À propos de l’étude PROVE 2 (session orale 243)

Interview du Pr Jean-Michel Pawlotsky,
CHU Henri-Mondor, Créteil

Pr Pawlotsky, pensez-vous que les inhibiteurs spécifiques du VHC présentent un intérêt ?
Les dernières années ont vu le développement de très nombreuses molécules inhibitrices. Ces molécules ciblent des fonctions variées du cycle cellulaire. On dispose donc aujourd’hui de nombreuses armes pour bloquer de façon spécifique la réplication du virus de l’hépatite C. Cela est particulièrement important dans le contexte du traitement de l’hépatite C où il est nécessaire de réduire de façon importante la réplication virale dès le départ, afin de pouvoir espérer obtenir une guérison. La simple inhibition de la réplication virale ne suffit cependant pas, et la réponse immune de l’hôte doit participer à l’élimination de l’infection.

Les inhibiteurs doivent-ils être utilisés seuls ou en association ?
Dans la mesure où pratiquement tous les inhibiteurs spécifiques du VHC sont susceptibles de sélectionner des mutations de résistance et où ces mutations sont présentes chez des variants à forte capacité réplicative, aucune de ces molécules ne peut être utilisée en monothérapie. C’est la raison pour laquelle elles doivent être utilisées en association à des molécules antivirales n’ayant pas de résistance croisée. La seule option aujourd’hui est l’association à l’interféron et à la ribavirine. C’est le principe de l’étude PROVE-2 qui a testé plusieurs combinaisons du télaprévir, un puissant inhibiteur de la protéase du VHC, à l’interféron alpha pégylé et à la ribavirine. Les résultats montrent un bénéfice de l’ordre de 20% de réponse virologique soutenue lorsque le télaprévir est associé à l’interféron et à la ribavirine pendant 12 semaines, que ce traitement soit poursuivi ou non par 12 semaines supplémentaires d’interféron et de ribavirine. Ils justifient la mise en place d’une étude de phase III qui devrait aboutir à une mise sur le marché du télaprévir en combinaison à l’interféron alpha pégylé et à la ribavirine dans 2 à 3 ans.

Selon vous, une phase de « lead-in » est-elle justifiée ?
La phase de « lead-in » correspond à un prétraitement par interféron pégylé et ribavirine avant l’ajout de l’inhibiteur spécifique. L’objectif théorique est de réduire la réplication virale avant d’exposer le virus à l’inhibiteur afin de prévenir le risque de résistance. À ce jour, les résultats sont très peu concluants, et il est sans doute préférable de débuter la trithérapie d’emblée. Néanmoins, la phase de lead-in peut permettre d’évaluer la réponse à l’interféron et d’éviter ainsi d’exposer les malades à l’inhibiteur en l’absence d’effet antiviral de l’interféron et de la ribavirine.

Finalement, peut-on envisager de se passer de la ribavirine ?
Le résultat sans doute le plus intéressant de l’étude PROVE-2 est la démonstration de la nécessité d’utiliser la ribavirine lorsque le télaprévir est associé à l’interféron alpha. Bien que ses mécanismes d’action soient inconnus, la ribavirine semble accélérer l’élimination des cellules infectées en présence comme en l’absence de télaprévir. Elle reste donc un élément indispensable à l’obtention d’une guérison thérapeutique, y compris en présence d’un inhibiteur spécifique du VHC.