TRAITEMENT DU VHC

BS-790052 : un premier inhibiteur du NS5A
Comment moduler la durée de traitement par interféron pégylé et ribavirine en fonction du génotype du VHC et des réponses virologiques à S4 et S12 ?
CIPPAD Study : escitalopram en traitement préventif de la dépression associée au traitement anti-VHC
Résultats intermédiaires de l’étude PROVE 3 : telaprevir + PEG-IFN + RBV chez les génotypes 1 non-répondeurs et chez les rechuteurs à un premier traitement standard
Qualité de vie, traitement et progression de la maladie : résultats de l’étude HALT-C
Baisse du désir sexuel et dysfonction érectile chez les hommes  traités par PEG-IFN et RBV

TRAITEMENT DU VHB

Efficacité de la bithérapie par adéfovir et entécavir chez des patients infectés par le VHB ayant échappé à une première bithérapie séquentielle ou combinée par adéfovir et lamivudine
Efficacité de l’entecavir en cas de réponse partielle à l’adefovir
Etude 103 : remplacement de l’adefovir par le tenofovir  chez le patient Ag HBe positif - résultats à 2 ans
Résistance au ténofovir chez des patients prétraités par adéfovir ou lamivudine ?
Efficacité de la bithérapie par ETV et TDF chez des patients cirrhotiques infectés par le VHB en multi-échec de traitements par analogues nucléos(t)idiques

COMPLICATIONS DE LA CIRRHOSE

Faut-il administrer la terlipressine en continu au cours du syndrome hépato-rénal ?
Les doses élevées d’acide ursodésoxycholique sont délétères dans la cholangite sclérosante
L’intérêt du satavaptan dans l’hyponatrémie du cirrhotique se confirme

CARCINOME HÉPATO-CELLULAIRE

Vers un traitement à la carte par sorafenib en fonction des taux plasmatiques de c-Kit et d’HGF ?

TRAITEMENT DU VHC

BS-790052 : un premier inhibiteur du NS5A

(RE. Nettles et al. Late Breaker 12)

Le BMS-790052 est le premier représentant de la classe des inhibiteurs du NS5A, composant essentiel de la réplication du VHC qui a montré in vitro une action sur les génotypes 1a et 1b. Il aurait également une synergie d’activité en association avec l’IFN et d’autres inhibiteurs du VHC. Les résultats d’une étude de recherche de dose, en double-aveugle vs placebo, ont été présentés en « Late Breaker » à l’AASLD. Des patients infectés par un VHC de génotype 1 – naïfs de traitement ou prétraités – ont été randomisés pour recevoir une dose unique 1, 10 ou 100 mg de cet inhibiteur du NS5A (6 patients par dosage – 18 patients au total). Les résultats (Figure) montrent une diminution de l’ARN du VHC pour l’ensemble des dosages étudiés, le dosage à 100 mg permettant une diminution moyenne de 3,6 log (extrêmes 3,0 à 4,1 log) observée 48 heures après administration et maintenue à 144 heures. La tolérance a été jugée satisfaisante sur la période d’étude, les céphalées étant l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté sans relation avec la dose administrée.

Figure : variation moyenne de l’ARN VHC depuis les valeurs à l’inclusion après administration d’une dose unique de BMS-790052 à 1 mg, 10 mg, 100 mg ou d’un placebo

Dr Jean Philippe Madiou

Comment moduler la durée de traitement par interféron pégylé et ribavirine en fonction du génotype du VHC et des réponses virologiques à S4 et S12 ?

(V. Di Martino et al. – Abstract 213)

L’évaluation de la réponse virologique à S4 et S12 permet une meilleure prise en charge des patients infectés par le VHC en adaptant la durée du traitement antiviral par interféron pégylé et ribavirine (RBV). Néanmoins les résultats des essais cliniques randomisés sont controversés.

La méta-analyse a concerné 12 essais publiés dans la littérature ou rapportés à l’EASL ou à l’AASLD. Le critère de comparaison était le taux de réponse virologique soutenue (RVS). Un traitement de 72 semaines chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 et ayant un ARN du VHC détectable à la semaine 12 (répondeurs virologiques lents) améliorait les chances de guérison par rapport à la durée standard de 48 semaines, en particulier quand la dose de RBV était adaptée à la masse corporelle. Un traitement de 24 semaines chez les patients infectés par un VHC de génotype 2 ou 3 et ayant un ARN du VHC indétectable à la semaine 4 (répondeurs virologiques rapides) améliorait significativement les chances de guérison par rapport à une durée écourtée à 12 ou 14 semaines et/ou une dose de RBV fixe de 800 mg/j. En revanche, la RVS après 16 ou 24 semaines de traitement était comparable à la RVS à 24 semaines lorsque la RBV était adaptée à la masse corporelle.

En conclusion, un traitement de 72 semaines doit être recommandé chez les répondeurs virologiques lents infectés par un VHC de génotype 1. Un traitement de 16 ou 24 peut être recommandé chez les répondeurs rapides infectés par un VHC de génotype 2 ou 3, avec une adaptation de la dose de RBV à la masse corporelle.
Dr Stéphane Chevaliez

CIPPAD Study : escitalopram en traitement préventif de la dépression associée au traitement anti-VHC

 (M. Schaefer et al. Session orale 270)

Cette étude prospective multicentrique, randomisée, menée en double-aveugle et groupes parallèles vs placebo a évalué l’intérêt d’un prétraitement de 2 semaines puis d’un traitement continu par un inhibiteur de la recapture de la sérotonine (escitalopram) sur l’incidence et la sévérité de la dépression associée à l’IFN-alpha. Des patients sans antécédents dépressifs (pas de traitement antidépresseur dans les 3 ans précédents) ou abus de psychotropes ont été randomisés pour recevoir soit 10 mg/jour d’escitalopram soit un placebo deux semaines avant l’initiation du traitement anti-VHC (PEG-IFN alpha 2a + ribavirine). Le traitement antidépresseur – ou le placebo – étaient ensuite poursuivis sur une période de 24 ou 48 semaines (en fonction de la réponse et du génotype). La fréquence et la sévérité des épisodes dépressifs ont été déterminés selon les critères du DSM-IV (dépression « majeure ») et de l’échelle MADRS. En cas de survenue d’un épisode dépressif majeur, un traitement par mirtazapine était institué et ce, pour les deux bras de l’étude. Ce sont les résultats préliminaires portant sur 204 patients (96 dans le bras placebo et 108 dans le bras escitalopram) qui ont été présentés à l’AASLD. Le pourcentage d’épisodes dépressifs majeurs était significativement plus élevé dans le bras placebo (49 % vs 14 %; p< 0,001) ainsi que les épisodes modérés à sévères, score ≥ 15 sur l’échelle MADRS : 35 % vs 17 %; p=0,004). La majorité des épisodes dépressifs sont survenus entre S 12 et S 24 (33 % d’épisodes dépressifs majeurs diagnostiqués sur cette période).  Au total, cette étude montre qu’un traitement préventif peut permettre de diminuer l’incidence de la dépression classiquement observée au cours d’un traitement par IFN-alpha. Nous attendons les résultats de l'étude française PAROPEG pour savoir si notre pratique clinique en sera modifiée.
Dr Jean Philippe Madiou

Résultats intermédiaires de l’étude PROVE 3 : telaprevir + PEG-IFN + RBV chez les génotypes 1 non-répondeurs et chez les rechuteurs à un premier traitement standard

(JV. McHutchison et al., – Abstract 269)

Quatre cent cinquante-trois patients infectés par un VHC de génotype 1, non-répondeurs (répondeurs nuls ou partiels) ou rechuteurs à un premier traitement standard, ont été randomisés en 4 groupes. Le groupe PR48 a reçu le traitement standard (interféron alpha pégylé (Peg-IFN) plus ribavirine (RBV) pendant 48 semaines. Le groupe T12/PR24 a reçu le telaprévir (TVR, 750 mg toutes les 8 heures) en combinaison au Peg-IFN et à la RBV pendant 12 semaines, puis la combinaison de Peg-IFN et de RBV pendant 12 semaines supplémentaires. Le groupe T24/PR48 a reçu le TVR en combinaison au Peg-IFN et à la RBV pendant 24 semaines, puis la combinaison de Peg-IFN et de RBV pendant 24 semaines supplémentaires. Le groupe T24/P24 a reçu le TVR en combinaison au Peg-IFN sans RBV pendant 24 semaines. Deux cent treize patients ont arrêté leur traitement avant la semaine 24.
Les résultats virologiques (ITT) sont présentés dans le tableau ci-dessous.

*RVS : réponse virologique soutenue 12 semaines après l’arrêt du traitement (ARN VHC <10 UI/mL)

A la semaine 36, les effets secondaires étaient plus fréquemment observés dans les groupes de patients recevant du telaprevir (9% à 26%) que dans le groupe PR48 (4%).
Au total, les résultats intermédiaires de l’étude de phase 2B, PROVE-3, montrent que le telaprévir, administré en combinaison à l’interféron alpha pégylé et la ribavirine, augmentent de façon substantielle la probabilité de réponse antivirale chez des patients infectés par un VHC de génotype 1 initialement non-répondeurs au traitement standard. De plus, cette étude renforce la démonstration du rôle essentiel de la ribavirine dans l’efficacité antivirale de la tri-thérapie.
Dr Stéphane Chevaliez

Qualité de vie, traitement et progression de la maladie : résultats de l’étude HALT-C

 (LM. Dove et al. Session orale 265)

Ce sont les résultats de la deuxième analyse prévue au protocole de l’étude et portant sur la qualité de vie dans l’étude HALT-C qui ont été présentés en plénière à l’AASLD. L’analyse sur le critère principal d’évaluation avait montré qu’un traitement à long terme par PEG-IFN ne diminuait pas le risque de complications chez les non répondeurs infectés par le VHC avec un stade avancé de fibrose/cirrhose. Les résultats portaient sur 1044 patients évaluables (515 ayant reçu PEG-IFN à raison de 90 µg/semaine et 529 patients contrôle sans traitement – durée de traitement 3,5 ans) : 59 % des patients présentaient une fibrose de stade 3-4 (Ishak) et 41 % une cirrhose compensée (Ishak 5-6). Globalement, on constate une diminution significative (p=0,002) de l’état de santé physique (SF-36) avec des scores plus faibles chez les patients présentant une cirrhose (- 1,5 points, p=0,001) et chez ceux traités par PEG-IFN (- 0,8 points, p=0,04). L’état de santé mental (SF 36) est diminué chez les cirrhotiques (- 0,8 points, p=0,05) mais ne varie pas au cours du temps ou avec l’administration d’un traitement. Chez les hommes, le déclin des fonctions sexuelles est associé avec l’histologie et s’aggrave sous traitement (- 8,7 points, p <0,001) et avec le temps (p=0,04). Enfin, par rapport aux non progresseurs, les scores de santé physique (- 3,3 points, p <0,001), mentale (- 1,5 points, p=0,02) et sexuelle (- 8,2 points, p <0,001) se sont aggravés pour les 17 % de patients ayant présenté une aggravation de leur état clinique.
Dr Jean Philippe Madiou

Baisse du désir sexuel et dysfonction érectile chez les hommes  traités par PEG-IFN et RBV

 (LM. Dove et al. Session orale 267)

Réalisée à partir de l’étude Virahep-C menée chez des patients infectés par des virus de génotype 1 et traités par PEG-IFN alpha 2a et ribavirine (arrêt à S 24 en absence de réponse virologique, poursuite au delà dans le cas contraire), cette étude complémentaire s’est intéressée aux différents aspects de la vie sexuelle des hommes inclus dans cette étude. Au total, 260 patients ont été évalués et suivis pendant le traitement et 24 semaines après l’arrêt de celui-ci. Plusieurs aspects de la vie sexuelle ont été pris en compte : désir sexuel, fonction (érectile et éjaculation) et satisfaction. Les résultats sont les suivants :

• à l’inclusion, 37 % se plaignent d’une baisse du désir sexuel, 26 % de dysfonction érectile et 21 % des troubles de l’éjaculation, 44 % signalent une insatisfaction modérée à sévère vis-à-vis de leur vie sexuelle ;
• au cours du traitement, ces troubles s’aggravent avec 53 % de diminution du désir sexuel, 39 % d’anomalies de l’érection, 31 % des troubles de l’éjaculation et 54 % d’insatisfaits ;
• à la fin des 48 semaines de traitement, 51 % des hommes interrogés déclarent que leur vie sexuelle est moins satisfaisante qu’avant la mise sous traitement.

Il a été également retrouvé une association avec la présence et l’aggravation de symptômes dépressifs alors que, 24 semaines après l’arrêt du traitement, les différents composants de la vie sexuelle redeviennent comparables à ce qu’ils étaient avant la mise sous traitement même si les troubles de l’érection et de l’éjaculation ont tendance à persister chez les patients ayant reçu 48 semaines de traitement.
Dr Jean Philippe Madiou

TRAITEMENT DU VHB

Efficacité de la bithérapie par adéfovir et entécavir chez des patients infectés par le VHB ayant échappé à une première bithérapie séquentielle ou combinée par adéfovir et lamivudine

(Schollmeyer J et al., – Abstract 925)

Le principal objectif du traitement de l’hépatite chronique B par les analogues nucleos(t)idiques est une suppression profonde et continue de la réplication virale afin de limiter la progression de l’hépatopathie chronique et la survenue de mutations de résistance. L’incidence cumulée de résistance à la lamivudine est élevée (65% à 5 ans). La résistance à l’adéfovir survient chez 29% des patients à 4 ans. L’adéfovir à la posologie recommandée induit une réponse suboptimale (diminution < 2 log de l’ADN du VHB) chez environ 20 % des patients. Chez les patients ayant échappé à un premier traitement par analogues, les recommandations de l’EASL sont d’ajouter un autre analogue sans résistance croisée (EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B, J Hepatol 2009 in press).
Treize patients ayant échappé à un premier traitement par lamivudine et adéfovir simultané (n = 9) ou séquentiel (n = 4) dans un contexte de résistance génotypique dans 9 cas, ont été traités par la bithérapie adéfovir-entécavir pendant une durée moyenne de 10 mois.
Chez la grande majorité des patients (7 / 11), l’ADN du VHB était indétectable (< 400 copies/ml soit < 69 UI/ml) et l’activité sérique de l’ALAT réduite (médiane = 0,72 LSN). L’ADN du VHB restait détectable chez deux patients en présence d’une mutation en position 181 (A181T). Cette mutation confère une résistance croisée à l’adéfovir et à la lamivudine. Des études complémentaires sont nécessaires pour comprendre le rôle de cette mutation dans l’absence de réponse à la combinaison d’adéfovir et d’entécavir.
Dr Stéphane Chevaliez

Efficacité de l’entecavir en cas de réponse partielle à l’adefovir

(MH. Nguyen et al., Abstract 904)

Nguyen MH et coll. ont évalué l’efficacité de l’entecavir chez les patients ayant une hépatite chronique virale B traitée par adefovir avec une réponse partielle. Tous les patients ayant un ADN du VHB > 2.000 UI/ml avant la mise sous adefovir ont été suivis prospectivement. Une réponse partielle à l’adefovir a été définie soit par une diminution de l’ADN-VHB < 2 log à S 24, soit par un ADN du VHB positif à S 48. Un remplacement de l’adefovir par l’entecavir a été proposé à ces patients ayant une réponse partielle à l’adefovir : 29 d’entre eux ont été traités par entecavir et inclus dans cette étude. 45 % des patients étaient Ag HBe négatif avec une charge virale moyenne de 6,63 log UI/ml avant le traitement par adefovir et de 4,45 log UI/ml au moment de l’initiation du traitement par entecavir. Le remplacement par entecavir avait été initié après une durée moyenne du traitement par adefovir de 80 semaines. L’ADN du VHB devenait indétectable après 48 semaines de traitement par entecavir dans 77 % des cas (figure).

Figure : Réponse virologique sous entecavir (ADN-VHB < 60 – 100 UI/ml) des patients répondeurs partiels à l’adefovir

Une diminution de plus de 2 log de la charge virale était obtenue dans 92 % des cas sous entécavir alors qu’elle n’avait été observée que dans 68 % des cas sous adefovir (p = 0,011). Il faut cependant noter que cette comparaison doit être analysée avec prudence car réalisée dans 2 périodes différentes. En conclusion, cette étude conclut que l’entecavir est efficace chez les patients ayant une réponse partielle à l’adefovir et permet une négativation de l’ADN du VHB dans 77 % des cas après 1 an de traitement.
Pr Philippe Mathurin

Etude 103 : remplacement de l’adefovir par le tenofovir  chez le patient Ag HBe positif - résultats à 2 ans

 (EJ. Heathcote et al. Session orale 158)

Après les résultats de l’étude 102 présentés dans notre édition d’hier (prévoir lien avec brève Abstract 146), ce sont les résultats de l’étude 103 réalisée chez le patient Ag HBe positif qui ont été présentés à l’oral par EJ . Heathcote (Toronto, Canada). Le protocole de l’étude est identique : des patients AgHBe positif (naïfs ou prétraités par lamivudine) ont été randomisés (schéma 2 :1) sur la 1ère partie de l’étude pour recevoir du tenofovir (TDF 300 mg/j ; n = 176) ou adefovir (ADV 10 mg/j ; n = 90) pendant 48 semaines. A l’issue de cette 1ère période, tous les patients recevaient en ouvert du TDF pendant 7 ans avec l’option d’y associer de l’emtricitabine (FTC) à partir de S 72 pour les patients avec un ADN du VHB ≥ 400 copies/ml (69 UI/ml).

Les résultats préliminaires de cette étude à  S 96 montrent que 84 % des patients (224/266) étaient toujours sous traitement. Parmi les patients initialement randomisés pour recevoir de l’ADV et ayant initié le TDF à S 48, 78 % présentaient un ADN du VHB  < 400 copies/ml à S 96 vs. 77 % pour les patients ayant débuté leur traitement  par TDF (analyse en ITT ; respectivement 85 et 89 % pour l’analyse en  per-protocole). Le remplacement de l’ADV par le TDF chez les 72 patients en échec sous ADV à S 48 a permis d’obtenir un ADN du VHB < 400 copies/ml chez 82 % d’entre-eux (les 12 patients en succès virologique sous ADV à S 48 le sont restés sous TDF à S 96). Vingt-huit patients ont reçu l’association TDF + FTC entre S 72 et S 96 en raison de la non obtention d’une indétectabilité de l’ADN du VHB. La médiane des ALAT à S 96 sur l’ensemble de la population de l’étude est de 36 UI/ml, sans différence entre les groupes TDF-TDF ou ADV-TDF. Une séroconversion Ag HBe a été constatée chez 27 % des patients du bras TDF-TDF vs. 22 % du bras ADV-TDF (p = 0,31) et une perte de l’Ag HBs dans 6 % des cas pour les deux bras. Le pourcentage d’arrêts de traitement entre S 48 et S 96 est de 9 %. Deux patients ont présenté une augmentation confirmée > 0,5 mg/dl de la créatinine sérique avec pour un patient une diminution de la clearance de la créatinine qui s’est corrigée avec une diminution de dose du TDF.
Dr Jean Philippe Madiou

Résistance au ténofovir chez des patients prétraités par adéfovir ou lamivudine ?

(J . Van Bommel  et al., – Abstract 913)

Le ténofovir disoproxil fumarate (TDF) a été récemment mis sur le marché pour le traitement de l’hépatite chronique B. Le ténofovir est actif sur les virus résistants à la lamivudine. La présence de mutations de résistance à l’adéfovir (positions 181 et 236) semble conférer in vitro une diminution de sensibilité des souches de VHB au ténofovir. Néanmoins, un échappement virologique associé à une résistance génotypique au ténofovir n’a jusqu’à présent jamais été observé.
Quarante-huit patients infectés par le VHB (dont 81% avec un antigène HBe positif), ayant reçu un premier traitement par analogues nucléos(t)idiques (43 patients par la lamivudine et 33 patients par l’adéfovir) ont été traités par le ténofovir pendant une durée moyenne de 25 mois. La moitié des patients environ (28/48) avaient une résistance génotypique à la lamivudine (22/48) ou à l’adéfovir (6/48) avant le début du traitement par le ténofovir.
Les mutations de résistance à l’adéfovir (A181V/T et/ou N236T) sont restées détectables sous ténofovir chez les 6 patients ayant une résistance génotypique à l’adéfovir. En revanche, les mutations de résistance à la lamivudine, observées chez 22 patients, sont devenues indétectables au cours du traitement par le ténofovir.
Des mutations de résistance à l’adéfovir ont été sélectionnées de façon transitoire (rtA181T, rtA181V, rtA181T+rtN236T) au cours du traitement par le ténofovir chez 4 patients infectées par une population virale majoritaire sauvage avant le début du ténofovir. Néanmoins, l’ADN du VHB était indétectable chez ces 4 patients après 25 mois de traitement en moyenne. Aucun échappement virologique et aucune nouvelle mutation de résistance au ténofovir n’ont été observés pendant la durée de l’étude.
Au total, la présence d’une résistance génotypique à l’adéfovir avant le début du traitement par le ténofovir pourrait être associée à une plus faible efficacité antivirale du ténofovir. Des mutations de résistance à l’adéfovir conférant une résistance croisée à la lamivudine (rtA181T) peuvent être sélectionnées de façon transitoire au cours du traitement par le ténofovir, mais elles ne semblent pas influencer la réponse virologique au ténofovir.
Dr Stéphane Chevaliez

Efficacité de la bithérapie par ETV et TDF chez des patients cirrhotiques infectés par le VHB en multi-échec de traitements par analogues nucléos(t)idiques

(J. Schollmeyer et al., – Abstract 985)

Les traitements séquentiels par analogues nucléos(t)idiques favorisent la sélection de mutations de résistance et accélèrent la progression de la maladie hépatique.

Onze patients cirrhotiques (dont 9 infectés par un virus antigène HBe-positif) ayant échappé aux traitements précédents (3 traitements antérieurs en moyenne) dans un contexte de résistance génotypique dans 10 cas ont été traités par la bithérapie ténofovir-entécavir pendant une durée moyenne de 6 mois.

Chez la grande majorité des patients (9/12), l’ADN du VHB était indétectable (< 400 copies/mL, soit < 69 UI/mL) et l’activité sérique de l’ALAT réduite (médiane : 1,2 LSN). Aucune décompensation de la cirrhose et aucun cas d’hépatocarcinome n’ont été constatés. Aucune perte de l’antigène HBe n’a cependant observée. Des études complémentaires chez un plus grand nombre de patients et sur de plus longues durées sont nécessaires pour juger de l’efficacité de cette combinaison en termes d’efficacité antivirale, de prévention de l’émergence de mutations de résistance et de prévention de la décompensation de la cirrhose.
Dr Stéphane Chevaliez

COMPLICATIONS DE LA CIRRHOSE

Faut-il administrer la terlipressine en continu au cours du syndrome hépato-rénal ?

(P. Angeli et al. Session orale LB3)

Dans le traitement du syndrome hépato-rénal, la terlipressine est habituellement administrée en bolus intraveineux. Cependant, il a été suggéré qu’une administration intraveineuse continue aurait un effet plus stable sur la pression portale. Une étude italienne a comparé les deux modes d’administration chez 37 patients cirrhotiques présentant un SHR de type 1. Le groupe A était traité par bolus iv de 0,5 mg toutes les 4 heures, avec, en cas de non réponse après 48h, une  augmentation progressive jusqu’à 2 mg/4h en 2 paliers. Le groupe B était traité par administration continue intraveineuse de 2 mg/24 h, avec, en cas de non réponse, une augmentation progressive jusqu’à 12 mg/24h en 3 paliers. Les deux groupes recevaient également de l’albumine par voie intraveineuse. Les résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Ces résultats montraient que l’administration intraveineuse continue de la terlipressine nécessitait des doses quotidiennes plus faibles du médicament pour une efficacité au moins équivalente à celle de l’administration par bolus. En conséquence, sa tolérance apparaissait comme meilleure avec un taux moindre d’effets secondaires sévères. Ces résultats intéressants mais surprenants étant donné le métabolisme de la terlipressine, doivent être modulés par le fait que les paliers d’augmentation de doses n’étaient pas parallèles dans les 2 groupes.
Dr Arnaud Pauwels

Les doses élevées d’acide ursodésoxycholique sont délétères dans la cholangite sclérosante

(K. Lindor et al. Communication orale LB2)

Dans la cholangite sclérosante primitive, aucune molécule n’a démontré son efficacité. Des études non randomisées avaient suggéré que des doses élevées d’acide ursodésoxycholique pourraient être efficaces. Afin de tester cette hypothèse Keith Lindor et coll. (résumé LB2) ont présenté une étude randomisée de 150 malades avec cholangite sclérosante primitive qui a comparé des doses élevées d’acide ursodésoxycholique (28-30 mg/j) au placebo. Les patients ont été traités et suivis pendant 6 ans. Le critère de jugement principal était le développement d’une complication hépatique définie par la survenue d’une décompensation hépatique, d’un cholangiocarcinome ou la réalisation d’une transplantation. A l’inclusion, les 2 groupes placebo et acide ursodésoxycholique étaient similaires. Sur le plan biologique, une diminution plus importante des taux d’ASAT et de phosphatase alcaline était observée dans le groupe acide ursodésoxycholique (p<0,01). Sur le plan clinique, une complication hépatique a été observée chez 37 % des patients du bras acide ursodésoxycholique et 23 % des patients du bras placebo. En analyse multivariée ajustée sur les variables pronostiques classiques de cholangite sclérosante primitive, les risques de développer une complication hépatique ou d’être transplanté étaient respectivement multipliés par 2,2 (p=0.01) et 3,3 (p=0,03). Une complication était plus souvent observée dans le bras acide ursodésoxycholique : 61% vs 43%, p=0,03. En résumé, les doses élevées d’acide ursodésoxycholique ont une influence délétère  et augmentent le risque de complications hépatiques dans cette pathologie.  

Pr Philippe Mathurin

L’intérêt du satavaptan dans l’hyponatrémie du cirrhotique se confirme

(P. Gines et al. Session orale 233)

Le traitement diurétique de l’ascite du malade cirrhotique est souvent compliqué par l’existence ou la survenue d’une hyponatrémie. Le satavaptan est un antagoniste sélectif du récepteur V2 de la vasopressine qui s’est montré capable de corriger cette hyponatrémie dans des études de courte durée en diminuant la clearance de l’eau libre. Ses effets à long terme ont fait l’objet d’une étude multicentrique internationale randomisée 2:1 contre placebo qui a inclus 139 patients. La dose de satavaptan était adaptable, variant de 5 à 50 mg/j. Les diurétiques et les ponctions évacuatrices d’ascite étaient utilisés si besoin. La durée totale de l’étude était de 52 semaines. Les principaux résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous.

* p < 0,001

Le satavaptan permettait d’améliorer l’hyponatrémie sur le long terme, avec en corollaire une tendance à l’amélioration du contrôle de l’ascite, à la diminution des épisodes d’encéphalopathie et d’hémorragie digestive. En revanche, il exposait à un risque accru d’hyperkaliémie et probablement d’insuffisance rénale. Il n’y avait pas de bénéfice sur la mortalité même si l’étude n’était pas faite pour rechercher cela.
Dr Arnaud Pauwels

CARCINOME HÉPATO-CELLULAIRE

Vers un traitement à la carte par sorafenib en fonction des taux plasmatiques de c-Kit et d’HGF ?

(J. Llovet et al. Session orale 149)

Par rapport au placebo, le sorafenib (étude SHARP ; Llovet et al. New Engl J Med 2008) augmente la survie médiane (10,7 vs. 7,9 mois) et ralentit la progression tumorale (5,5 vs. 2,8 mois). On ne dispose actuellement d’aucune donnée pour définir le sous-groupe de patients ayant une probabilité élevée de réponse au sorafenib. Le sorafenib  inhibe la prolifération cellulaire et l’angiogenèse tumorale, et augmente l’apoptose. Le sorafenib inhibe Raf-1 et B-Raf (2 sérine-thréonine kinases), diminue l’activité kinase des récepteurs VEGFR (1, 2, et 3) et PDGFR-β. Llovet et al. (Abstract 149) ont évalué la valeur prédictive du dosage plasmatique de 6 bio marqueurs (VEGF, VEGFR-2, sVEGF-3, s-c kit, HGF et Ras p21) et de l’expression tissulaire du pERK. Toutes ces molécules sont impliquées dans les mécanismes décrits ci-dessus. En analyse multivariée, un taux plasmatique bas d’HGF (Hazard ratio = 1,68, p=0,017) et un taux plasmatique élevé de cKit (Hazard ratio = 0,56, p=0,003) (Figure) étaient les 2 bio-marqueurs qui prédisaient une meilleure réponse au sorafenib.

Figure : survie en fonction des taux plasmatiques de cKit à l’inclusion

Le sorafenib diminuait les taux de ckit (- 33,9 %, p<0,001) et d’HGF (- 7,4 %, p<0,001) et augmentait le VEGF (+ 195,7 %, p<0,0001).  Une expression tumorale élevée de pERK pourrait être associée à une meilleure réponse au sorafenib. Cependant, ce dernier résultat n’a pas été confirmé après utilisation d’un anticorps monoclonal anti-pERK. En résumé, cette étude suggère que les patients ayant des taux élevés de c-Kit et des taux bas d’HGF dans le sang périphérique pourraient être les meilleurs candidats au traitement par sorafenib en raison d’une meilleure survie.
Pr Philippe Mathurin