Les résultats de cette large étude d’équivalence du groupe ACTG ont été présentés par E. Daar (Los Angeles, Etats-Unis) en Late Breaker ce matin. Rappelons que l’étude ACTG 5202 a inclus 1 857 patients naïfs d’antirétroviraux quel que soit leur taux de CD4 pour recevoir, selon un schéma de randomisation 1 :1 :1 :1 stratifiée sur la CV (< ou ≥ 100 000 copies/ml) les associations suivantes : ABC/3TC vs TDF/FTC associés à EFV ou ATV/r (4 bras). Les critères principaux d’évaluation étaient au nombre de 3 : efficacité (délai jusqu’à survenue de l’échec virologique, précoce – CV ≥ 1000 copies/ml entre S 16 et S 24 ou tardif CV ≥ 200 copies/ml au-delà de S 24), toxicité (délai de survenue du 1er événement de grade 3 ou 4, symptôme ou anomalie biologique d’un grade plus élevé qu’à l’inclusion) et tolérance (délai de modification du traitement). Devant le délai d’échec virologique plus rapide dans les bras ABC/3TC chez les patients avec CV > 100 000 copies/ml à l’inclusion, un comité indépendant a recommandé en Février 2008 de lever l’aveugle chez les patients à CV élevée. La communication des résultats avec un suivi médian de 60 semaines (Sax PE et al. N Engl J Med 2009;361(23):2230-40) chez ces patients avec CV initiale élevée montrait un délai jusqu’à échec virologique significativement plus court dans les bras ABC/3TC (RR =2,33 ; p=0,0003). L’ABC/3TC était également associé à un délai plus court de survenue du 1er événement indésirable (RR=1,89 ; p < 0,0001). Dans la nouvelle analyse présentée à la CROI 2010, E. Daar a rappelé que cette étude d’équivalence avait des bornes prédéfinies comprises entre 0,71 et 1,40, tenant compte d’une probabilité d’échecs virologiques établie sur les données de l’étude ACTG 384 (ZDV + 3TC + EFV : 15 % d’échecs virologiques à S 48 et 32 % à S 96). Dès lors, les résultats sur la totalité de la population de l’étude – compte tenu du moindre pourcentage d’échecs observés – ne permettent pas de conclure à l’équivalence entre l’ATV/r et l’EFV (Figure 1), de même que pour la toxicité et la tolérance où la différence entre les deux bras n’est pas statistiquement significative (Figure 2). Globalement, si l’on compare le bras ATV/r à l’EFV, le délai jusqu’à survenue d’un échec virologique est comparable, l’incidence d’apparition des mutations de résistance au moment de l’échec plus faible, l’augmentation des CD4 plus importante avec la combinaison TDF/TFC et les élévations du bilan lipidique (cholestérol total, LDL-c et HDL-c) moindres pour les deux combinaisons d’INTI.
E. Daar a également communiqué les résultats pour les patients avec CV initiale < 100 000 copies/ml : si l’on compare l’ABC/3TC au TDF/FTC, le délai est comparable jusqu’à survenue d’un échec virologique pour l’ATV/r et l’EFV, délai est plus court jusqu’à survenue du 1er événement indésirable pour l’EFV, la restauration immunologique plus importante pour l’EFV et l’augmentation du bilan lipidique (cholestérol total, LDL-c et HDL-c) est plus importante pour l’ATV/r et l’EFV (et des triglycérides pour l’ATV/r).


 

En conclusion, que retenir de ces nouveaux résultats ?

• Les comparaisons réalisées entre les combinaisons d?INTI chez les patients avec une CV < 100 000 copies/ml et entre les 3èmes agents ont démontré qu?il n?y avait pas de différence significative sur le délai de survenue de l?échec virologique entre l?EFV et l?ATV/r (ce qui constitue une première pour un IP boosté).
• A noter que ce délai n?était pas dans l?intervalle des marges d?équivalence prédéfinies entre 0,71 et 1,40 tenant compte d?une probabilité d?échecs virologiques établie sur les données de l?étude ACTG 384 (ZDV + 3TC + EFV : 15 % d?échecs virologiques à S 48 et 32 % à S 96).
• Dans le délai de survenue d?événement de toxicité et de tolérance, la différence était significative pour la comparaison de certains INTI et 3ème agent.

Cette étude de phase II présentée en Late Breaker par C. Cohen (Boston, Etats-Unis) a, d’une part, comparé l’efficacité d’une association elvitegravir (EVG)/GS-9350/TDF/FTC (« Quad » ; n=48) vs EFV/TDF/FTC (n=23) et d’autre part, comparé le boost GS-9350 (n=50), inhibiteur du CYP3A, au boost classique qu’est le ritonavir RTV 100 mg associé à de l’ATV (n=29).
 

Les résultats montrent une équivalence d’efficacité entre le « Quad » et l’association EFV/TDF/FTC ainsi qu’entre les deux types de boost (84 % de patients avec CV < 50 copies/ml à S 48 pour le GS-9350 et 86 % pour le RTV associés tous deux à l’ATV).

La restauration immunologique (comprise entre + 123 et + 206 cellules/mm3 était comparable pour les 4 bras étudiés). Le profil de tolérance apparaît globalement favorable, avec moins d’effets secondaires neuropsychiatriques avec Quad que pour l’association EFV/TDF/FTC. Ces résultats encourageants justifient désormais la réalisation d’études de phase III avec le GS-9350 dont le nom commercial (cobicistat) a été communiqué par C. Cohen à l’issue de sa présentation.

Essai randomisé de phase IIIb mené en ouvert, l’étude ODIN a inclus près de 600 patients (36 % de femmes, âge moyen de 40 ans) prétraités en échec (CV > 1 000 copies/ml, CD4 > 50 cellules/mm3 et absence de mutations associées à une résistance au DRV à l’inclusion) pour recevoir, en association à un traitement optimisé (TO : au moins 2 INTI) du DRV/r 800/100 mg une fois par jour (n=294) ou du DRV/r 600/100 mg deux fois/jour (n=296). Cette étude de non infériorité (marge de 12 %) avait pour objectif principal la réponse virologique (indétectabilité à moins de 50 copies/ml, analyse en TLOVR) à S 48 et les patients ont été stratifiés en fonction de leur niveau de CV initiale (≤ soit 75 % des patients à l’inclusion ou > 50 000 copies/ml). Les résultats, sur le critère principal (Figure 1),

confirment l’hypothèse de départ de non-infériorité et les résultats en fonction du niveau de CV initiale sont également comparables (Figure 2),

de même que la restauration immunologique (+ 94 à 100 cellules/mm3). Le pourcentage d’échecs virologiques a été faible et seulement 1 patient a développé des mutations associées à une résistance primaire aux IP. La tolérance clinique a été comparable entre les 2 bras, avec un faible taux de diarrhées et d’arrêts de traitement. Sur le plan biologique, l’incidence des élévations des lipides de grade 2-4 est moitié moindre dans le bras DRV/r 800/100 mg une fois/jour. On attend désormais les analyses complémentaires fonction du nombre de mutations de résistance aux IP à l’inclusion : leur intérêt dans ce contexte a été souligné par C. Katlama (Paris) dans la discussion qui a suivi la présentation.

Faut-il boire du lait ? telle est la question. Dans cette session animée par Peter Reiss, tout ce que vous avez toujours voulu savoir sur le déficit en vitamine D au cours de l’infection par le VIH.
(poster commenté 750, Christine Dao)
Dans la SUN study, étude de cohorte prospective et observationnelle, les auteurs ont mesuré le taux de 25-hydroxy vitamine D chez 700 patients suivis dans 4 villes américaines entre Mars 2004 et Juin 2006. Le déficit en vitamine D était définit par un taux de 25-hydroxy vitamine D inférieur à 30 ng/ml.
71,6% (IC 95%  68,1-74,9) des patients ont une insuffisance en vitamine D. Les facteurs  indépendamment associés à un odds ratio élevé de déficit en vitamine D sont la race noire, les hispaniques, une exposition faible aux UV, l’existence d’une hypertension artérielle, une activité physique réduite et une exposition à l’efavirenz. En revanche, une insuffisance rénale (débit de filtration glomérulaire <90 ml/mn) et une exposition au ritonavir sont des facteurs indépendamment associés à un odds ratio plus faible.

(poster commenté 751, Marco Borderi)
Le but de cette étude était d’estimer la prévalence et les facteurs de risque de déficit en vitamine D, en Italie chez les patients avant et après HAART, rétrospectivement sur une cohorte observationnelle (plasma congelé).
Dans cette étude, l’insuffisance en vitamine D était définie comme un taux de 25-hydroxy vitamine D inférieur à 75 nmol/l et le déficit inférieur à 30 nmol/l.
Sur 852 patients soit 1498 mesures (262 avant et 1236 après le début des HAART), 54% des patients ont une insuffisance en vitamine D et 7% un déficit.
En pratique, les auteurs conseillent de doser et de supplémenter en cholecalciférol.

(poster commenté 753, Saurabh Mehta)
Dans cette étude menée en Tanzanie sur 884 femmes enceintes infectées par le VIH, un déficit en vitamine D (25-hydroxy vitamine D inférieur à 32 ng/ml) est associé à un risque accru d’amaigrissement (IMC<18 kg/m2) sur les 2 premières années de suivi (figure : Relation vitamine D et perte de poids), à un risque majoré de progression de la maladie VIH (figure : vitamine D et Stade III/IV de progression du VIH), d’infections respiratoires hautes, de pathologies buccales et gingivales, de diarrhées et de fatigue.

En pratique, il faut doser la vitamine D et supplémenter.

La maladie de Kaposi est le cancer le plus fréquemment associé au VIH en Afrique. Cette étude est la première étude prospective d’évaluation de l’impact des HAART et du rôle de la chimiothérapie précoce en Afrique du Sud chez les patients naïfs d’antirétroviraux à KwaZula-Natal.
Cette étude est randomisée, contrôlée, ouverte comparant HAART (Triommuneâ) à HAART plus chimiothérapie (bléomycine, doxorubicine, vincristine) en terme de réponse clinique, survie globale, de taux de réponse selon les critères ACTG, et de toxicité à M12.
310 patients ont été screenés, 112 randomisés (62 femmes, 50 hommes), 59 dans le bras HAART seul et 53 dans le bras HAART et chimiothérapie. Les caractéristiques à l’inclusion étaient les suivantes : âge médian de 34 ans, 89% avec un stade T1 selon les critères ACTG, 58% avec des CD4<200/mm3, 42% de comorbidités, 34% de tuberculoses.
A M12, le taux de réponse globale est de 39% sous HAART seul versus 66% dans le groupe comparateur, sans différence en terme d’augmentation de taux de CD4, de décroissance de la charge virale, d’effets secondaires ou d’adhérence. La qualité de vie est améliorée dans les 2 groupes. Les courbes ci-dessous mettent en évidence la survie globale (Figure 1 : survie globale) et la survie selon l’existence de facteurs de risque (stade T1 ACTG et tuberculose) (figure 2 : survie selon l’existence de facteurs de risque).
L’association HAART et chimiothérapie améliore la taux de réponse chez les patients à un stade avancé (T1) et la vitesse de réponse (2,7 fois plus rapide).
Cette étude est la première montrant le bénéfice des HAART chez les patients VIH avec une maladie de Kaposi en Afrique.

Des données récentes d’études de cohorte suggèrent qu’un taux de CD4 élevé récent réduit le risque de cancer. Aucune comparaison entre sujets séronégatifs et patients VIH avec amélioration des paramètres immunovirologiques n’a été faite à ce jour.
Le but de cette étude est de déterminer si les patients VIH ont un risque accru indépendant de cancers non classant en comparaison aux sujets séronégatifs et évaluer la relation avec le taux de CD4 et la charge virale récente.
Cette étude est une étude de cohorte de 1996-2007 avec appariement 10 :1 (VIH+, VIH-) selon l’âge, le sexe, l’année et le lieu de suivi.
Les résultats sont résumés dans les tableaux suivant selon si le cancer non classant est lié ou non à une infection et selon si infection ou non par le VIH et chez les patients VIH selon le dernier taux de CD4 et la charge virale VIH.

Un taux bas de lymphocytes CD4, quel que soit le niveau de charge virale, est associé à une augmentation du risque de cancers anal, ORL, pulmonaire, colorectal et de maladie de Hodgkin en comparaison aux sujets non VIH. Le risque de cancers ORL, pulmonaire (après ajustement selon si tabagisme), colorectal est identique chez les patients VIH avec un taux de CD4 élevé à celui des sujets non infectés par le VIH. Le cancer du foie n’apparaît pas comme lié à l’immunodépression. Le risque plus élevé de mélanome malin est probablement le reflet d’une exposition solaire plus importante chez les patients VIH.

Toutes ces données laissent à penser qu’il faut dépister et traiter tôt le VIH aussi pour prévenir le risque de cancers non classant SIDA.

Cette nouvelle molécule de la classe des inhibiteurs d’intégrase présentée dans les précédents congrès possède les avantages pharmacologiques d’une seule prise par jour sans booster, et les avantages virologiques d’un profil de résistance différent de celui du raltegravir et de l’elvitegravir. En effet, aucun des simple mutants aux positions 143, 148, et 155 testés ne montre de diminution importante de la susceptibilité à la molécule GSK 572 (fold change <5). Ainsi, la grande majorité des mutants résistants au raltegravir ou à l’elvitegravir sont sensibles au GSK 572 (figure).

Le poster associé à cette communication orale, présenté par Seki T et al. (abstract 555), montre une diminution de la sensibilité à la molécule uniquement avec les virus double mutants E138K-Q148K et G140S-Q148R (index de résistance entre 8 et 19). Les mutations sélectionnées in vitro par le composé GSK 572 sont en position 101, 124 et 153 de l’intégrase, positions non décrites comme associées à la résistance pour l’elvitegravir ou pour le raltegravir. Des essais de phase 3 du GSK 572 qui sont en cours permettront d’obtenir des données in vivo nécessaires pour mieux décrire le développement de la résistance à cette nouvelle molécule.

C. Cohen a  présenté les résultats des essais de dose d’un nouvel inhibiteur du corécepteur CCR5, TBR 652, développé par la firme Tobira Pharmaceutics, chez des patients pré-traités par les antirétroviraux, mais naïfs d’inhibiteurs du corécepteur CCR5. Entre 8 et 10 patients étaient inclus par dose, de 25 mg à 150 mg, avec en médiane après 10 jours de monothérapie une baisse de la charge virale de 1,8 log10 copies/ml pour la dose de 75 mg et de 1,7 log₁₀ copies/ml pour la dose de 150 mg. Cette molécule à l’avantage d’avoir une longue demi vie comprise entre 23 et 48 heures.  De façon intéressante, les concentrations plasmatiques de MCP1, principal ligand du récepteur physiologique CCR2, augmentent de manière significative, résultat du blocage de son récepteur. La molécule MCP1 ayant des propriétés inflammatoires, le blocage de son action pourrait présenter un avantage pour minimiser l’action délétère de l’activation, hypothèse qui reste à montrer.

Cette matinée a été très riche dans la présentation de molécules en cours de développement présentant des nouveaux mécanismes d’action : (i) Inhibition des interactions entre la protéine cellulaire LEDGF et l’intégrase virale (Christ F. et al., abstract 59) ; (ii) Inhibition de l’assemblage de la capside ; (iii) Inhibiteur du corécepteur CCR5 ayant la particularité de présenter une activité anti-récepteurs CCR2 qui aurait de fait une activité anti-inflammatoire.
Mason S. et al., abstract 50, a présenté des résultats intéressants sur le développement de deux isomères (benzodiazépine et benzamidizole) inhibant l’assemblage de la capside virale suite à leur liaison au domaine N terminal de la capside qui induit la formation d’une poche naturellement non présente. Les différences dans les interactions selon le type d’isomère conduit à des voies de résistance différentes in vitro. L’impact de ces mutations est très délétère pour la capacité réplicative du virus avec des effets morphologiques majeurs sur le virion. Le développement de cette molécule va se poursuivre notamment avec des études de pharmacocinétique.