Le but de cette étude est de déterminer le délai jusqu’à perte de l’efficacité virologique ou TLOVR (>50 copies/ml) dans une cohorte de patients VIH en comparant les résultats de charge virale plasmatique et dans le liquide céphalorachidien (LCR) avec une attention quant à  les performances neuropsychologiques et la pénétration des antirétroviraux.
Cette étude est une étude longitudinale ayant inclus des patients traités avec une charge virale indétectable (<50 copies/ml) dans le LCR (n=346) ou dans le plasma (n=225), à l’inclusion et à au moins 2 visites semi-annuelles.
Les caractéristiques des patients à l’inclusion sont résumées dans le tableau 1.

Les figures 1 et 2 mettent en évidence le lien existant entre TLOVR dans le LCR et 2 variables importantes le taux de lymphocytes CD4 et les performances neuropsychologiques et ethnie avec TLOVR (lien TLOVR et performances neuropsychologiques et ethnie). L’analyse multivariée met en évidence que les facteurs prédictifs d’un TLOVR court sont identiques dans le plasma et dans le LCR sauf concernant l’utilisation des inhibiteurs de la protéase et la non adhérence retrouvés uniquement pour le LCR.

Ce poster permet de découvrir en avant-première le score CHARTER version 2010 cette fois à quatre colonnes avec un score de 1 à 4 (tableau  : score CHARTER version 2010) sans préjuger bien sur de l’intérêt clinique de la chose...

L’intensification avec le raltégravir n’a aucune action sur la virémie mais on constate une augmentation de l’ADN circulaire dont la traduction clinique reste à démontrer. De plus, chez les patients en succès virologique mais non répondeurs immunologiquement, l’intensification par raltégravir ne diminue pas la charge provirale (ADN) de façon plus importante que le placebo. Aucun effet n’a été constaté sur l’activation CD4 et CD8, sur les cellules VIH spécifiques produisant de l’interféron-gamma aussi bien sur le sang que sur la muqueuse digestive.

En 2001, le Botswana a mis en place une politique de traitement préventif de la tuberculose chez les patients VIH, selon leur IDR, pour une durée de 6 mois par l’isoniazide (300 mg et 25 mg de vitamine B6). Dans les zones de forte endémie tuberculeuse, le taux de réinfection et de tuberculose maladie est très élevé et une prophylaxie continue peut-être discutée.
Entre 2004 et 2006, 1 995 patients VIH ont été inclus dans le programme de traitement préventif pour 6 mois. A l’issue de ces 6 mois d’étude ouverte, les patients ont reçus de manière randomisée soit 30 mois supplémentaires d’isoniazide soit 30 mois de placebo. Les critères d’exclusion étaient une altération de l’état général, une tuberculose dans les 3 ans précédents, une lymphadénopathie, un ictère ou une pathologie pulmonaire ainsi qu’un traitement prophylactique antérieur de la tuberculose.
A l’inclusion, l’âge médian était de 32 ans, avec 72 % de femmes, 24 % avec IDR positive et le taux médian de CD4 à 294/mm3. Durant les 5325 personnes-années d’observation, 35 visites en médianes (15 perdus de vue), un traitement par HAART a été introduit chez 52 % des patients. En terme de devenir et de toxicité : 64 cas de tuberculose, 58 effets secondaires graves (67 % d’hépatites, 12 % de toxidermie) dont 59 % survenant les 6 premiers mois et 69 décès (n=1 lié au traitement prophylactique et 38% liés au VIH). En terme de bénéfice du traitement, celui-ci est perdu en moins de 6 mois pour le traitement de 6 mois  (figure).

Les points clés à retenir : en intention de traiter et en per protocole, l’incidence de la tuberculose est plus faible dans le groupe traité 36 mois (réduction de 43 %), le traitement de 36 mois prévient la tuberculose chez les patients avec IDR positive avec une efficacité de 92 %, et l’effet des HAART est peu important mais additif au traitement préventif de 36 mois si IDR positive.

Les causes d’altération de la fonction rénale au cours du VIH sont multiples. L’impact de l’exposition prolongée aux antirétroviraux reste peu étudié.
Les patients VIH avec au moins 3 mesures de la créatinine et une mesure du poids concomitante ont été inclus depuis 2004. Le terme de pathologie rénale chronique a été dèfini par un débit de filtration glomérulaire - au moins sur les 3 prélèvements -estimé inférieur à 60 ml/mn/1,73m2 pour les patients avec une valeur supérieure à 60 à l’inclusion ou un déclin de 25 % si le débit était inférieur à 60, en utilisant la formule de Cockcroft.
Sur 21 482 personnes-années de suivi chez 6843 patients, 225 (53,3 %) ont progressé vers une pathologie rénale chronique soit une incidence de 1,1/100 personnes-année (IC95% 0,9-1,2). Le suivi médian était de 4 ans.
Les résultats montrent que 90 % des patients (203/225) ont un débit de filtration glomérulaire estimé inférieur à 60 ml/mn/1,73m2 et  74 % (150/203) un déclin > à 10 ml/mn/1,73m2.
En terme d’exposition cumulée aux antirétroviraux, les molécules associées à un risque majoré de pathologie rénale chronique sont représentées dans le tableau ci-dessous.

* A noter que lorsque les données sont « censurées » sur l’utilisation du tenofovir il n’y a pas de toxicité accrue sur la fonction rénale pour l’atazanavir. Dans l’attente bien sur des données pondérées pour l’association tenofovir + autre molécule.
En outre avec l’atazanavir et le lopinavir, ce risque disparaît à l’arrêt de l’exposition et pour le ténofovir, celui-ci persiste au cours des 12 premiers mois de l’année.

Cette nouvelle analyse issue de l’étude D :A :D a évalué le rapport entre l’élévation des triglycérides (6 catégories définies entre moins 0,90 et plus de 3,45 mmol/l) et la survenue d’un IDM (33 308 personnes inclues dans l’étude, 580 IDM, 178 835 personnes.années). Les résultats montrent que l’incidence de survenue des IDM augmente avec l’élévation des niveaux de triglycérides : 0,11/100 personnes.année en cas de taux < 0,90 mmol/l à 0,69/100 personnes.année si > 3,45 mmol/l. Le risque non ajusté, dans cette dernière strate, est 67 % plus élevé et le risque relatif est de 1,67 (IC 95 % = 1,54-1,80) par doublement du taux de TG. Après ajustement sur les facteurs de risque cardio-vasculaires classiques, ceux liés au VIH (CV et taux de CD4) et au traitement antirétroviral, le risque relatif est diminué à 1,32 (IC 95 % = 1,21-1,44). Après ajustement sur le cholestérol total et le HDL-cholestérol, le risque relatif est encore diminué mais demeure significatif : 1,11 (IC 95 % = 1,01-1,23) (Figure). L’hypertriglycéridémie apparaît donc comme un facteur de risque indépendant de survenue d’un IDM chez les patients infectés par le VIH.

Cette analyse de l’étude D :A :D porte sur 33 308 patients chez qui l’impact de l’arrêt du tabac sur la survenue d’événements cardio-vasculaires (IDM, insuffisance coronarienne, endartériectomie carotidienne, AVC) a été évalué sur une période de suivi de plus de 3 ans. Les résultats (Tableau) montrent que le risque de survenue d’événements cardio-vasculaires ajusté sur les facteurs de risque habituels diminue rapidement, dès la 1ère année qui suit l’arrêt du tabac (RR=2,32) avec un risque relatif qui est de à 1,49 à partir de 3 ans, correspondant à celui d’un ancien fumeur à l’inclusion.

Tableau : principaux résultats de l’étude sur l’incidence de survenue des événements cardio-vasculaires

Des réductions comparables ont été constatées pour la survenue d’IDM ou d’insuffisance coronarienne alors que cela ne se traduit pas par une diminution significative du risque de mortalité toutes causes (Figure 1 et 2).

Après la présentation des résultats de l’étude ACTG 5202 hier (prévoir lien avec brève d’hier  + édito ce jour), ce sont les résultats d’une sous-étude réalisée chez 269 patients et évaluant l’évolution de la DMO  (ostéodensitometrie ou DEXA au niveau lombaire/hanche) et de la lipoa-atrophie à S 96 (critère principal) qui ont été présentés en communication orale par G. McComsey (Cleveland, Etats-Unis). La lipo-atrophie était définie par une perte d’au moins 10 % par rapport aux valeurs à l’inclusion. Le critère secondaire évaluait - toujours par DEXA - la teneur en tissu graisseux au niveau des membres inférieurs. Les résultats (Figures 1 et 2), présentés en ITT, montrent que, par rapport à la combinaison ABC/3TC, les patients traités par TDF/FTC présentent une diminution plus importante de la DMO au niveau lombaire (respectivement – 1,3 % vs – 3 % ; p=0,04) et au niveau de la hanche (- 2,6 % vs – 3,9 % : p=0,025). Cette diminution est plus importante – vs EFV – pour l’ATV/r au niveau lombaire (respectivement – 1,7 vs – 3,2 % ; p=0,035) mais pas au niveau de la hanche (- 3,1 % vs – 3,4 % ; p=0,59).

Au total, 5,6 % des patients ont présenté une fracture au cours de la période d’étude, sans différence significative entre les deux combinaisons d’INTI (p=1,0) ou entre l’EFV et l’ATV/r (p=0,29). Les deux combinaisons d’INTI ont un effet favorable sur l’augmentation du tissu graisseux au niveau des membres (+ 1,7 kg pour l’ABC/3TC et + 1,1 kg pour le TDF/FTC ; p=0,12) alors que l’augmentation est moins importante pour l’EFV comparé à l’ATV/r (+ 1,0 vs + 1,9 kg ; p=0,008). La prévalence des lipoatrophies (Tableau) est de 16 % sur la totalité de la population de l’étude et non différente entre les bras TDF/FTC et ABC/3TC ou entre l’EFV et l’ATV/r.

Tableau : % de patients avec une diminution ≥ 10 ou 20 %  de graisse au niveau des membres inférieurs

Cette étude ACTG 5256 s’est proposée d’ajouter le maraviroc à un traitement antirétroviral chez des patients en succès virologique mais avec une restauration immunitaire insuffisante. 32 patients ont été inclus dans cette étude pilote, d’un âge médian de 50 ans, avec un nombre de CD4 au moment de l’ajout du maraviroc de 153 cellules/mm3  (68 % avait un nadir < 50 cellules/mm3) et une charge virale indétectable depuis 3 ans en médiane. En moyenne, l’augmentation des CD4 à 24 semaines est de 11 cellules/mm3, seuls 2 patients ont présenté un gain de CD4 supérieur à 50 cellules/mm3.

Les auteurs avaient planifié un succès de l’intensification par le maraviroc pour un gain de CD4 d’au moins 20 cellules/mm3, ainsi cet objectif n’a pas été atteint malgré une diminution des marqueurs de l’inflammation (CD38+, HLA-DR+/CD38+). Pas certain que le choix de la population étudiée permettait de voir un effet bénéfique de l’ajout du maraviroc.

APOBEC3G est une enzyme cellulaire possédant une activité cytidine déaminase qui conduit à des mutations G vers A. Par cette propriété APOBEC3G participe à la génération de la diversité virale in vivo produisant des virus hypermutés, voire défectifs avec des codons stop. La protéine virale vif contrecarre l’action d’APOBEC3G limitant ainsi le nombre de mutations G->A. Il est à noter que certaines mutations de résistance aux antirétroviraux sont le résultat d’une substitution G->A. L’hypothèse très originale de cette étude est que la présence d’un virus vif mutant chez des patients en échec d’un traitement antirétroviral pourrait faciliter le développement de mutations de résistance.
In vitro, la mutation M184I était détectée dans 25% des clones porteurs de la mutation K22H dans le gène vif alors cette mutation n’était pas retrouvée dans les clones vif sauvages. In vivo, les séquences des gènes de la protéase et de la reverse transcriptase ont été étudiées chez 62 patients en échec de traitement antirétroviral porteur d’un gène vif sauvage et chez 11 patients en échec porteur d’un gène vif mutant K22H montrant une augmentation de 21% du nombre de mutations G->A dans le bras vif mutant. De plus 72% des virus mutants vif sont porteurs de mutations de résistance versus 42% pour les virus vif sauvage. Dans le gène de la protéase, les mutations associées à la résistance G16E et M36I sont statistiquement plus prévalentes dans le groupe de patients porteurs d’un virus vif mutant-K22H que chez les patients porteurs d’un virus vif sauvage.
Ces données sur le rôle d’une protéine cellulaire dans la génération de mutations ouvrent un nouvel aspect dans les mécanismes du développement de la résistance du VIH aux antirétroviraux qui restent à explorer.

La molécule PRO2000 est un candidat microbicide, issu de la famille des phtalènes, disponible sous forme de gel vaginal. Une étude de phase IIb présentée à la CROI l’année dernière avait montré une réduction non significative de l’incidence du VIH en utilisant PRO2000 à la dose 0,5%. Un essai de phase III a cependant été construit en intégrant une nouvelle posologie. C’est un essai randomisé avec environ 3000 femmes incluses dans chacun des 3 bras de l’étude : PRO2000 0,5% ; (ii) PRO2000 2% ; et (iii) placebo, avec un suivi sur 48 semaines. Les résultats de cette phase III nous ont été présentés avec un niveau d’incidence du VIH similaire entre les 3 bras.
En conclusion, aucune concentration du « microbicide » PRO2000 n’a été protectrice contre l’acquisition du VIH dans cette large étude de phase III et ceci malgré une bonne tolérance et adhérence. Cette étude signe l’insuffisance de l’activité antivirale de cette molécule et l’arrêt de son développement en tant que molécule microbicide.

Cette étude pilote a évalué l‘exposition du maraviroc en parallèle dans trois différents compartiments : sang, sperme, et muqueuse rectale. Douze volontaires sains, séronégatifs pour le VIH, ont reçu du maraviroc à la dose de 300mg, 2 fois/jour pendant 8 jours. Les dosages ont été réalisés suivant 2 cinétiques: (i) 2 prélèvements sanguins appariés à 2 prélèvements de sperme pour chaque patient (PK1) ; (ii) 6 échantillons de sperme recueillis sur 2 jours appariés à 6 prélèvements de sang. Une biopsie rectale a été réalisée chez les 12 patients.
Les aires sous la courbe (AUC), représentant le niveau d’exposition à la molécule, montrent une accumulation importante du maraviroc au niveau de la muqueuse rectale, d’un facteur 4,1. Les concentrations de maraviroc retrouvées au niveau de la muqueuse rectale sont largement supérieures, d’un facteur 60, à celles mesurées dans le plasma. Quant à la diffusion dans le compartiment génital, l’AUC du maraviroc dans le sperme est diminuée de 38% par rapport à celle du plasma.

En conclusion, l’exposition du maraviroc au niveau du tissu rectal est très élevée, ces données ont des implications importantes sur le fait de pouvoir minimiser la réplication locale et par delà réduire le risque de transmission.