14 jours, suivie par une embolisation (TACE avec 50 mg de doxurubicine + lipiodol) en cycles de 6 semaines. Le Sorafenib était arrêté 3 jours avant l'embolisation et repris 1 jour après. Ont été évalués le délai jusqu'à progression (critère primaire), la survie globale, la survie sans progression et la tolérance. Les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes : 86 % d'hommes, âge moyen 69 ans, 30 % de patients infectés par le VHC et 16 % par le VHB, et une taille tumorale moyenne de 4,5 cm. La réponse au traitement a été évaluée à la fois par les critères RECIST et par ceux de l'EASL. En moyenne, les patients ont bénéficié de 2,6 embolisations et de 8,3 cycles. Les résultats montrent un délai jusqu'à progression de 17,5 mois qu'il soit évalué selon les critères RECIST ou selon ceux de l'EASL. La survie sans progression et la survie globale (RECIST) s'établissent – respectivement – à 16,4 et 18,7 mois. Le profil de tolérance est conforme à ce qui était attendu avec, parmi les effets indésirables d'une fréquence supérieure à 10 %, les diarrhées, les syndromes main-pied, les encéphalopathies hépatiques et des élévations des ALAT. En fin d'exposé, A. Erhardt a présenté une comparaison (Tableau) avec les résultats observés dans les études les plus récentes et en conclut que les résultats de cette étude de phase II doivent désormais être confirmés dans une étude de phase III en cours (étude SPACE).
Radioembolisation pour CHC non résécable : une technique d'avenir ?
(Sangro B et al. - Abstract 80)
Cette étude rétrospective multicentrique (8 centres en Italie, Espagne et Allemagne) a évalué l'intérêt d'une radioembolisation (ENRY : microsphères de résine d'Yttrium-90) sur CHC non résécable chez 325 patients consécutifs. A l'inclusion, ces patients étaient pour la plupart en stade Child-Pugh A (83 %), cirrhotiques (79 %) mais avec un bon index de performance (ECOG entre 0 et 1 pour 88 % des patients). Les formes multi-nodulaires étaient prédominantes (76 %), limitées au foie (91 %), 53 % de formes bilobaires, 23 % d'occlusions de la veine portale et plus de la moitié des patients (56 %) en stade C de la classification BCLC. L'activité médiane administrée a été de 1,6 GBq (extrêmes 0,3 – 4,0), au niveau de la totalité du foie dans 45 % des cas et du lobe droit dans 39 % des cas. La médiane de survie globale est de 12,8 mois et fonction du stade ECOG initial, de la fonction hépatique (stade Child Pugh, ascite, bilirubine totale, ALAT et INR), du stade de la maladie (score CLIP, stade BCLC - Figure), des caractéristiques de la tumeur (nodules, alpha-foetoprotéine) et de la présence de localisations extra-hépatiques ou d'une obstruction de la veine porte.
Concernant le profil de tolérance lié à la procédure, on retient l'asthénie (55 %) qui demeure de grade 1 dans la grande majorité (86 %) des cas, des effets indésirables plus fréquents dans les stades avancés de la maladie, des nausées/vomissements (32 %), des douleurs abdominales (27 %) et une fièvre (12 %). Des ulcérations intestinales liées aux radiations ont été constatées dans seulement 2,2 % des cas. L'incidence des hyperbilirubinémies post-radioembolisation de grade 3/4 (5,8 %) n'est quant à elle pas fonction du stade BCLC : 6,0 % dans les stades C vs 4,3 % dans les stades A (p = 0,634). Aucune altération significative des autres paramètres du bilan hépatique (albumine, prothrombine, ALAT et plaquettes) n'a été constatée.
COMPLICATIONS
Insuffisance rénale aiguë chez le patient cirrhotique : diagnostic et pronostic
(Fagundes C et al. - Abstract 1365)
L'insuffisance rénale aiguë chez le malade atteint de cirrhose est définie par une créatininémie supérieure à 130 μmol/l (1.5 mg/dl). Cependant cette définition ne sélectionne que des malades avec une insuffisance rénale très avancée et ne prend pas en compte l'évolution de la créatininémie. Des critères nouveaux ont été proposés récemment (critères AKIN), définissant l'insuffisance rénale comme une augmentation de la créatininémie de plus de 26 μmol/l ou de plus de 50 %. L'objectif de cette étude était de valider ces critères chez 300 malades atteints de cirrhose suivis prospectivement. 88 malades ont développé une insuffisance rénale (critères AKIN) qui était un facteur significativement associé à une surmortalité à 3 mois. 30 patients avaient une créatininémie supérieure à 130 μmol/l mais ne remplissaient pas les critères AKIN et avaient une survie à 80 % à 3 mois. En analyse multivariée, les critères AKIN avaient une valeur pronostique supérieure aux critères classiques. En conclusion, des variations même très modérées de la créatininémie conditionnent le pronostic des malades atteints de cirrhose. Si ces résultats se confirment une redéfinition de l'insuffisance rénale selon les critères AKIN devra être envisagée.
