Journal en ligne - 44th EASL, Copenhague, du 24 au 26 avril 2009

Etude de phase 3 comparant la réponse immunitaire après deux schémas de vaccination : 2 injections d’ AgHBs-ISS vs 3 injections d’Engerix B

Les vaccins anti-VHB actuellement disponibles contiennent un AgHBs associé à un hydroxyde d’aluminium en adjuvant et sont administrés en 3 injections sur une période de 6 mois. Il a déjà été démontré que l’AgHBS-ISS, un vaccin contenant une nouvelle classe de produit adjuvant (1018 Immunostimulatory Sequence ou ISS), agoniste des Toll-like récepteurs 9 (TLR9), conférait une séroprotection de 100% après seulement deux injections vaccinales chez des adultes âgés de 18 a 39 ans.

L’objectif de cette étude était de comparer la proportion de patients présentant une Réponse Immunitaire Séroprotectrice (RIS, Ac anti-AgHBs ≥ 10 mIU/mL en Ortho ECi) après deux doses d’AgHBs-ISS administrées à un mois d’intervalle, à la proportion de sujets présentant une RIS après 3 injections d’Engerix-B réalisées à M0, M1 et M6, parmi des adultes âgés de 18 et 55 ans.

Il s’agissait d’une étude randomisée, en aveugle. Le critère d’évaluation principal était la RIS, 2 mois après la dernière injection d’AgHBs-ISS et 1 mois après la dernière injection d’Engerix B.

2428 sujets ont été inclus dans cette étude et randomisés selon un ratio 3:1 pour recevoir soit l’AgHBs-ISS (n=1820) soit l’Engerix B (n=608). Les caractéristiques des patients à l’inclusion étaient comparables entre les deux groupes, de même que le nombre de sujets exclus de l’analyse per-protocole (14% pour AgHBs-ISS vs 12% pour Engerix B). Le pourcentage de sujets présentant une RIS était de 95% après 2 injections d’AgHBs-ISS et 81% après 3 injections d’Engerix B (figure) ; la différence de réponse entre les deux groupes était de 13,8% (IC95%, 10,5%-17,5%), démontrant la non-infériorité du vaccin AgHBs-ISS. Le plan d’analyse statistique prévoyait l’évaluation de la supériorité de l’AgHBs-ISS si la non-infériorité était atteinte. La borne de l’intervalle de confiance excluant le zéro, la supériorité de l’AgHBs-ISS était démontrée. Le profil de tolérance de l’AgHBs-ISS était semblable a celui de l’Engerix B.

En conclusion, un protocole vaccinal court avec 2 injections d’AgHBs-ISS à un mois d’intervalle présente une efficacité supérieure au protocole vaccinal avec 3 injections d’Engerix-B sur une période de 6 mois.

Patients AgHBe + : la variation des taux d’AgHBs à S 24 prédictive de la perte de l’AgHBs sous ténofovir

Présentée en poster, cette étude avait pour objectif principal de déterminer les caractéristiques des patients Ag HBe positifs traités par ténofovir (TDF) et présentant une perte de l’AgHBs ou une séroconversion dans les deux premières années de traitement. Il s’agit d’une étude complémentaire de l’étude de phase III-103 (étude randomisée en double aveugle comparant le TDF 300 mg/jour et l’ADV 10 mg/jour jusqu’à S 48, avec administration du TDF en ouvert dans la phase d’extension - 7 ans supplémentaires). Les résultats montrent que 6 % des patients (14/266) ont perdu leur AgHBs au cours des 2 ans. Les patients AgHBe positifs ayant perdu leur AgHBs sont de type caucasien (p=0,0484) et infectés par des génotypes A et D (p=0,021) ou avec des taux initiaux élevés d’AgHBs (p=0,0008) et d’ADN-VHB (p=0,0324). En modèle d’analyse multivariée prenant en compte les données à l’inclusion et les traitements administrés, seule la variation des taux d’Ag HBs à S 24 est significativement prédictive de la perte de l’Ag HBs (OR=5,649 ; IC 95 %=2,278-13,889 ; p=0,0002).

Efficacité et tolérance de la taribavirine en combinaison à l’interféron pégylé alpha-2b chez des patients naïfs de tout traitement infectés par un VHC de génotype 1 : réponse virologique prolongée à 12 semaines

La taribavirine est une prodrogue de la ribavirine administrée par voie orale. Deux cent soixante-quinze patients infectés par un VHC de génotype 1, naïfs de tout traitement, ont été randomisés en 4 groupes : trois groupes ont reçu des doses variables de taribavirine (20 mg/kg, 25 mg/kg et 30 mg/kg en fonction du poids) et un groupe de patients à reçu la ribavirine (800 à 1400 mg en fonction du poids) en combinaison à l’interféron pégylé alpha-2b pendant 48 semaines.

Les taux de réponse virologique soutenue (ARN du VHC < 39 UI/mL) 12 semaines après l’arrêt du traitement étaient en ITT de 28,4%, 24,3% et 20,6% pour les groupes de patients recevant la taribavirine aux doses respectives de 20 mg/kg, 25 mg/kg, et 30 mg/kg versus 21,4% pour le groupe de patients recevant la ribavirine à dose standard. Le pourcentage de patients arrêtant prématurément leur traitement était comparable dans les 4 groupes de patients.

L’anémie (définie par une hémoglobine <10 g/dl) était significativement moins fréquente chez les patients traités par la taribavirine aux doses de 20 mg/kg et 25 mg/kg que chez les patients recevant la ribavirine (13,4% et 15,7% versus 32,9%, p<0,05). Les autres effets secondaires les plus fréquemment rapportés chez les patients recevant la taribavirine étaient des épisodes diarrhéiques et des troubles du sommeil.
En conclusion, la taribavirine administrée en association à l’interféron pégylé alpha-2b a une efficacité et une tolérance comparable au traitement standard. L’anémie sous taribavirine aux doses de 20 mg/kg et 25 mg/kg est significativement moins fréquente que sous ribavirine administrée à dose standard.

Efficacité du télaprevir en combinaison à l’interféron alpha pégylé et à la ribavirine chez des patients naïfs de tout traitement infecté par un VHC de génotype 2 et 3 (résultats intermédiaires de l’étude de phase 2a, C209)

Quarante-neuf patients infectés par un VHC de génotype 2 ou 3, naïfs de tout traitement, ont été randomisés en 3 groupes. Le groupe A (18 patients) a reçu seulement le télaprévir (TVR, 750 mg toutes les 8 heures) pendant 15 jours. Le groupe B (14 patients) a reçu le TVR en combinaison à l’interféron alpha 2a pégylé et à la ribavirine, et le groupe C a reçu le traitement standard pendant 15 jours.
Les résultats virologiques (ITT) sont présentés dans le tableau ci-dessous.

	Décroissance de l’ARN du VHC à J3 (Log10)		Décroissance de l’ARN du VHC à J15 (Log10)		ARN VHC indétectable à J15 (%) (1)		Échappement virologique (n) (2)
	G2	G3	G2	G3	G2	G3	G2	G3
Groupe A	-3,0	-0,8	-3,1	-0,5	0	0	6/10	5/8
Groupe B	-3,9	-2,9	-5,3	-4,7	40	22	0/5	0/9
Groupe C	-2,2	-2,6	-4,0	-4,5	25	11	0/8	0/9

(1)ARN du VHC indétectable < 10 UI/mL (Cobas TaqMan, Roche)
(2) Échappement virologique : augmentation d’au moins 1 Log10 au-dessus du nadir ou ARN VHC >100 UI/mL après que celui-ci ait été indétectable

Les effets secondaires les plus fréquemment observés dans les groupes de patients recevant le TVR étaient comparables à ceux précédemment décrits dans les études PROVE 2 ou 3 (rashs, nausées et syndrome pseudo-grippal).
Au total, les résultats intermédiaires de l’étude de phase 2a, C209, montrent que le telaprévir a une activité antivirale sur les souches de VHC de génotype 2, mais que son activité antivirale sur les souches de génotype 3 est limitée.

Efficacité et tolérance du DEBIO 025 en combinaison à l’interféron pégylé alpha-2a et la ribavirine chez des patients non répondeurs infectés par un VHC de génotype 1

DEBIO 025 (D25) est inhibiteur sélectif des cyclophilines. D25 a une activité antivirale sur le VHC sans activité immunosuppressive (absence d’effet sur la calcineurine). Son mécanisme d’action antiviral sur le VHC n’est pas encore totalement élucidé. Cinquante patients, non répondeurs à un premier traitement standard (< 2 Log10 UI/ml à la 12ème semaine), infectés par un VHC de génotype 1, ont été randomisés en 5 groupes. Les groupes A et D ont reçu le D25 (respectivement, 400 mg et 800 mg) en combinaison à l’interféron pégylé (Peg-IFN) et la ribavirine (RBV). Le groupe B a reçu le D25 en monothérapie à la dose de 400 mg. Le groupe C a reçu le D25 (400 mg) en combinaison à l’interféron alpha-2a. Le groupe E a reçu la triple combinaison avec une dose de charge de 400 mg de D25 pendant les 7 premiers jours. La durée du traitement était de 29 jours.
Les résultats sont présentés en termes de diminution de l’ARN viral par rapport à l'inclusion dans le tableau ci-dessous :

La tolérance du DEBIO 025 était bonne, à l’exception d’une hyperbilirubinémie réversible observée chez 3 patients (interaction possible du D25 avec les transporteurs hépatiques). Les résultats montrent que le DEBIO 025, à la dose de 800 mg et de 400 mg (avec une dose de charge supplémentaire de 400 mg pendant 7 jours), diminuent de façon significative l’ARN du VHC (2 Log10 en moyenne) de patients non répondeurs infectés par un génotype 1 en combinaison à l’interféron alpha pégylé et la ribavirine.

Efficacité de l’albinterféron alpha-2b en combinaison à la ribavirine chez des patients naïfs de tout traitement infectés par un VHC de génotype 1, 2 ou 3

L’albinterféron (albIFN) est le résultat de la fusion d’une molécule d’interféron alpha 2b et d’une molécule d’albumine humaine. Il peut être administré toutes les deux semaines voire toutes les 4 semaines.

1331 patients infectés par un VHC de génotype 1 et 933 patients infectés par un VHC de génotype 2 ou 3 ont été randomisés en trois groupes selon le type et la dose d’interféron alpha-2b : 900 µg, 1200 µg d’albinterféron toutes les deux semaines ou 180 µg d’interféron pégylé (PEG-IFN) en combinaison à des doses standards de ribavirine (1000 - 1200 mg par jour) pendant respectivement 48 et 24 semaines pour les génotypes 1 et 2/3. Etant donné la survenue d’une pneumopathie interstitielle grave avec la dose de 1200 µg d’albinterféron toutes les 2 semaines, le groupe indépendant de surveillance a demandé que tous les patients traités dans ce groupe reviennent à la dose de 900 µg toutes les 2 semaines.

Les taux de réponse virologique soutenue (ARN VHC < 10 UI/mL 24 semaines après l’arrêt du traitement) en ITT étaient respectivement de 48,2% pour le groupe de patients recevant 900 µg d’albIFN, 47,3% pour ceux recevant 1200 µg d’albIFN versus 51,0% pour le groupe de patients recevant le PEG-IFN en combinaison à la RBV. Pour les patients infectés par un VHC de génotype 2 ou 3, les taux de RVS étaient respectivement de 79,8% (900 µg albIFN), 80,0% (1 200 µg albIFN) et 84,8% (PEG-IFN).

Les facteurs prédictifs d’une RVS étaient les paramètres habituels (ARN VHC < 400 000 UI/mL, âge < 45 ans, GGT normales, activité sérique des ALAT élevée, score de fibrose F0-F2 et ethnie quel que soit le génotype ; IMC < 30 et génotype 2 pour les patients infectés par un génotype 2 ou 3). La tolérance globale de l’albinterféron était comparable à celle de l’interféron pégylé ainsi que la fréquence des effets secondaires sévères et des arrêts prématurés du traitement. Cependant, il existe une fréquence plus élevée de toux dans le groupe albinterféron même à la dose de 900 µg sans argument pour une pneumopathie interstitielle.

En conclusion, l’albinterféron, administré de façon bimensuelle, montre une efficacité de guérison comparable à l’interféron pégylé chez les patients infectés par un VHC de génotype 2, 3 et chez les patients infectés par un VHC de génotype 1. L’augmentation de la fréquence de la toux et le risque de pneumopathie interstitielle devront être particulièrement évalués dans les études de phase 3.

PROVE 3 : Efficacité du telaprevir en combinaison à l’interféron pégylé et la rivbavirine chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 non-répondeurs (répondeurs nuls ou partiels) et chez les rechuteurs à un premier traitement standard: réponse virologique prolongée à 24 semaines

453 patients infectés par un VHC de génotype 1, non-répondeurs (répondeurs nuls ou partiels) ou rechuteurs à un premier traitement standard, ont été randomisés en 4 groupes. Le groupe PR48 a reçu le traitement standard (interféron alpha pégylé (Peg-IFN) plus ribavirine (RBV) pendant 48 semaines. Le groupe T12/PR24 a reçu le telaprévir (TVR, 750 mg toutes les 8 heures) en combinaison au Peg-IFN et à la RBV pendant 12 semaines, puis la combinaison de Peg-IFN et de RBV pendant 12 semaines supplémentaires. Le groupe T24/PR48 a reçu le TVR en combinaison au Peg-IFN et à la RBV pendant 24 semaines, puis la combinaison de Peg-IFN et de RBV pendant 24 semaines supplémentaires. Le groupe T24/P24 a reçu le TVR en combinaison au Peg-IFN sans RBV pendant 24 semaines.
Les résultats virologiques (ITT) sont présentés dans le tableau ci-dessous.

*RVS : réponse virologique soutenue 12 semaines après l’arrêt du traitement (ARN VHC <10 UI/mL)

Les effets secondaires étaient plus fréquemment observés dans les groupes de patients recevant du telaprevir que dans le groupe PR48. Des rashs de grade 3 étaient observés chez 18 patients (5,3%) recevant le télaprévir versus un seul patient dans le groupe PR48 sans télaprévir.

Au total, les résultats finaux de l’étude de phase 2B, PROVE-3, montrent que le telaprévir, administré en combinaison à l’interféron alpha pégylé et la ribavirine, augmentent de façon significative la probabilité de réponse antivirale chez des patients infectés par un VHC de génotype 1 initialement non-répondeurs au traitement standard (23% à 52% versus 14%). De plus, cette étude renforce la démonstration du rôle essentiel de la ribavirine dans l’efficacité antivirale de la tri-thérapie.

A deux c’est mieux ! Première démonstration de l’efficacité antivirale synergique de l’administration combinée d’un inhibiteur de polymérase (R7128) et d’un inhibiteur de protéase (R7227/ITMN-91) chez des patients infectés par un VHC de génotype 1 (INFORM-1)

L’administration combinée de deux molécules antivirales ciblant différentes étapes du cycle viral offre des avantages en termes de puissance antivirale, de prévention de la sélection de variants viraux résistants. Elle pourrait ouvrir la voie au développement de stratégies antivirales uniquement fondées sur des inhibiteurs sélectifs du VHC.

27 patients infectés par un VHC de génotype 1 ont été randomisés en plusieurs groupes recevant un ou les deux inhibiteurs pendant 14 jours. Différentes doses d’inhibiteurs ont été utilisées : 100 ou 200 mg de l’inhibiteur de protéase R7227/IMT-91 toutes les 8 heures ; 500 ou 1000 mg de l’inhibiteur de polymérase R7128 toutes les 12 heures).

Aucun des 27 patients n’a eu d’effet secondaires sévères justifiant une réduction des doses ou un arrêt prématuré du traitement. Aucune interaction médicamenteuse n’a été observée entre les deux inhibiteurs. A la dose de 500 mg toutes les 12 heures pour l’anti-polymérase R7128 et 200 mg toutes les huit heures pour l’anti-protéase R7227/ITMN-91, la décroissance de l’ARN du VHC était d’environ 5 Log10 après 14 jours de traitement. L’effet des deux molécules administrées ensemble était plus que synergique.

Il s’agit de la première administration chez l’homme d’une combinaison de deux inhibiteurs chez des malades ayant une hépatite chronique. L’observation d’un effet synergique des deux molécules est prometteuse. Des études plus longues, avec ou sans interféron et/ou ribavirine, sont maintenant nécessaires. L’effet bénéfique de cette bithérapie sur la survenue de mutations de résistance doit également être évalué.

Pour éviter les perdus de vue, il vaut mieux traiter l’hépatite C aiguë précocement : résultat d’un essai contrôlé allemand.

Le traitement précoce de l’hépatite C aiguë par l’interféron alpha en monothérapie est très efficace avec des taux de réponse virologique soutenue (SVR) de plus de 85%. Cependant, l’alternative est d’attendre trois mois et de ne proposer le traitement qu’aux patients n’ayant pas éliminé spontanément le virus de l’hépatite C. Cette étude randomisée, prospective, chez des patients présentant une infection aigue par le virus de l’hépatite C compare l’efficacité et la tolérance d’un traitement immédiat par interféron pégylé alfa-2b pendant 6 mois (bras A) versus un traitement retardé par interféron pégylé alfa-2b + ribavirine pendant 6 mois débuté 12 semaines après la randomisation chez les patients toujours PCR positif (bras B). Tous les patients asymptomatiques recevaient un traitement immédiat par interféron pégylé alfa-2b (bras C).

Cent huit patients ont été recrutés. Les données d’efficacité reposent sur 89 patients puisque 19 patients sont sortis d’étude pour des raisons diverses : 36 dans le bras A (5 perdus de vue), 37 dans le bras B (13 perdus de vue) et 16 dans le bras A (3 perdus de vue),

Dans cette étude, la population était majoritairement constituée d’hommes (60%), d’âge moyen 40 ans, infectés majoritairement par un génotype 1. 62% des patients étaient ictériques. En intention de traiter, le taux de réponse virologique soutenue était de 78% dans le bras A et 54% dans le bras B. Dans le bras B, 8 patients (22%) ont présenté une élimination spontanée du virus de l’hépatite C. Le taux inférieur de réponse virologique soutenue observé dans le bras B était lié essentiellement du aux perdus de vue dans les 12 première semaines d’observation. En revanche, dans ce bras B et chez les patients adhérant au traitement (n=31), le taux de réponse virologique soutenu était de 88%. Les patients du groupe C, asymptomatiques (n=16), avaient un taux de réponse virologique en ITT de 69% (Figure).

En conclusion, le traitement immédiat par interféron pégylé en monothérapie est très efficace à la fois chez les patients symptomatiques et asymptomatiques. Le traitement retardé donne des résultats comparables s’il est effectivement conduit et bien suivi. La difficulté dans cette situation est d’éviter que les patients soient perdus de vue pendant la période d’attente.

Etude Syren : intensification par PEG-IFN alpha2a dans les génotypes 1 non-répondeurs

L’étude Syren est une étude multicentrique, randomisée et contrôlée qui a évalué l’efficacité et la tolérance de l’administration de dose élevées d’interféron pégylé alpha2a (PEG-IFN alpha 2) chez des patients porteurs d’une hépatite chronique C avec un génotype 1 non répondeurs (diminution < 2 log 10 à S 12) à un traitement standard par PEG-IFN alpha 2 + ribavirine (RBV). Au total, 104 patients ont été répartis en 4 bras de traitement : PEG-IFN alpha 2 – 360 microg/semaine + RBV 1000/1200 mg/jour (groupe A) ou 1200/1600 mg/jour (groupe B) pendant 72 semaines ; PEG-IFN alpha 2 – 180 microg/semaine + RBV 1000/1200 mg/jour (groupe C) ou 1200/1600 mg/jour (groupe D) pendant 72 semaines. Les résultats (Figure) montrent qu’une réponse virologique (diminution de l’ARN-VHC > 2 log) peut être obtenue à S 24 chez environ 55 % des patients sous régime intensifié (groupes A et B), avec un profil de tolérance acceptable et attendu (l’administration d’EPO a été nécessaire chez 45 % des patients). Sous régime intensifié, la diminution moyenne de l’ARN-VHC (en log10) est de – 1,0 ± 0,7 à S 4, – 2,3 ± 1,5 à S 12 et – 3,5 ± 1,8 à S 24 (vs – 1,0 ± 0,7 à S 12 avec le traitement précédent). La raison la plus fréquente d’arrêt d’administration du traitement était le manque d’efficacité virologique.

Limites à la mesure de l’élasticité hépatique par FibroScan® : une expérience de 5 ans avec 13 369 examens

La mesure de l’élasticité hépatique, en partie lié à son caractère non-invasif, est en plein essor dans l’évaluation de la fibrose hépatique. Cette étude s’est intéressée à la prévalence et aux facteurs associés aux échecs de cette mesure (impossibilité d’obtenir une quelconque valeur après 10 shots) et aux résultats ininterprétables (shots successifs < 10 ou interquartile/élasticité > 30 % ou taux de succès < 30 %) à partir des données collectées sur 5 ans (13 369 examens et 134 239 shots). Les résultats (Tableau) montrent un taux d’échecs et de résultats ininterprétables, respectivement, de 3,1 % et de 15,8 % soit 18,9 % au total. Les facteurs associés de façon indépendante à l’échec de la mesure sont un IMC > 30 kg/m2, l’expérience de l’opérateur (< 500 examens), l’âge > 52 ans et le diabète. Ceux associés à l’ininterprétabilité des résultats sont – en outre de ceux sus-cités – l’hypertension artérielle, et le sexe féminin.

Tableau : facteurs associés de façon indépendante à l’échec de la mesure ou à l’ininterprétabilité des résultats

Mortalité dans l’infection à VHC : résultats d’une étude de population danoise

Cette étude – danoise – a comparé sur la période 1995 – 2007 deux populations : 3 752 patients infectés par le VHC et 2 074 sujets contrôles. La probabilité de survie à 5 ans est de 0,84 (IC 95 % = 0,83-0,86) dans le groupe VHC vs 0,88 (IC 95 % = 0,87-0,90) dans le bras contrôle. Sur une période d’observation de 26 573 personnes.années, 822 personnes sont décédées (taux de mortalité = 30,9/1 000 personnes.années ; IC 95 % = 28,9-33,1). L’infection chronique par le VHC est un facteur prédictif de mortalité à la fois globale (ratio de risque ajusté = 1,37 ; IC 95 % = 1,10-1,71) et hépatique (ratio de risque ajusté = 2,23; IC 95 % = 1,34-3,72) après exclusion des deux premières années d’observation. Ces résultats sont à rapprocher de ceux d’une autre étude présentée en poster à l’EASL (MH. Lee et al. Poster 406) qui montrent un taux global de mortalité de 171 /100 000 personnes.années pour les VHC positifs avec un risque de décès en analyse multivariée de 1,36 (IC 95 % = 0,64-2,91) pour tous les patients VHC positifs et de 2,80 (IC 95 %=1,81-4,33) pour les VHC positifs avec multiplication virale (ARN-VHC positif).

Cette étude Américaine présentée dans le dernière Session Orale de cet EASL 2009 a évalué l’impact des différents composants du Syndrome Métabolique (définition de l’ATP III) sur la mortalité dans l’infection à VHC. La cohorte (issue de l’étude de cohorte NHANES III) a inclus 15 866 personnes dont 264 VHC positifs qui ont été comparés à un groupe contrôle apparié sur l’âge et le sexe (n=13 004 après exclusion des personnes présentant une pathologie hépatique autre que l’infection par le VHC). Sur une durée moyenne de suivi de 8,5 ans, 1 893 personnes sont décédées (51 VHC + vs 1842 dans le groupe contrôle). Les principales causes de mortalité chez les personnes infectées par le VHC sont une origine hépatique (23,8 %), cardio-vasculaire (16,0 %), un cancer (15,3 %) et un diabète (15,3 %). Les résultats montrent, en comparaison à ce groupe contrôle, que les personnes infectées par le VHC sont plus insulino-résistantes (37,4 ± 3,2 % vs 22,8 ± 0,9 % ; p<0,0001) avec une prévalence plus élevée du diabète (9,2 ± 2,3 % vs 5,5 ± 0,3 % ; p=0,0885). La mortalité globale (RR=2,80 ; IC 95 %=2,79-2,81), la mortalité hépatique (RR=17,96; IC 95 %=17,80-18,12), la mortalité liée au diabète (RR=18,55 ; IC 95 %=18,36-18,74), la mortalité cardio-vasculaire (RR=1,487 ; IC 95 %=1,474-1,501) et la mortalité liée aux cancers (RR=1,601 ; IC 95 %=1,587-1,616) sont également plus élevées chez les VHC positifs. Chez ces patients, la mortalité globale est associée de façon indépendante avec les différents composants du syndrome métabolique : l’existence d’un diabète de type 2 (RR=2,139 ; IC 95 %=2,112-2,166), d’une hypertension artérielle (RR=1,408 ; IC 95 %=1,394-1,422) et d’un IMC élevé (RR=1,054 ; IC 95 %=1,053-1,055). Les facteurs indépendamment associés à la mortalité hépatique chez ces mêmes patients sont représentés par l’hypertension artérielle (RR=3,751; IC 95 %=3,653-3,851) et un IMC élevé (RR=1,275 ; IC 95 %=1,274-1,277).

Performances du Fibroscan pour le diagnostic des fibroses significatives et de la cirrhose

Le but de ce travail multicentrique était de déterminer le seuil d’élasticité et d’estimer les performances diagnostiques du Fibroscan pour le diagnostic de la fibrose significative (Métavir ³ F2) et de la cirrhose chez les patients atteints d’hépatite virale chronique.

Durant 24 mois, 23 centres français ont inclus 1993 patients qui ont eu simultanément une ponction biopsie hépatique, des marqueurs biologiques non invasifs de fibrose (Fibromètre, Fibroscan, Apri, Hépascore) et un Fibroscan.

L’analyse a été conduite chez 1839 patients, 532 ne remplissaient pas les prérequis pour les tests, 1307 étaient éligibles pour les analyses principales. L’âge médian des patients était de 47 ans, il y avait 69% d’hommes, 154 avaient des signes cliniques de cirrhose et 45 avaient une cirrhose décompensée. La valeur moyenne des ALT était de 2,4 ± 3,1 (x LSN). Neuf cent treize patients avaient une hépatite C chronique, parmi lesquels 18 avaient une coinfection VHC VHB, 91% avaient une PCR du VHC positive et 65% avait un génotype 1. Deux cent quatre vingt quatre patients avaient une hépatite B chronique et 110 étaient co-infectés par le VIH (VIH/VHC ou VIH/VHB). La longueur moyenne des PBH était de 25 ± 11 mm, avec 17 ± 10 espaces portes.

La figure résume les résultats du Fibroscan en fonction de l’histologie hépatique. Pour prédire une fibrose significative dont la prévalence est de 57 %, l’aire sous la courbe ROC est de 0,762. Avec une sensibilité de 90%, le seuil diagnostic est de 5,2 kPa, la spécificité de 34%, les valeurs prédictives positive et négative de 64,5% et 72%, respectivement. Pour prédire une cirrhose, dont la prévalence est de 13,8%, l’aire sous la courbe ROC est de 0,896. Avec une spécificité de 90%, le seuil diagnostic est de 12,9 kPa, la sensibilté est de 70,2%, les valeurs prédictives positive et négative de 55,4% et 95%, respectivement.

Les résultats en terme de performance diagnostiques pour la fibrose significative et pour la cirrhose sont comparables chez les patients infectés par le VHC et ceux infectés par le VHB. Pour les patients co-infectés par le VIH, les conclusions ne sont pas définitives du fait du faible nombre de patients et de la prévalence élevée de la cirrhose dans ce groupe.
De façon intéressante les résultats sont identiques si l’on compare les centres qui ont biopsié tous les patients consécutivement aux centres qui ont sélectionné les patients par des tests non invasifs avant de réaliser la biopsie hépatique.

En conclusion, les performances du Fibroscan sont insuffisantes pour diagnostiquer la fibrose significative et bonnes pour exclure la cirrhose que ce soit pour l’hépatite B ou l’hépatite C. Le Fibroscan ne doit pas être recommandé pour le diagnostic de la fibrose chez les patients atteints d’hépatite virale chronique.

Effets du satavaptan, inhibiteur de la vasopressine sur l’ascite et la morbidité dans la cirrhose

Les patients cirrhotiques qui ont une ascite réfractaire ont besoin de ponctions d’ascite fréquentes en dépit d’un traitement diurétique bien conduit. Ils développent aussi des complications majeures liées à la cirrhose et à l’ascite. Les inhibiteurs des récepteurs V2 de la vasopressine en augmentant la clairance de l’eau libre, pourraient améliorer le traitement de l’ascite.

Le but du travail était de déterminer chez des patients cirrhotiques les effets à long terme du satavaptan, un inhibiteur sélectif des récepteurs V2 de la vasopressine, sur la prise en charge de l’ascite et sur les complications de la cirrhose ou de l’ascite.

Les patients ayant une cirrhose et une ascite réfractaire nécessitant des ponctions itératives ont été randomisés dans une étude multicentrique, en simple aveugle pour recevoir soit une dose variable de satavaptan (5 à 50 mg, 1 fois par jour) soit le placebo jusqu’à 52 semaines. Les diurétiques et les ponctions d’ascite itératives étaient autorisés pendant l’étude autant que nécessaire sur le plan clinique. Les paramètres mesurés incluaient le nombre de ponctions d’ascite, le volume cumulé d’ascite et l’incidence des complications de la cirrhose et de l’ascite.

Deux cent trente quatre patients ont été randomisés pour recevoir le satavaptan (186) ou le placebo (48) avec un ratio de 4 pour 1 : 23,9% et 20,8% des patients respectivement étaient classés Child-Pugh C et la natrémie moyenne à la randomisation était de 134,9 mmol/l et 134,4 mmol/l, respectivement.

Les nombres moyens estimés de ponctions d’ascite par an et par patient sous satavaptan versus placebo étaient de 7,4 versus 9,3 (RR = 0,82) malgré l’utilisation de moins de diurétiques dans le groupe satavaptan. Il y avait une réduction de 22% du volume d’ascite cumulé sous satavaptan (p<0,05). Les probabilités estimées à la 52ème semaine de complications majeures de la cirrhose et des tests biologiques sont montrées dans le Tableau. Il n’y avait pas de différence de survie entre le groupe traité par satavaptan et le groupe placebo (Figure).

Tableau : Principaux évènements cliniques et biologiques
sous satavaptan et placebo

En conclusion, le satavaptan montre une tendance à l’amélioration de l’ascite, malgré une moindre utilisation de diurétiques, une tendance à la réduction des autres complications de la cirrhose avec cependant une tendance à développer une insuffisance rénale et une hyperkaliémie. Finalement, cette classe pharmacologique pourrait faciliter le traitement de l’ascite réfractaire mais son innocuité à long terme reste à démontrer notamment sur la fonction rénale.

Insuffisance surrénalienne dans la cirrhose : Un traitement par hydrocortisone a-t’il un intérêt dans l’ascite réfractaire ?

Une insuffisance surrénalienne relative est fréquente chez les patients cirrhotiques avec sepsis. La cirrhose décompensée elle-même a des similarités avec le choc septique incluant une défaillance circulatoire mais il y a peu de données sur la prévalence de l’insuffisance surrénalienne dans la cirrhose décompensée en l’absence de sepsis.

Le but de ce travail était d’évaluer l’incidence de l’insuffisance surrénalienne chez les patients cirrhotiques avec ascite et d’évaluer l’impact d’un traitement par hydrocortisone chez les patients avec ascite réfractaire.

Un test de stimulation corticotrope (tetracosactide 250 mg IV, dosage du cortisol sérique avant l’injection et 60 minutes après l’injection) a été réalisé chez 38 patients consécutifs, cirrhotiques avec ascite, sans choc, ni infection bactérienne, ni hémorragie active, ni traitement vasoactif.

L’insuffisance surrénalienne était définie par un delta de la cortisolémie inférieur à 9 mg/dl.

Les patients avec ascite réfractaire et insuffisance surrénalienne étaient traités par hydrocortisone IV 50 mg toutes les 6 heures pour un maximum de 7 jours sans diurétiques.

Une insuffisance surrénalienne était retrouvée chez 9/38 (24%) patients (aucun n’avait d’albuminémie inférieure à 25 g/L). Chez 15 patients (groupe A) la résolution de l’ascite était obtenue par de faibles doses de diurétiques; les 23 autres patients (groupe B) avaient un syndrome hépato-rénal de type 2 (4 patients), une ascite réfractaire (4 patients), une résolution de l’ascite avec de fortes doses de diurétiques (15 patients).

Le taux d’insuffisance surrénalienne était de 7% (1/15) dans le groupe A et de 35% (8/23) dans le groupe B (p=0,03). Trois patients avec syndrome hépato-rénal de type 2/ascite réfractaire avaient une insuffisance surrénalienne et ont été traités par hydrocortisone. Ils ont tous eu une amélioration significative de leur hémodynamique et de leur fonction rénale (pression artérielle moyenne : 73 à 87 mmHg, activité rénine plasmatique: 9 à 2 ng/ml/mn ; créatininémie : 1,8 à 1,3 mg/dl, natriurie : 17 à 25 mEq/l, clairance de la créatinine : 18 à 32 ml/mn) entraînant une stabilisation de leur poids et de l’ascite sans traitement diurétique (Tableau 1). Aucun des patients n’a développé de sepsis pendant le traitement par hydrocortisone.
En conclusion, ces résultats très préliminaires suggèrent que l’insuffisance surrénalienne est fréquente chez le patient cirrhotique, sans sepsis, avec ascite difficile à traiter ou réfractaire. L’hydrocortisone, en améliorant l’hémodynamique et la fonction rénale, pourrait représenter une nouvelle thérapeutique pour l’ascite réfractaire.

Tableau : Effet de l’hydrocortisone sur l’hémodynamique systémique et sur le poids

Peut-on se passer d’albumine dans un sous-groupe de patients cirrhotiques ayant une infection spontanée du liquide d’ascite ?

L’administration intra-veineuse d’albumine permet de diminuer l’incidence de la dysfonction rénale et de la mortalité hospitalière des patients cirrhotiques avec infection spontanée du liquide d’ascite. Cependant il n’est pas clairement établi si l’albumine doit être utilisée chez tous les patients ayant une infection du liquide d’ascite ou seulement chez ceux à haut risque de dysfonction rénale ou de mortalité.

Le but de ce travail était de déterminer l’incidence de l’insuffisance rénale et de la mortalité dans une série de patients non sélectionnés, cirrhotiques ayant une infection du liquide d’ascite et un faible risque de mortalité, non traités par albumine.

Tous les patients cirrhotiques ayant une infection du liquide d’ascite entre 2001 et 2007 ont été analysés. Les patients considérés à faible risque de mortalité hospitalière étaient ceux dont l’urée était inférieure à 11 mmol/l et/ou la bilirubine inférieure à 68,4 mmol/l. Ont été déterminées: la mortalité hospitalière, la mortalité à 3 mois, l’incidence et l’évolution de l’insuffisance rénale au moment du diagnostic d’infection et l’incidence et l’évolution de l’insuffisance rénale développée avant la résolution de l’infection. Le diagnostic d’insuffisance rénale était posé si l’urée plasmatique était supérieure à 11 mmol/l ou si la créatininémie était supérieure à 133 mmol/l.

Un total de 221 épisodes d’infection du liquide d’ascite chez 171 patients cirrhotiques a été diagnostiqué. Cent cinquante deux épisodes (69%) ont été considérés comme une infection du liquide d’ascite à haut risque de mortalité et 69 (31%) comme une infection du liquide d’ascite à faible risque.

La mortalité hospitalière dans le groupe à haut risque de mortalité était de 57/152 (38%) versus 2/69 (2,8%) dans le groupe à faible risque (p < 0,0001). Les 2 décès dans le groupe à faible risque étaient liés à une infection par le VIH et à un carcinome hépatocellulaire.

Dans le groupe à faible risque de mortalité, la mortalité à 3 mois était de 7,2% (5/69), l’insuffisance rénale au moment du diagnostic d’infection du liquide d’ascite de 5,7% (4/69) et l’insuffisance rénale développée avant la résolution de l’infection de 20% (14/69). L’insuffisance rénale était résolutive chez 9 des 14 patients, restait stable chez 4 patients et progressait chez le patient ayant développé un carcinome hépatocellulaire qui mourrait pendant l’hospitalisation. Seul un patient a été traité par terlipressine et perfusion d’albumine pour son insuffisance rénale.

En conclusion, dans cette série rétrospective de patients non sélectionnés ayant une infection du liquide d’ascite et un faible risque de mortalité, les faibles taux de mortalité et l’évolution favorable de l’insuffisance rénale suggèrent que l’administration d’albumine systématique pourrait ne pas être nécessaire dans cette situation. Une étude randomisée dans ce sous-groupe de patient est à l’évidence nécessaire.

Traitement antiviral prolongé chez les patients infectés par un génotype 1 répondeurs lents : faut-il prolonger à 72 semaines ?

Plusieurs études ont montré que prolonger la durée du traitement par interféron pégylé et ribavirine jusqu’à 72 semaines chez des patients infectés par un génotype 1 répondeurs lents (ARN du VHC détectable avec réduction > 2 log UI/ml à S12 et indétectable à S24) est associé à une augmentation de la réponse virologique soutenue (RVS). Le but de ce travail était d’étudier les effets d’un traitement prolongé chez des patients infectés par un génotype 1, répondeurs lents, dans un large, prospectif, multicentrique, multinational, randomisé, essai clinique- SUCCESS.

Les répondeurs lents étaient randomisés à la semaine 36 de traitement pour avoir interféron pégylé alpha-2b (1,5 mg/kg/semaine) et ribavirine adaptée au poids (800-1400 mg/jour) pour une durée totale de 48 (groupe A) ou 72 (groupe B) semaines. Les patients dont l’ARN du VHC était indétectable à S12 étaient traités 48 semaines (groupe C), alors que ceux dont la décroissance de l’ARN du VHC était inférieure à 2 log UI/ml à S12 arrêtaient le traitement.

Au total, 1419 patients ont été traités. L’âge moyen des patients était de 42 ans; 61% étaient des hommes et 95% étaient d’origine caucasienne. L’ARN du VHC était supérieur à 800 000 UI/ml chez 80% des patients. L’ARN du VHC est devenu indétectable chez 816 (57%) patients à la semaine 12. Quatre cent quarante quatre patients (31,3%) était non répondeurs à la semaine 24 et 159 (11%) étaient identifiés comme répondeurs lents. Ces patients étaient randomisés pour être traités 48 ou 72 semaines. En analyse en intention de traiter, les taux de RVS étaient de 43% (A), 47,9% (B) et 79% (C). En per protocole, les taux de RVS étaient de 43,5% (A) et 48,6% (B) (Tableau).

Il n’y avait pas de différence significative entre les patients ayant pris au moins 80% de la dose et 80 % du temps ni parmi ceux ayant été complètement adhérents (Figure).

La fréquence des effets secondaires incluant anémie et dépression était similaire dans les 2 groupes. Cependant l’arrêt du traitement était plus fréquent dans le groupe traité 72 semaines.

En conclusion, ce large essai prospectif ne montre pas de différence significative en terme de réponse virologique soutenue entre 48 et 72 semaines de traitement, chez les patients de génotype 1, répondeurs lents. Cependant, il existe une tendance à l’augmentation de la réponse virologique soutenue et à une diminution du taux de rechute chez les patients traités 72 semaines.

Tableau : Taux de réponse virologique soutenue en fonction de la durée du traitement chez les patients répondeurs lents

Figure : Réponse virologique soutenue non significativement différente entre S48 et S72 chez les patients respectant la règle des 80/80/80 et ceux complètement adhérents au traitement.

La pentoxyphilline réduit le risque de complications chez les patients avec cirrhose Child C.

La production excessive de cytokines pro-inflammatoires pourrait être impliquée dans le développement des complications chez les patients cirrhotiques. Dans la mesure où la pentoxyphilline (PTX) est un inhibiteur de la production de cytokines proinflammatoires (TNF alpha), elle pourrait être utile pour réduire l’incidence des complications hépatiques. Les objectifs de cette étude étaient d’étudier l’effet de la PTX sur la survie à court terme (critère principal) et la survenue de complications (critère secondaire) chez les patients avec cirrhose Child C. L’absence de différence sur la mortalité entre le groupe PTX et le groupe placebo a déjà été rapportée (Hepatology 2007, figure 1). Cette communication présente les résultats sur le critère secondaire.

Un total de 342 patients avec cirrhose Child C (origine alcoolique 73%, virale 8%, autre 19% ; score de Child-Pugh : 11,4 ; score de MELD : 19,4) ont été randomisé pour recevoir pendant 6 mois la PTX 400 mg per os trois fois par jour ; n=164) ou un placebo (n=171). L’incidence de l’encéphalopathie hépatique, des infections bactériennes, de l’insuffisance rénale et des hémorragies digestives était étudiée.

Les caractéristiques des patients à l’inclusion étaient comparables entre les deux groupes. L’absence de complication hépatique était observée chez 21% des patients à deux mois et 33% à six mois dans le groupe PTX versus 37% des patients à deux mois et 50% à six mois dans le groupe placebo. Cette différence entre les deux groupe était statistiquement significative (figure 2). Le risque de développer une encéphalopathie était statistiquement inférieure dans le groupe PTX par rapport au groupe placebo à 2 mois (8% vs 22%) et à 6 mois (13% vs 27%). Le risque de développer une infection bactérienne était statistiquement inférieure dans le groupe PTX par rapport au groupe placebo à 2 mois (10% vs 18%) mais pas à 6 mois (20% vs 27%). Le risque de développer une insuffisance rénale n’était pas statistiquement inférieur dans le groupe PTX par rapport au groupe placebo à 2 mois (7% vs 10%) mais l’était à 6 mois (9% vs 17%). Le risque de complication hémorragique n’était pas statistiquement différent entre les 2 groupes à 2 et 6 mois et était faible. L’analyse multivariée montrait que les facteurs pronostiques de faible risque de complications étaient un traitement par PTX et un score de MELD bas.

En conclusion, chez les patients cirrhotiques Child C, un traitement par PTX réduit de façon significative les risques de complications. L’absence d’effet bénéfique sur la mortalité pourrait être due à une mortalité survenant rapidement après l’inclusion.

Figure 2 : proportion de patients sans complication
liée a la maladie hépatique

La rifaximine est efficace pour prévenir les récidives d’épisodes d’encéphalopathie hépatique

Il a déjà été démontré que la rifaximine, antibiotique a très faible résorption digestive (,0,4%), est efficace pour le traitement de l’encéphalopathie hépatique. Le but de cette étude était d’évaluer l’efficacite et la tolérance de la rifaximine pour la prévention de la récidive de l’encéphalopathie hépatique.

Il s’agit d’une étude multicentrique sur 6 mois, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo. Les patients inclus étaient cirrhotiques, et devaient avoir eu au moins 2 épisodes d’encéphalopathie hépatique (score de Conn ≥ 2) au cours des 6 mois précédant l’inclusion et être en rémission (Conn 0 ou 1) à l’inclusion. Un traitement concomitant par lactulose était autorisé. Le critère principal de jugement était le délai jusqu'à la récidive de l’encéphalopathie (augmentation du score de Conn ≥ 2, ou une augmentation score de Conn et du grade de l’asterixis de 1 si le score de Conn a l’inclusion était à 0).

299 patients ont été inclus et randomisés pour recevoir la rifaximine (n=140) ou le placebo (n=159). Les deux groupes étaient comparables à l’inclusion. Il n’y avait pas non plus de différence entre les deux groupe concernant l’utilisation concomitante de lactulose, ni les doses de lactulose prises pendant les 6 mois de l’étude.

La rifaximine diminuait de façon significative le risque de récidive de l’encéphalopathie (23% dans le groupe rifaximine vs. 47% dans le groupe placebo ; p=0,0001, figure), ainsi que le nombre d’hospitalisations pour encéphalopathie hépatique (19 dans le groupe rifaximine vs. 36 dans le groupe placebo ; p = 0,01). La tolérance était comparable dans les deux groupes.

Figure : Récidives d'épisodes d'encéphalopathie hépatique
Rifaximine vs Placebo

En conclusion, la rifaximine est une option efficace et bien tolérée pour prévenir la récidive de l’encéphalopathie hépatique.