NOUVEAUX TRAITEMENTS DU VHC
Telaprévir chez les patients non-répondeurs : étude de phase III (REALIZE) Bocéprévir chez le patient cirrhotique en échec de traitement : en attendant les résultats français IL28B et nouvelles molécules anti-VHC : influence ou non ? Etude REALIZE : qui sont les répondeurs nuls ?BILAN DES HÉPATOPATHIES CHRONIQUES
La mesure de l'élasticité hépatique pourrait remplacer celle du gradient de pression FibroScan : qu'attendre des sondes XL ?HÉPATITE B
L'hépatite B en FranceCOMPLICATIONS DE L'INFECTION PAR LE VHB
Le rein et l'os chez les patients traités par analogues anti-VHBMALADIES HÉPATIQUES RARES
Quel est le traitement de la maladie de Wilson ?CARCINOME HÉPATO-CELLULAIRE
La résection du CHC peut-elle être suivie d'une transplantation de sauvetage ?NASH
La NASH responsable de surmortalitéNOUVEAUX TRAITEMENTS DU VHC
Telaprévir chez les patients non-répondeurs : étude de phase III (REALIZE)
(Zeuzem S et al. - Abstract 5)
REALIZE est une étude de phase III évaluant l'efficacité et la tolérance du telaprevir (T) administré pendant 12 semaines en combinaison à l'interféron alpha-2a (P) et la ribavirine (R) administrés simultanément ou avec une phase de lead-in (LI) pendant 48 semaines au total. 833 patients non répondeurs et infectés par un VHC de génotype 1 ont été stratifiés en fonction du niveau de réplication virale et de la réponse au précédent traitement par bithérapie pégylée ("null" répondeurs, répondeurs partiels, rechuteurs). Les taux de RVS étaient significativement plus élevés dans les groupes de patients recevant le telaprevir que pour le groupe de patients recevant la bithérapie standard, et ce quelle que soit la réponse au premier traitement (Tableau). En terme de tolérance, la fréquence des effets secondaires étaient comparables aux autres études de phase III menées chez des patients naïfs de tout traitement. Les rashs et l'anémie étaient les effets secondaires les plus fréquemment responsables d'arrêts prématurés de traitement (respectivement 4% et 3%).
Au total, le telaprévir administré en combinaison à la bithérapie pégylée chez les patients non-répondeurs de génotype 1 augmente significativement les taux de guérison. La phase de lead-in n'a pas montré d'intérêt en terme de RVS mais pourrait permettre néanmoins de (re)définir précisément la réponse à la bithérapie pégylée.
Bocéprévir chez le patient cirrhotique en échec de traitement : en attendant les résultats français
(Bruno S et al. - Abstract 7)
L'ATU du Bocéprévir est restreinte aux patients atteints de cirrhose virale C génotype 1 en échec thérapeutique. Les résultats de la trithérapie ne sont toutefois pas connus dans cette situation. Cette étude rapporte les résultats des 178 malades F3 et F4 inclus les essais de phase III SPRINT-2 (naïfs) et RESPOND-2 (rechuteurs et non répondeurs partiels, correspondant à l'ATU). Les bras de traitement étaient identiques dans les deux études : Peg-IFN + ribavirine (PR) versus PR + bocéprévir 48 semaines versus PR + bocéprévir 24-36 semaines selon la réponse virologique. La trithérapie était précédée d'une phase de 4 semaines de PR (lead-in phase). Les pourcentages de réponse virologique soutenue (RVS) étaient dans SPRINT-2 de 38% (PR) et 47% (groupes PR + bocéprévir poolés). Dans RESPOND-2, une RVS était observée dans 13% et 55% des cas, respectivement. La cinétique de décroissance virale à l'issue de la lead-in phase prédisait la RVS (figure). En conclusion, la RVS est moins fréquente en tri-thérapie chez les malades F3F4, en particulier si la charge virale est inférieure à 1 log à S4 (à la fin de la période de lead-in).
IL28B et nouvelles molécules anti-VHC : influence ou non ?
(Poordad F et al. - Abstract 12) (Pol S et al. - Abstract 13) (Jacobson JM et al. - poster 1369)
Le polymorphisme du gène IL28B est un facteur pronostic majeur de la réponse au traitement par interféron pégylé + ribavirine (PR). Son utilité n'est pour l'instant pas connue avec les tri-thérapies. Dans ces trois communications, les résultats de l'IL28B ont été présentés pour les 4 études de phase III du télaprévir et du bocéprévir chez malades naïfs (ADVANCE et SPRINT-2) et en échec thérapeutique (REALIZE et RESPOND-2). La répartition des génotypes était globalement : CC : 30%, CT : 50% et TT : 20%. Les résultats sont résumés dans le tableau. Chez les malades naïfs, l'IL28B restait le principal facteur prédictif de réponse en tri-thérapie. Le bénéfice à être CC était toutefois plus restreint en trithérapie (en moyenne 14%) qu'en bi-thérapie (50%). De plus l'avantage de la tri-thérapie était plus marqué chez les CT / TT que chez les CC. Chez les malades en échec thérapeutique, le bénéfice à être CC était très peu marqué en particulier pour le bocéprévir. En conclusion, l'IL28B est un prédicteur significatif mais moins puissant en tri qu'en bi-thérapie. Son intérêt dans cette situation reste à démontrer.
Etude REALIZE : qui sont les répondeurs nuls ?
(Foster GR et al. - Abstract 6)
Sous traitement, une mauvaise réponse à l'association PEG-IFN/RBV (PR) est définie par une diminution à S 4 de moins de 1 log10 de la charge virale, alors que les répondeurs "nuls" sont caractérisés par une diminution de l'ARN du VHC inférieure à 2 log10 à S 12 (définition récemment retenue par la FDA dans ses recommandations de prise en charge). L'étude REALIZE a uniquement inclus des répondeurs "nuls", des répondeurs partiels et des rechuteurs avec un bras comportant une phase de "lead in" par PR (LI). Ce schéma permet une comparaison de la réponse sous traitement après 4 semaines de l'association PR avec les réponses précédemment obtenues (en particulier pour les répondeurs nuls) ainsi que l'association avec un diminution de la charge virale < ou ≥ 1 log10 et une RVS au traitement par telaprévir (T)/PR. Les patients du bras LI (n = 240) ont reçu 4 semaines de PR suivi par 750 mg toutes les 8 heures de telaprévir pendant 12 semaines en association avec PR, puis 32 semaines de PR seul. Dans le bras contrôle (n = 121), les patients ont reçu PR pendant 48 semaines. Les principaux résultats figurent dans le tableau ci-dessous. Ils montrent que, même si les patients avec une diminution de l'ARN du VHC ≥ 1 log10 à S 4 à la fin de la phase de "lead in" de 4 semaines obtiennent les taux de RVS les plus élevés, ces taux chez les patients sous T/PR avec une réponse < 1 log10 à S 4 sont considérablement plus importants (15 à 62 %) que dans le bras contrôle. La réponse à S4 ne serait pas un critère de définition d'un répondeur nul à un précédant traitement sous association T/PR.
BILAN DES HÉPATOPATHIES CHRONIQUES
La mesure de l'élasticité hépatique pourrait remplacer celle du gradient de pression
(Procopet B et al. - Abstract 182)
Le pronostic des patients atteints de maladie chronique du foie est conditionné de façon importante par la présence et le degré d'hypertension portale. Le gradient de pression hépatique (GPH) a une valeur pronostique en cas de cirrhose, mais cet examen est invasif. La mesure de l'élasticité hépatique (MEH) par FibroScan, examen non-invasif, est corrélée au GPH. Procopet et al. ont donc effectué une étude prospective dont l'objectif était de déterminer la valeur pronostique du GPH et de la comparer à celle de la MEH chez des malades atteints d'une hépatopathie chronique. 100 malades ont été inclus et ont eu le même jour une mesure de la MEH et du GPH. A 2 ans, 41% des malades ont développé au moins une complication liée à la maladie hépatique. Les performances du GPH et de la MEH pour prédire la survenue d'une complication étaient très satisfaisantes et ne différaient pas entre les 2 méthodes, que ce soit pour toutes les complications ou pour celles uniquement liées à l'hypertension portale. Les mêmes résultats étaient observés dans le sous-groupe de malades atteints de cirrhose. Les auteurs ont identifié une valeur seuil de MEH de 21,1 kPa qui semble intéressante pour prédire la survenue de complications. La mesure de la MEH semble donc un outil pronostique intéressant qui pourrait remplacer la mesure du GPH chez les malades atteints d'hépatopathie chronique.
FibroScan : qu'attendre des sondes XL ?
(De Ledinghen V et al. - Abstract 327) (Myers RP et al., Abstract 341)
La mesure de l'élasticité hépatique (MEH) par FibroScan est ininterprétable dans environ 20 % des cas en raison d'une obésité. Une nouvelle sonde a été développée (sonde XL) pour les patients obèses. De Ledinghen et al. ont effectué une étude prospective ayant pour objectif de déterminer la performance de la MEH avec sonde XL pour le diagnostic de fibrose et de la comparer à celle de la MEH avec sonde M (sonde classique), en prenant comme examen de référence la biopsie hépatique. 151 patients souffrant d'hépatopathie chronique de causes variées ont été inclus, parmi lesquels 60 % étaient obèses. La MEH était impossible chez 3 % des patients en utilisant la sonde XL et chez 14 % en utilisant la sonde M. Les valeurs seuils d'élasticité étaient plus basses avec la sonde XL qu'avec la sonde M, que ce soit pour le diagnostic de fibrose significative, fibrose sévère ou cirrhose. Les performances diagnostiques de la MEH avec la sonde XL étaient très bonnes et similaires à celles de la MEH avec sonde M, même chez les patients non-obèses. Ces excellents résultats ont été confirmés par le travail de Myers et al., où plus de 200 malades obèses étaient évalués et où la MEH par sonde XL était possible dans plus de 93% des cas. La MEH avec sonde XL semble donc un outil prometteur pour l'évaluation non-invasive de la fibrose hépatique, utilisable chez tous les patients, qu'ils soient obèses ou non.
HÉPATITE B
L'hépatite B en France
(Chevaliez S et al. - Abstract 363)
480 patients, majoritairement naïfs de tout traitement et porteurs de l'AgHBs depuis plus de 6 mois, ont été nouvellement pris en charge dans 14 Pôles de Référence Français. 72 % étaient AgHBe négatifs et infectés préférentiellement par un génotype D (35,5%), E (25,4%) ou A (24,8%). La médiane du taux d'AgHBs circulant était 3,65 log10 UI/mL [0,04 – 5,38], celle de l'ADN du VHB était 3,14 log10 UI/mL [<1,18 – 8,48]. Deux tiers des patients étaient des porteurs inactifs avec un ADN du VHB sous le seuil de 2000 UI/mL.
Le taux d'AgHBs sérique était positivement corrélé à la charge virale sérique et ce indépendamment du génotype viral (r = 0,37 ; P < 0,001) (Figure). De plus, le titre en AgHBs était significativement associé au statut HBe. Cette corrélation était plus forte chez les patients AgHBe positifs (r = 0,56 ; P < 0,001) que chez les patients AgHBe négatifs (r = 0,22 ; P < 0,001).
En France, la plupart des patients nouvellement pris en charge pour une hépatite chronique B sont AgHBe négatifs et sont des porteurs inactifs. Les génotypes A, D et E sont les génotypes les plus prévalent. Ces résultats confirment ceux de précédentes études conduites en France. Bien que la production de l'AgHBs par les hépatocytes infectés ne dépende pas seulement du cycle réplicatif du VHB, le taux d'AgHBs sérique est corrélé au niveau d'ADN du VHB, en particulier chez les patients AgHBe positifs.
COMPLICATIONS DE L'INFECTION PAR LE VHB
Le rein et l'os chez les patients traités par analogues anti-VHB
(Deterding K et al. - Poster 366) (Fung S et al. - Poster 368)
L'étude de Deterding et al. est une étude Européenne (VIRGIL) réalisée sur la période 2004-2007 évaluant la fréquence des anomalies de la fonction rénale dans une large cohorte de patients atteints d'hépatite chronique B (381 patients évaluables) et analysant l'impact des différents antiviraux sur la fonction rénale et sur les anomalies tubulaires précoces. A l'inclusion, 81 % des patients présentaient une fonction rénale normale (débit de filtration glomérulaire > 80 ml/mn), 15 % un DFG compris entre 50 et 80 ml/mn et 4 % une clairance < 50 ml/mn. Les résultats au terme de la période d'étude montrent que les patients traités par une association adéfovir – lamivudine sont ceux qui présentent les plus importantes élévations de la créatinémie. L'augmentation est en moyenne de 34 % par rapport aux valeurs initiales chez les patients traités par adéfovir vs 10 % au maximum chez les patients recevant de la lamivudine, de l'entécavir ou du ténofovir. Une analyse complémentaire réalisée chez 264 patients suivis dans le même centre montre que 12 % des patients traités par antiviraux présentant une altération légère (DFG entre 50 et 80 ml/mn) ou modérée (< 50 ml/mn) de la fonction rénale vs 7 % des patients non traités (p = 0,05). La prévalence de la glycosurie est de 5 % dans le bras des patients sous traitement (11 % présentent une protéinurie).
L'étude de Fung et al. quant à elle a évalué la densité minérale osseuse mesurée par absorptiométrie biphotonique chez 250 patients AgHBs + et résistants à la Lamivudine. Ces patients présentaient des anomalies fréquentes de la densité osseuse avec une ostéopénie (- 2,5 < T-score < 1) dans 38 % des cas et une ostéoporose (T-score < - 2,5) dans 7 % des cas. Les anomalies de la densité osseuse étaient associées à la durée de l'infection mais pas à la durée de traitement par Lamivudine. Des études complémentaires seront donc nécessaires pour évaluer l'impact des différents analogues anti-VHB sur la densité minérale osseuse.
MALADIES HÉPATIQUES RARES
Quel est le traitement de la maladie de Wilson ?
(Weiss KH et al. - Abstract 1)
La maladie de Wilson est une affection génétique rare caractérisée par une surcharge en cuivre, qui conduit à l'insuffisance hépatique et à des troubles neurologiques. Le traitement de cette maladie consiste à administrer des chélateurs du cuivre, mais n'est pas bien codifié. Weiss et al. rapportent les résultats de l'analyse rétrospective sur 350 malades de la cohorte européenne Eurowilson et comparent 2 agents chélateurs : la D pénicillamine et la trientine. La survie était bonne et similaire avec les 2 traitements. Les effets secondaires conduisant à arrêter le traitement étaient significativement plus fréquents avec un traitement par D Pénicillamine (Figure).
La survenue d'une détérioration neurologique était rare et significativement plus élevée avec le traitement par trientine, alors que l'amélioration de la fonction hépatique était plus fréquente avec la D pénicillamine. La D pénicillamine reste donc le traitement de première intention de la maladie de Wilson.
CARCINOME HÉPATO-CELLULAIRE
La résection du CHC peut-elle être suivie d'une transplantation de sauvetage ?
(Fuks D et al. - Abstract 57)
Cette étude française a inclus sur une période de 10 ans (1998-2008) 118 patients porteurs d'un CHC selon les critères de Milan et éligibles pour une tranplantation. Ces patients présentaient une maladie hépatique due au VHC 42 %, VHB 24 %, alcoolique 13 %, hémochromatose 3 % ou de cause inconnue dans 18 % des cas. Ils étaient en stade F3 dans 26 % des cas et ont bénéficié d'une résection de leur CHC (anatomique dans 77 % des cas) avec pour perspective, en cas de récidive, de leur proposer une transplantation hépatique. Avec un suivi allant de 12 à 145 mois pour 112 patients (traitement antiviral si indiqué, arrêt de l'alcool...), une récidive a été constatée dans 80 % des cas (n = 90) dans un délai compris entre 6 et 89 mois après la résection du CHC (Figure).
NASH
La NASH responsable de surmortalité
(Stepanova M et al. - abstract 55)
Depuis 10 ans, plusieurs classifications histologiques ont été mises au point pour faire le diagnostic et évaluer la sévérité de la NASH (stéato-hépatite non-alcoolique). Cependant, jusqu'à aujourd'hui, aucune étude n'avait déterminé si ces scores avaient une valeur pronostique en ce qui concerne la mortalité liée à la maladie hépatique. Stepanova et al. ont donc conduit une étude rétrospective dont l'objectif était de déterminer la valeur pronostique des lésions histologiques observées chez des patients atteints de NAFLD (stéatose non-alcoolique). 209 patients atteints de NAFLD ont été inclus. Durant un suivi de 12 ans, 31% des malades décédaient dont 9% en raison de la maladie hépatique. Pour chaque biopsie, 3 scores histologiques composites étaient utilisés : le score NAS (NAFLD activity score), le score « Original NAFLD » et le score de Brunt. La présence histologique d'une NASH était significativement associée à une mortalité plus importante. Le score histologique « Original NAFLD » avait une valeur pronostique, alors que les scores NAS et de Brunt n'en avaient pas. Lorsque que l'on regardait séparément chacun des critères histologiques composant les 3 scores, seule la fibrose avancée avait une valeur pronostique en analyse multivariée. Les auteurs concluaient donc que la NASH est responsable d'une surmortalité hépatique, et que la fibrose avancée était un facteur indépendant de mortalité.
