TRAITEMENT DU VHC

Traitement de l'insulinorésistance associé au traitement anti-viral C : une approche prometteuse ?

TRAITEMENT DU VHB

Une efficacité histologique à long terme de l’entécavir que les patients soient naïfs de nucléosides ou résistants à la lamivudine
Le déclin de l’AgHBs serait génotype-dépendant
Efficacité de l’entécavir chez les patients atteints d’hépatite chronique B à antigène HBe positif : résultats à 5 ans.
Substituer l’entécavir à la lamivudine améliore le contrôle de l’infection virale B
Étude 102 : remplacement de l’adéfovir par le ténofovir chez le patient AgHBe négatif - résultats à 2 ans

COMPLICATIONS DE LA CIRRHOSE

Attention, les inhibiteurs de la pompe à protons sont dangereux chez le cirrhotique ascitique !
Hémorragie par rupture de varices oesophagiennes (VO) : il faut TIPSer rapidement les cirrhotiques à haut risque
Il faut limiter les transfusions sanguines chez les patients cirrhotiques qui saignent

CHIRURGIE HÉPATIQUE

Le bévacizumab empêcherait l’hypertrophie hépatique après embolisation portale

TRAITEMENT DU VHC

Traitement de l'insulino-résistance associé au traitement anti-viral C : une approche prometteuse ?
M. Romero-Gomez et al. – Abstract LB6
H. Conjeevaram et al. – Abstract 168

L’insulinorésistance (IR) est une des principales manifestations biologiques du syndrome métabolique. Elle correspond à une résistance des cellules périphériques, en particulier musculaires, adipocytaires et hépatiques à l’action de l’insuline. L’IR est une cause d’accumulation de triglycérides au niveau des hépatocytes (stéatose). Elle favorise la progression de la maladie hépatique. L’IR est également un facteur de mauvaise réponse au traitement par IFN alpha pégylé et ribavirine chez les patients infectés par un VHC de génotype 1. Deux molécules sont actuellement en essai clinique : la metformine, dont les propriétés pharmacologiques permettent de normaliser la glycémie et de diminuer les concentrations plasmatiques d’acides gras libres et de triglycérides ; la pioglitazone, agoniste sélectif du facteur de transcription PPAR-gamma, qui améliore la sensibilité des cellules musculaires et hépatiques à l’action de l’insuline par différents mécanismes (stockage des acides gras dans les adipocytes, régulation de la sécrétion de plusieurs adipocytokines).
Les résultats finaux de l’essai TRIC-1 ont été présentés. Cet essai a étudié l’effet de la metformine versus placebo en association à l’interféron pégylé alpha-2a et à la ribavirine pendant 48 semaines chez 125 patients infectés par un VHC de génotype 1 avec une IR (HOMA > 2,0). Les résultats montraient des taux de réponse virologique soutenue comparables (52,5 versus 42,2%). Néanmoins, les chances de guérison étaient significativement améliorées dans le sous-groupe de patients de sexe féminin traité par la metformine par rapport au groupe placebo (57,7 versus 28,6% ; p<0,05).
L’effet de la pioglitazone versus placebo en association au traitement standard a été étudié chez 40 patients infectés par un VHC de génotype 1 avec IR (HOMA > 2,0). Les taux de RVS étaient comparables dans les deux groupes de patients (45%). Néanmoins la pioglitazone améliorait significativement l’IR et la stéatose hépatique par rapport au placebo.
Des études supplémentaires chez un plus grand nombre de patients sont nécessaires afin de déterminer si ces molécules pourraient être utiles en association au traitement antiviral pour certains sous-groupes de malades.
Dr Stéphane Chevaliez

TRAITEMENT DU VHB

Une efficacité histologique à long terme de l’entécavir que les patients soient naïfs de nucléosides ou résistants à la lamivudine
(Y. Katano et al. Poster 889)

Étude japonaise portant sur des patients des études ETV-053 (patients naïfs de nucléosides : 0,1 ou 0,5 mg d’entécavir/j) et ETV-052 (patients résistants à la lamivudine : 0,5 ou 1 mg d’entécavir/j) - ensuite inclus au bout de un an dans l’étude de suivi ETV-060 (0,5 mg/j pour les patients initialement naïfs ou 1 mg/j pour les patients résistants à la lamivudine). Les résultats présentés portent sur l’évaluation histologique et de la fibrose (score de Knodell – diminution ≥ 2 pour le score nécro-inflammatoire et ≥ 1 pour le score de fibrose), l’efficacité virologique (ADN-VHB) et biologique (normalisation des ALAT) à S48 et S148 (3 ans).
Les résultats disponibles pour les 37 patients naïfs de nucléosides et les 27 patients résistants à la lamivudine sont les suivants :

• À S148 : 100 % des patients naïfs ont présenté une amélioration histologique vs 89 % chez les patients résistants à la lamivudine (figure) ;

Figure : amélioration de l’histologie – par rapport aux valeurs à l’inclusion – à S48 et S148 dans les deux sous-groupes de patients.

• L’amélioration du score de fibrose obtenue à S48 se poursuit jusqu’à S148 et ce, que les patients soient naïfs de nucléosides ou résistants à la lamivudine (respectivement : 17 % à S48 et 47 % à S148 ; p = 0,0002 vs inclusion ; 12 % à S48 et 32 % à S148 ; p = 0,043 vs inclusion),
• 95 % de patients avec ADN-VHB < 400 copies/ml dans le bras des patients naïfs (56 % dans le bras des patients résistants à la lamivudine) et – respectivement – 94 et 92 % d’efficacité biologique.

Chez les patients présentant une réponse partielle, un patient du bras naïf a développé une mutation de résistance à l’ETV mais ses scores nécro-inflammatoires et de fibrose étaient améliorés à S148. Concernant les 6 patients avec des mutations de résistance à l’ETV du bras prétraité, 5 patients ont néanmoins présenté une amélioration de leur score nécro-inflammatoire et 2 patients une amélioration de leur score de fibrose (pas d’aggravation pour les 3 patients restants).
Dr Jean-Philippe Madiou

Le déclin de l’AgHBs serait génotype-dépendant
(M.R. Brunetto et al. Poster 965)

Cette analyse rétrospective évaluant la cinétique de décroissance de l’AgHBs a été réalisée à partir d’un sous-groupe de 86 patients issus d’une étude de phase III randomisée. Ceux-ci ont été traités pendant 48 semaines par PEG-IFN alpha-2a +/- lamivudine. Les taux sériques d’AgHBs ont été déterminés à l’inclusion, à S12, S24, S48 et à 24 semaines suivant la fin de l’administration du traitement (soit S72). Les résultats (tableau) montrent que les taux les plus bas ont été observés à la fin du traitement et à S72 chez les patients avec un génotype B avec une cinétique de diminution plus rapide de l’ordre de 1 log dans les 12 premières semaines de traitement. En cas de génotype C, la diminution est plus lente mais continue et débute dès l’administration du traitement. Enfin, pour les génotypes A et D, la diminution débute plus tardivement et est moins importante que pour les génotypes B et C.

Tableau : diminution des taux d’AgHBs entre l’inclusion, la fin du traitement et 6 mois après en fonction du génotype.

Dr Jean Philippe Madiou

Efficacité de l’entécavir chez les patients atteints d’hépatite chronique B à antigène HBe-positif : résultats à 5 ans.
(SB. Han et al. Abstract 893)

L’entécavir est indiqué en première intention dans le traitement de l’hépatite chronique B de patients naïfs de tout traitement par analogues nucléos(t)idiques (EASL Clinical Practice Guidelines : Management of Chronic Hepatitis B, J Hepatol 2009 in press). L’entécavir entraîne une réduction de l’ADN du VHB de l’ordre de 7 log chez les patients AgHBe positif et possède une barrière génétique contre la résistance élevée.
La réponse virologique (réduction de l’ADN-VHB, perte de l’AgHBe et séroconversion anti-HBe) et la réponse biochimique (normalisation des transaminases) ont été évaluées chez 146 patients AgHBe positif (étude ETV-022/-910) ayant reçu 0,5 mg/j (étude ETV-022) puis 1,0 mg/j (étude ETV-910) d’entécavir pendant 5 ans. Quarante-sept patients ont arrêté leur traitement avant la cinquième année.
La grande majorité des patients (94 %) avait un ADN-VHB indétectable (< 300 copies/ml, soit environ 60 UI/ml) (figure). Une normalisation des transaminases (ALAT ≤ 1 LSN) a été observée chez 80 % d’entre eux et une perte de l’AgHBe chez 41 % après 5 ans de traitement. Une séroconversion HBe (apparition des anticorps anti-HBe) a été observée chez 16 patients (17 %). La tolérance du produit ne différait pas des données précédemment rapportées (Chang et al. N Engl J Med 2006).

Figure : Pourcentage de patients avec ADN-VHB indétectable (< 300 copies/ml) au cours des 5 ans de la période d’étude.

Dr Stéphane Chevaliez

Substituer l’entécavir à la lamivudine améliore le contrôle de l’infection virale B
(T. Ide et al. Poster 960)

Après avoir été traités par lamivudine 100 mg/j pendant 24 semaines, 33 patients japonais ont été switchés pour recevoir de l’entécavir 0,5 mg/j. Les données à S96 étaient disponibles pour 30 patients. Après 96 semaines de traitement par entécavir, la proportion de patients avec ADN-VHB indétectable (< 400 copies/ml) augmentait de 21 à 90 % (figure), avec ALAT normales de 78 à 90 % et avec séroconversion HBe de 10 à 19%.

Figure : pourcentage de patients avec ADN-VHB < 400 copies/ml
avant et après switch pour entécavir.

Du sérum était disponible pour deux des trois patients qui avaient un ADN- VHB encore détectable à S96. Pour aucun des deux il n’a été retrouvé de mutation de résistance associée à la lamivudine ou à l’entécavir. La tolérance de l’entécavir a été bonne. Des effets secondaires significatifs n’ont été observés que chez deux patients. La substitution de l’entécavir à la lamivudine permet d’améliorer l’efficacité antivirale et donc de diminuer le risque d’émergence de mutations de résistance.
Dr Arnaud Pauwels

Etude 102 : Remplacement de l’adefovir par le tenofovir chez le patient Ag HBe négatif - résultats à 2 ans

 (P. Marcellin et al. Session orale 146)
Dans cette étude présentée par Patrick Marcellin (Hôpital Beaujon, Clichy), des patients AgHBe négatifs (naïfs ou prétraités par lamivudine) ont été randomisés (schéma 2 :1) sur la 1ère partie de l’étude pour recevoir du tenofovir (TDF 300 mg/j ; n = 250) ou adefovir (ADV 10 mg/j ; n = 125) pendant 48 semaines. A l’issue de cette 1ère période, tous les patients recevaient en ouvert du TDF pendant 7 ans avec l’option d’y associer de l’emtricitabine (FTC) à partir de S 72 pour les patients avec un ADN du VHB ≥ 400 copies/ml (69 UI/ml).
Les résultats préliminaires de cette étude à  S 96 montrent que 89 % des patients (335/375) étaient toujours sous traitement. Parmi les patients initialement randomisés pour recevoir de l’ADV et ayant initié le TDF à S 48, 89 % présentaient un ADN du VHB  < 400 copies/ml à S 96 vs. 90 % pour les patients ayant débuté leur traitement  par TDF (analyse en ITT, 99 % pour l’analyse en  per-protocole). Cette réponse favorable est observée à la fois chez les patients avec un ADN du VHB ≥ 400 copies/ml après 48 semaines d’ADV (n = 35) et chez ceux pour qui l’indétectabilité avait été obtenue (n = 77). La médiane des ALAT à S 96 sur l’ensemble de la population de l’étude est de 37 UI/ml. Seulement 1 % des patients ont reçu l’association TDF + FTC à partir de S 72. Au total, 7 % des patients ont arrêté le traitement de l’étude entre S 48 et S 72 et le profil de tolérance, en particulier rénal, s’est avéré satisfaisant. Enfin, sur ces deux ans de période d’étude, il n’a pas été constaté d’apparition de mutations de résistance au TDF.
Dr Jean-Philippe Madiou

COMPLICATIONS DE LA CIRRHOSE

Attention, les inhibiteurs de la pompe à protons sont dangereux chez le cirrhotique ascitique !

(PG. Northup et al. Session orale 38)
Le traitement par inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) a été associé à la survenue d’infections du liquide d’ascite (ILA) chez les malades cirrhotiques. Une nouvelle étude le confirme et met également en évidence une association entre IPP et syndrome hépatorénal (SHR). Dans un travail monocentrique, Northup et al. (Charlottesville, USA) ont étudié rétrospectivement 2631 patients hospitalisés pour cirrhose et ascite entre 2002 et 2007. Dans cette population, 385 patients ont présenté une ILA et 215 un SHR. Les patients ont été répartis en deux groupes selon qu’ils étaient ou non traités par IPP avant l’admission, et la fréquence de l’ILA et du SHR a été déterminée dans chaque groupe. Les résultats sont présentés dans le tableau suivant.

Ils montrent une forte association entre la prise d’IPP et la survenue d’une ILA et/ou d’un SHR. L’hypothèse avancée est que les IPP modifieraient la flore bactérienne intestinale et favoriseraient la translocation bactérienne. Ces résultats demandent confirmation, mais d’ores et déjà, au vu de la littérature déjà existante sur ce sujet, il convient d’être très prudent dans la prescription d’IPP chez le malade cirrhotique ascitique.
Dr Arnaud Pauwels

Hémorragie par rupture de VO : il faut TIPSer rapidement les cirrhotiques à haut risque

( JC. Garcia-Pagan et al. Session orale 153)

En dépit des progrès réalisés dans la prise en charge des hémorragies par rupture de varices œsophagiennes (VO), la mortalité reste élevée, comprise entre 20% et 40%, chez les patients cirrhotiques à haut risque (Child B avec hémorragie active au moment de l’endoscopie ou Child C). Dans une étude multicentrique européenne, 63 patients cirrhotiques à haut risque présentant une hémorragie par rupture de VO ont été randomisés entre mise en place d’un TIPS couvert dans les 72 premières heures de l’admission (groupe TIPS PTFE) et traitement standard par ligature endoscopique et médicament vasoactif (groupe Ligat-MedVA). Le critère principal de jugement était composite : échec du contrôle de l’hémorragie ou récidive hémorragique dans l’année. Les critères secondaires étaient la survie et la survenue de complications. Les résultats, exprimés en probabilité actuarielle à 1 an, sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Ils montrent clairement que, chez les patients cirrhotiques à haut risque hospitalisés pour une hémorragie par rupture de VO, la mise en place rapide d’un TIPS couvert s’accompagne d’une amélioration significative et importante du contrôle hémorragique et de la survie à 1 an.
Dr Arnaud Pauwels

Il faut limiter les transfusions sanguines chez les patients cirrhotiques qui saignent

(  A. Colomo et al. Session orale 232)

La question du remplacement des pertes sanguines chez les patients cirrhotiques présentant une hémorragie digestive n’est pas résolue. Il faut éviter à la fois le sous- et le sur-remplissage. Une étude multicentrique espagnole a comparé deux stratégies : une stratégie restrictive (transfusion à partir d’un taux d’hémoglobine (Hb) < 7 g/dl pour maintenir l’Hb entre 7 et 8 g/dl) et une stratégie libérale (transfusion à partir d’un taux d’Hb < 9 g/dl pour maintenir l’Hb entre 9 et 10 g/dl). Ils ont inclus dans cette étude 214 patients cirrhotiques admis pour une hémorragie digestive haute (par rupture de varices œsophagiennes ou gastriques dans 76% des cas). Les résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous.

38% des patients dans le groupe Stratégie restrictive vs 9% dans le groupe Stratégie libérale n’ont pas reçu de transfusions. Les taux d’hémoglobine à la sortie et à 6 semaines étaient de 9,2 et 11,3 g/dl dans le groupe Stratégie restrictive, vs 10,1 et 11,5 g/dl dans le groupe Stratégie libérale. Cette étude montre qu’une stratégie transfusionnelle restrictive avec un seuil de transfusion à 7 g/dl réduit les besoins transfusionnels et améliore le contrôle hémorragique, avec une survie identique.
Dr Arnaud Pauwels

CHIRURGIE HÉPATIQUE

Le bevacizumab empêcherait l’hypertrophie hépatique après embolisation portale

 (B. Aussilhou et al. Poster 349)
Cette étude présentée par une équipe de l’Hôpital Beaujon a évalué les risques d'un traitement anti-VEGF préalable par bevacizumab sur l’hypertrophie hépatique compensatrice après occlusion ou ligature de la branche droite de la veine porte et avant hépatectomie droite. Au total, 40 patients (âge médian de 59 ans) incluant 23 patients âgés de plus de 60 ans ont été inclus pour recevoir 4 à 6 cycles de FOLFOX ou de FOLFIRI avec ou sans bevacizumab suivi, 4 semaines plus tard, par une occlusion de la veine portale (ligature ou embolisation), tout ceci avant la réalisation d’une hépatectomie pour métastases hépatiques. Le volume hépatique a été évalué par scanner volumétrique avant et 4 semaines après l’occlusion de la veine portale (PVO).
Les résultats de cette étude (Tableau) montrent qu’une chimiothérapie pré-opératoire comportant du bevacizumab s’accompagnait d'une moindre hypertrophie hépatique compensatrice. Cet effet apparaissait particulièrement marqué chez les patients âgés de plus de 60 ans et chez ceux qui avaient reçu plus de 6 cycles de bevacizumab. Il était indépendant de la toxicité hépaique de la chimiothérapie.

Dr Jean Philippe Madiou