TRAITEMENT DU VHB

Efficacité histologique à long terme de l’entecavir dans l’hépatite B chronique
Entecavir vs clevudine : résultats à S 48 d’une étude comparative chez le patient naïf de traitement
Réponse virologique à S 24 sous ETV : un facteur prédictif de réponse à S 48 chez les patients naïfs de traitement

TRAITEMENT DU VHC

Evaluation de l’efficacité du nitazoxanide (NTX) en traitement d’induction pendant 4 semaines suivi d’une combinaison à l’interféron pégylé (Peg-IFN) alpha 2a pendant 36 semaines chez des patients naïfs infectés par un VHC de génotype 4. Résultats finaux.
Etude prospective de l’allongement de la durée du traitement à 72 semaines chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 ou 4, n’ayant pas de réponse virologique rapide à la semaine 4

TESTS DE FIBROSE

Tests non invasifs de fibrose : ça se complique !

COMPLICATIONS DE LA CIRRHOSE

Gravité des infections à Clostridium difficile chez le malade cirrhotique

TRAITEMENT DU VHB

Efficacité histologique à long terme de l’entecavir dans l’hépatite B chronique

 (YF. Liaw et al. Poster 894)
Présentation par YF. Liaw (Taipei, Taiwan) des résultats de suivi histologique à long terme dans un sous-groupe de patients de l’étude ETV-901 (patients naïfs de nucléosides, Ag HBe + et Ag HBe – traités par entecavir dans les études ETV-022 et -027, PBH réalisée dans l’étude ETV-901). Les patients évalués en suivi à long terme ont reçu au moins 3 ans de traitement cumulé par entecavir. Ils ont reçu de l’entecavir 0,5 mg/jour dans les études ETV-022 et -027, puis 1 mg/jour dans l’étude ETV-901. Les résultats qui portent sur 63 patients évaluables à S 48 et sur 57 patients évaluables à long terme (3 – 7 ans) sont les suivants (Figures 1 et 2) :

• 96 % des patients évalués à long terme et traités en continu par entecavir présentent une amélioration histologique du score nécrotico-inflammatoire - baisse d'au moins 2 points du score d'Ishak (73 % à S 48),
• 88 % d'amélioration du score de fibrose d’Ishak avec le traitement à long terme (32 % des patients à S 48)- régression complète chez 56 % des patients,
• pour 10 patients avec un stade avancé de fibrose/cirrhose à l’inclusion (score d’Ishak à 4, 5 ou 6), une amélioration de ce score a été constatée pour tous  (≥ 1 point) et ce, y compris en cas de cirrhose à l’inclusion (n=4). La médiane d’amélioration du score d’Ishak était de 3 points dans ce sous-groupe de patients.

Enfin, l’ensemble des patients évalués par biopsie à l’issue du traitement à long terme présentait un ADN du VHB < 300 copies/ml (médiane de 9,2 log10 copies/ml à l’inclusion) et 86 % des patients avaient des ALAT normalisées.

Figure 1 : évolution du score d’activité nécro-inflammatoire de Knodell à l’inclusion, à S 48 et à long terme (3-7 ans)

Figure 2 : évolution du score de fibrose d’Ishak à l’inclusion, à S 48 et à long terme (3-7 ans)

Dr Jean-Philippe Madiou

Entecavir vs clevudine : résultats à S 48 d’une étude comparative chez le patient naïf de traitement

(H. Sul et al. Poster 912)
Cette étude coréenne a comparé chez 132 patients avec une hépatite chronique virale B (ADN du VHB ≥ 100 000 copies/ml ; ALAT ≥ 2 x LSN) et naïfs de traitement, l’efficacité et la tolérance de l’entecavir (bras ETV  0,5 mg/jour ; n=109) et de la clevudine (bras CLV 30 mg/jour ; n=39). Les patients co-infectés VIH-VHB et ceux présentant des ALAT ≥ 20 x LSN étaient exclus de l’étude. Ont été évalués la réponse virologique (définie par un ADN du VHB < 140 copies/ml), biochimique (normalisation des ALAT à moins de 40 UI/ml) et le pourcentage de séroconversions HBe. Les caractéristiques des patients à l’inclusion étaient comparables entre les deux bras de l’étude (médiane de l’ADN du VHB entre 7,3 et 7,7 log copies/ml et médiane des ALAT entre 168,5 et 186,6 UI/l). Les résultats de cette étude montrent une réponse virologique et biochimique comparable entre les deux bras à S 12, S 24 et S 48 (Figure 1) et une diminution de l’ADN-VHB depuis l’inclusion également similaire entre les deux bras (Figure 2). En termes de réponse sérologique, la perte de l’Ag HBe a été constatée à S 48 chez 13,2 % des patients du bras ETV et chez 4,2 % des patients du bras CLV (respectivement 4,4 et 4,2 % pour la séroconversion Ag HBe). Le profil de tolérance s’est avéré satisfaisant dans les deux bras de l’étude.

Figure 1 : réponse virologique et biochimique (ADN-VHB < 140 copies/ml et normalisation des ALAT à moins de 40 UI/ml) dans les deux bras de l’étude entre l’inclusion et S 48

Figure 2 : diminution de l’ADN-VHB depuis les valeurs à l’inclusion

Dr Jean-Philippe Madiou

Réponse virologique à S 24 sous ETV : un facteur prédictif de réponse à S 48 chez les patients naïfs de traitement

(H. Lee et al. Poster 969)
Cette étude rétrospective présentée en poster s’est intéressée aux facteurs prédictifs de réponse virologique à l’entecavir dans un groupe de 109 patients traités pour hépatite chronique B (critères d’inclusion : Ag HBs et Ag HBe + depuis au moins 6 mois, ADN-VHB ≥ 100 000 copies/ml, ALAT ≥ 2 x LSN depuis 2 mois). La réponse était définie par un ADN-VHB < 140 copies/ml et une normalisation des ALAT à 48 semaines. Les résultats montrent que la réponse virologique à S 72 est de 66,7 % et de 87 % pour la réponse biologique. A S 48, 13,2 % des patients ont perdu l’Ag HBe et 4,4 % ont eu une séroconversion HBe.

Figure : diminution de l'ADN VHB entre l'inclusion et S 72

Les facteurs prédictifs d’une bonne réponse virologique à S 48 sont représentés (Tableau) par un ADN-VHB indétectable à S 24 et par un taux initial d’ALAT élevé. En revanche, le niveau d’ADN-VHB initial n’était pas prédictif.

Tableau : facteurs prédictifs d’une bonne réponse virologique

Dr Jean-Philippe Madiou

TRAITEMENT DU VHC

Evaluation de l’efficacité du nitazoxanide (NTX) en traitement d’induction pendant 4 semaines suivi d’une combinaison à l’interféron pégylé (Peg-IFN) alpha 2a pendant 36 semaines chez des patients naïfs infectés par un VHC de génotype 4. Résultats finaux.

(JF . Rossignol et al., Abstract 87)

Le nitazoxanide (NTZ) est une molécule qui présente une activité inhibitrice vis-à-vis de différents microorganismes (bactéries anaérobies, parasite, virus). L’efficacité antivirale du NTX vis-à-vis du virus de l’hépatite C a conduit à son développement clinique en phase II. Les résultats de l’étude STEALTH C-1, présentés à l’EASL à Milan en 2008, suggéraient que le NTZ en traitement d’induction (lead-in) pendant 4 semaines, suivi d’une combinaison à l’interféron pégylé (Peg-IFN) pendant 36 semaines améliorait les chances de guérison de l’infection virale C par rapport au traitement standard par Peg-IFN et ribavirine (RBV).
Quarante-quatre patients infectés par un VHC de génotype 4, naïfs de tout traitement, ont reçu le nitazoxanide (500 mg, 2 fois par jour) pendant 4 semaines puis en combinaison à l’interféron pégylé alpha-2a (180 µg/semaine) pendant 36 semaines supplémentaires. Les résultats virologiques (ITT) sont présentés dans le tableau ci-dessous.

(1)RVR : réponse virologique rapide (ARN < 10 UI/mL à la semaine 4)
(2)RVP : réponse virologique précoce (diminution d’au moins 2 Log10 à la semaine 12)
(3)RVS : réponse virologique soutenue (ARN VHC <10 UI/mL 24 semaines après l’arrêt du traitement)
*Résultats antérieurs de l’étude STEALTH C-1

En conclusion, l’utilisation du nitazoxanide en traitement d’induction pendant 4 semaines, suivie d’une combinaison à l’interféron pégylé pendant 36 semaines supplémentaires, améliore les chances de guérison par rapport au traitement standard. Il ne semble pas exister de bénéfice à une induction de 12 semaines 79% versus 80%). Des études supplémentaires visant à déterminer le mécanisme d’action du NTZ et son activité antivirale vis-à-vis de VHC de génotype non-4 sont nécessaires. Des résultats prometteurs laissent entrevoir une synergie du NTZ avec les inhibiteurs spécifiques du VHC (anti-protéases et anti-polymérases).
Dr Stéphane Chevaliez

Etude prospective de l’allongement de la durée du traitement à 72 semaines chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 ou 4, n’ayant pas de réponse virologique rapide à la semaine 4

(P. Ferenci et al. Abstract 116)

L’évaluation de la réponse virologique à la semaine 4 et 12 permet une meilleure prise en charge des patients infectés par le VHC en adaptant la durée du traitement antiviral par interféron pégylé et ribavirine. L’étude a porté sur plus de 500 patients majoritairement infectés (>80%) par un VHC de génotype 1. Les patients ayant un ARN du VHC détectable (> 50 UI/mL) à la semaine 4 mais une décroissance d’au moins 2 Log10 à la semaine 12, ont été randomisés en deux groupes recevant respectivement 48 ou 72 semaines de traitement.
Les taux de réponse virologique prolongée (ITT) étaient comparables quelle que soit la durée de traitement (respectivement 52% et 51% pour 48 et 72 semaines de traitement). Lorsque l’analyse portait sur les patients ayant terminé leur traitement (per protocole), une durée de 72 semaines de traitement par interféron pégylé alpha 2a et ribavirine améliorait sensiblement le taux de guérison des patients ayant une réponse virologique précoce complète (ARN < 600 UI/mL à la semaine 12) (78 versus 71%) ou partielle (ARN > 600 UI/mL et > 2 Log10 de décroissance par rapport à la baseline, à la semaine 12) (35 versus 31%).
Dr Stéphane Chevaliez

TESTS DE FIBROSE

Tests non invasifs de fibrose : ça se complique !

(Calvaruso V. et al. communication orale 11)

Comment résoudre le problème des discordances ? Une étude italo-anglaise a comparé les résultats de l’élastométrie et de la biopsie hépatique pour le diagnostic de fibrose significative chez les patients atteints d’hépatite chronique virale C. Les auteurs ont étudié 300 patients soigneusement sélectionnés (pas de co-infection, de consommation excessive d’alcool, d’IMC trop élevé). Le seuil d’élastométrie utilisé était de 7,1 kPa pour F ≥ 2 selon la classification Métavir. Les résultats étaient discordants chez 96 patients (32%). Selon un modèle de régression logistique, l’ASAT (qui est un reflet de l’activité nécrotico-inflammatoire) était la seule variable significativement associée à la discordance entre élastométrie et biopsie. Lorsque l’ASAT était basse (< 80 UI/l), le taux de faux négatifs de l’élastométrie était de 32% (considérant la biopsie comme le gold standard). Lorsque l’ASAT était élevée (≥ 80 UI), le taux de faux positifs de l’élastométrie était de 13%. Afin de résoudre ce problème de discordance, les auteurs proposent un algorithme compliqué faisant intervenir l’ASAT, mais aussi l’âge du patient (à défaut de celui du capitaine). La question semble plutôt de savoir s’il faut résoudre le problème des discordances, ou plus exactement s’il est raisonnable de tout demander à un seul test.
Dr Arnaud Pauwels

COMPLICATIONS DE LA CIRRHOSE

Gravité des infections à Clostridium difficile chez le malade cirrhotique

(Bajaj JS et al. Communication orale 15)

Clostridium difficile (CD) est responsable d’infections potentiellement graves. Bajaj et al. (Milwaukee, USA) ont étudié leur impact sur la mortalité et la durée de séjour hospitalier des malades cirrhotiques en utilisant le Nationwide Inpatient Sample (NIS) 2005. Le NIS est la plus importante base de données américaine concernant les séjours hospitaliers (environ 7 millions d’hospitalisations dans 1.000 hôpitaux, soit 20% des séjours). Trois groupes ont été identifiés : patients cirrhotiques sans infection par CD ; patients infectés par CD sans cirrhose ; patients cirrhotiques infectés par CD. Les résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous.

La mortalité et la durée de séjour hospitalier étaient significativement plus élevées dans le groupe des patients cirrhotiques infectés par CD par rapport aux deux autres groupes. Une analyse multivariée était réalisée sur l’ensemble des malades cirrhotiques. Après ajustement sur les autres complications et infections de la cirrhose, l’infection par CD restait un facteur prédictif indépendant de mortalité, avec un odds ratio à 1,76. Cette étude attire l’attention sur la gravité des infections à CD chez les malades cirrhotiques.
Dr Arnaud Pauwels