TRAITEMENTS DE L'HÉPATITE B
• Un risque de neuropathie périphérique sous association PEG-IFN + Telbivudine
• Existe-t-il une susceptibilité rénale individuelle aux analogues nucléotidiques ?
TRAITEMENT DE L'HÉPATITE C
• Traitement de la récidive de l'hépatite C après transplantation hépatique
• Le traitement immunosuppresseur par ciclosporine est associé à de meilleurs taux de réponse virologique soutenue lors du traitement de la récidive de l’hépatite C après transplantation hépatique.
CIRRHOSE ET COMPLICATIONS
• Insuffisance rénale du cirrhotique : mauvais pronostic en cas de syndrome hépato-rénal
• Supports extracorporels : la fin des doutes ?
• Encéphalopathie hépatique : bénéfice réel de nouveaux traitements ?
• Hépatite alcoolique aigüe grave : la transplantation hépatique en procédure accélérée est-elle un choix rationnel ?
CARCINOME HÉPATO-CELLULAIRE
• Les analogues nucléo(t)sidiques peuvent-ils avoir en plus une efficacité anti-tumorale ?

TRAITEMENTS DE L'HÉPATITE B

Un risque de neuropathie périphérique sous association PEG-IFN + Telbivudine
(Marcellin P et al Abstract 13)
Présentée par Patrick Marcellin (Clichy, France), cette étude a été réalisée chez 159 patients présentant une hépatite chronique B Ag HBe positif (ADN du VHB à l’inclusion compris entre 9,79 et 10,1 log10 copies/ml, 32 à 46 % de patients avec ADN du VHB ≥ 10 log10 copies/ml) qui ont été randomisés en 3 bras de traitement : telbivudine (n = 55), PEG-IFN (n = 54) et PEG-IFN + telbivudine (n = 50). Au total, 110 patients ont atteint S 24 (respectivement : n = 50, 46 et 22) mais l’étude a été interrompue prématurément en raison de la survenue de neuropathies périphériques dans le bras PEG-IFN + telbivudine. Les résultats communiqués à l’EASL montrent une efficacité antivirale particulièrement importante dans le bras PEG-IFN + Telbivudine, qu’il s’agisse de la diminution de l’ADN du VHB (Figure 1) ou de l’obtention de l’indétectabilité (71 % des patients vs 35 % dans le bras telbivudine et 7 % dans le bras PEG-IFN (p < 0,002).

Figure 1 : diminution de l’ADN du VHB depuis les valeurs à l’inclusion

Le déclin de l’Ag HBs est plus important en cas d’association ((> 0,5 log10 copies/ml : 63 % ; p=0,03) et comparable pour les bras telbivudine (41 %) et PEG-IFN (31 %). De la même façon, une diminution plus importante de l’Ag HBe est constatée avec l’association (Figure 2).

Figure 2 : déclin de l’Ag HBs depuis les valeurs à l’inclusion

Cette efficacité antivirale a été obtenue au prix d’un taux élevé de sorties d’étude en raison de la survenue d’effets indésirables : 18 % pour l’association vs 7,3 % (telbivudine) et 5,6 % (PEG-IFN). Parmi ces effets indésirables, les neuropathies périphériques ont été particulièrement sévères et de survenue rapide dans le bras PEG-IFN + telbivudine (4,5 mois vs 14 mois pour le bras telbivudine). Sur 9 cas jugés sérieux, 8 /50 (16 %) l’ont été dans le bras PEG-IFN + telbivudine et – à la fin du suivi – une amélioration n’a été constatée que pour 6 d’entre-eux. L’auteur en conclut que, en l’absence d’explication à cette majoration de la toxicité neurologique, ce type d’association doit être pour l’instant évitée.
Dr Jean-Philippe Madiou

Existe-t-il une susceptibilité rénale individuelle aux analogues nucléotidiques ?

(Vigano M et al. Abstract 14)
Chez les patients infectés par le VIH et sous traitement antirétroviral comportant du ténofovir, une toxicité au niveau des cellules tubulaires proximales -  reflétée par une hypophosphorémie – a été rapportée, avec une association forte avec des polymorphismes des gènes codant pour les transporteurs tubulaires de la molécule. Cette étude italienne de l’équipe de Milan avait pour objectif d’évaluer si ce polymorphisme était retrouvé chez les patients porteurs d’une hépatite chronique B et recevant un traitement à long terme par adéfovir et lamivudine. Au total, 222 patients (174 hommes, moyenne d’âge 58 ans, 143 cirrhotiques) traités depuis 40 mois en moyenne par adéfovir + lamivudine ont été inclus et une évaluation de la phosphorémie et du polymorphisme du gène ABCC2 a été réalisée. Les résultats montrent que 10 % des patients présentaient une phosphorémie basse (< 2,3 mg/dL), 65 % un génotype CC pour l’allèle en position – 24 du gène ABCC2 et 27 % une insuffisance rénale définie par une augmentation d’au moins 0,5 mg/dL de la créatinine par rapport aux valeurs initiales ou une diminution de la clairance de la créatinine (< 50 mg/dL). Parmi les 23 patients hypophosphorémiques, 22 étaient porteurs du génotype CC et 12 (52 %) présentaient une insuffisance rénale. Une hypophosphorémie a été retrouvée chez 15 % des patients porteurs du génotype CC vs 1 % en cas de génotype C/T (p = 0,0007). Dans l’analyse multivariée, le sexe masculin (RR = 9,6 ; IC 95 % [1,0 – 73,0] ; p = 0,040), l’insuffisance rénale (RR = 3,6 ; IC 95 % [1,3 - 9,4] ; p = 0,009), la durée du traitement (RR = 1,03 ; IC 95 % [1,0 - 1,06] ; p = 0,031) et surtout le génotype CC (RR = 16 ; IC 95 % [2,0 – 127,0] ; p = 0,0008)  sont associés de façon indépendante à l’hypophosphorémie.

La recherche de ce polymorphisme pourrait être un élément important pour le choix de débuter chez un patient naïf, un traitement par analogue nucléosidique ou nucléotidique.
Dr Jean-Philippe Madiou

TRAITEMENT DE L'HÉPATITE C

Traitement de la récidive de l'hépatite C après transplantation hépatique

Gordon F.D. (abstract 23)
Chez les patients infectés par le virus de l’hépatite C (VHC), la récidive de l’infection est systématique après transplantation hépatique.

Le but de l’étude de Gordon et al. était d’évaluer la tolérance et l’efficacité de la bithérapie interféron pégylé alpha-2b (1,5 µg/kg/semaine) + ribavirine (400 – 1.200 mg/j) pour le traitement de la récidive du VHC après transplantation hépatique. La durée du traitement pouvait aller jusqu’à 48 semaines et il n’y avait pas de règle d’arrêt du traitement.

125 patients issus de 24 centres américains ont été inclus. 73 ont mené leur traitement à terme et 52 l’ont interrompu prématurément. Il s’agissait majoritairement d’hommes (85%), caucasiens (81%), infectés par un génotype 1 et avec une charge virale initiale > 600.000 IU/ml (89%).

Le taux de réponse virologique soutenue (RVS) était de 29% en Intention de Traiter (ITT) et de 55% chez les patients ayant reçu l’intégralité de leur traitement (figure). Il n’y avait pas de différence significative entre les taux  moyens de ribavirinémie des patients avec ou sans RVS. Des effets secondaires graves étaient rapportés chez 26% des malades, 55% ont eu une réduction de dose et 30% ont arrêté prématurément le traitement en raison d’effets secondaires (majoritairement en raison d’une anémie). 4 patients (3%) ont présenté un épisode de rejet.  Les effets secondaires décrits étaient : anémie (74%), neutropénie (30%), insomnie (29%), dépression (23%) et anxiété (15%). 53% des patients ont eu un nadir d’hémoglobine < 9,5 g/dl, 36% de plaquettes < 70 × 109/l et 54 % de polynucléaires neutrophiles < 1,0 × 109/l.

Figure : réponse virologique soutenue chez patients ayant reçu l’intégralité du traitement antiviral

En conclusion, environ 29% des patients traités par interféron pégylé alpha-2b + ribavirine après transplantation hépatique ont obtenu une RVS (55% quand le traitement était mené jusqu’à son terme). La réponse virologique en fin de traitement était un facteur prédictif de bonne réponse, de même que la réponse virologique rapide (S4) et la réponse virologique précoce (S12). Les effets secondaires hématologiques, notamment l’anémie, étaient une cause fréquente d’arrêt prématuré de traitement, ce qui peut constituer un obstacle au traitement antiviral dans cette population.
Dr Charlotte Costentin

Le traitement immunosuppresseur par ciclosporine est associé à de meilleurs taux de réponse virologique soutenue lors du traitement de la récidive de l’hépatite C après transplantation hépatique.

Navasa M. et al. (abstract 24)
L'influence du traitement immunosuppresseur sur l'efficacité du traitement de la récidive de l'hépatite C après transplantation hépatique n'est pas établie. Le but de l'étude de Navasa et al. était d'étudier les facteurs associés au taux de réponse virologique soutenue (RVS), en particulier le type de traitement immunosuppresseur (ciclosporine versus tacrolimus).

Il s'agissait d'une étude observationnelle, multicentrique et rétrospective portant sur 410 patients, 123 (30 %) traités par ciclosporine et 287 (70 %) par tacrolimus. L'âge moyen des receveurs était de 54 ans et de 50 ans pour les donneurs. Une RVS, définie par un ARN du VHC indétectable 6 mois après l'arrêt du traitement, était obtenue chez 48 % des patients traités par ciclosporine et  37 % des patients traités par tacrolimus (p = 0,037). En analyse multivariée, les facteurs prédictifs d’échec étaient un âge plus élevé du donneur (OR pour chaque année supplémentaire = 1,03, IC 95% [1,01-1,10] ; p<0,01) et le génotype 1 (OR = 3,49, IC 95% [1,11 - 10,69] ; p = 0,03) alors que le traitement par ciclosporine (versus tacrolimus, OR = 0,37, IC 95% [0,16 - 0,86] ; p = 0,02) et une durée plus prolongée de traitement antiviral  (OR pour chaque mois supplémentaire = 0,86, IC 95% [0,75 - 0,98], p = 0,02) étaient prédictifs de RVS.

Dans le sous-groupe de patients (n = 157) pour lesquels une biopsie hépatique avant et après traitement antiviral était disponible, le pourcentage de patients ayant une amélioration ou une stabilisation histologique était supérieur chez les patients ayant obtenu une RVS par rapport aux patients non-répondeurs (84 % vs 58 %, p< 0,03).

Figure : réponse virologique en fonction du traitement immunosuppresseur

En conclusion, le traitement immunosuppresseur par ciclosporine était associé à de meilleurs taux de réponse virologique soutenue lors du traitement de la récidive de l’hépatite C après transplantation hépatique, en comparaison au traitement par tacrolimus. Cependant, le caractère rétrospectif de cette étude ne permet pas encore une application pratique.
Dr Charlotte Costentin

CIRRHOSE ET COMPLICATIONS

Insuffisance rénale du cirrhotique : mauvais pronostic en cas de syndrome hépato-rénal

(Fagundes C et al. Abstract 17)
Cette étude espagnole, sur une période de 6 ans, a inclus 562 patients consécutifs présentant à la fois une cirrhose et une insuffisance rénale d’origines diverses (par ordre décroissant : infections bactériennes, hypovolémie, syndrome hépato-rénal sans infection, maladies du parenchyme rénal, néphrotoxicité, étiologies mixtes). Ont été exclus de l’analyse finale les insuffisances rénales par néphrotoxicité et les étiologies mixtes, et ont été regroupés les infections bactériennes et les syndromes hépato-rénaux selon la dernière définition de 2007. Les résultats sur le critère principal (survie à 3 mois) montrent que la survie (Figure) est diminuée en cas de syndrome hépato-rénal avec ou sans infection (29 % vs 46 % comparé à l’hypovolémie et vs 73 %  comparé aux maladies du parenchyme rénal ; tous p < 0,001).

Figure : survie à 3 mois en fonction de l’étiologie de l’insuffisance rénale

Une analyse en modèle de régression logistique, ajusté sur le score de MELD et la natrémie, montre que ce risque est indépendamment associé avec la mortalité : en prenant comme référence les maladies du parenchyme rénal, le RR est de 3,48 pour le syndrome hépato-rénal (IC 95 % [1,48 - 8,17] ; p=0,004) et de 2,62 (IC 95 % [1,15 - 5,98] ; p=0,022). Ces résultats soulignent l’importance de l’évaluation de la sévérité de la cirrhose, en particulier avant la réalisation d’une transplantation hépatique.
Dr Jean-Philippe Madiou

Supports extracorporels : la fin des doutes ?

Rifai K. et al. (abstract 6)
Support extracorporel hépatique par séparation et adsorption de plasma fractionné (Prometheus®) chez des patients ayant une insuffisance hépatique aigue sur insuffisance hépatique chronique (étude Hélios) : étude randomisée, prospective, contrôlée, multicentrique.

Le support extracorporel hépatique est un traitement prometteur de l’insuffisance hépatique. Prometheusâ est un système de support extracorporel hépatique permettant l’extraction des protéines et des toxines solubles par séparation et adsorption de plasma fractionné (FPSA). Ce travail est le premier essai prospectif, randomisé, contrôlé sur la survie des patients ayant une insuffisance hépatique aigue sur insuffisance chronique sous traitementpar FPSA.

145 patients ayant une insuffisance hépatique aigue sur insuffisance chronique ont été recrutés dans 10 centres de 7 pays européens et ont été randomisés soit en traitement médical standard (TMS) (n = 68), soit en TMS + traitement par FPSA (n = 77). Le traitement par FPSA a été tenté entre 8 et 11 fois par malade (avec une durée minimum de 4 heures à chaque fois) pendant les 3 premières semaines de l’étude. L’objectif principal était la survie à J28 et J90 sans tenir compte de la transplantation hépatique.

La maladie chronique hépatique était d’origine alcoolique chez 56 % des patients et d’origine virale chez 20 %. 63% des patients étaient des hommes avec un âge moyen de 51 ± 10 ans. Les scores de MELD et de Child-Pugh étaient en moyenne respectivement de 27 ± 10 et 12 ± 1. Les 2 bras de l’étude n’étaient pas différents en terme d’âge, de sexe, d’étiologie de la maladie chronique hépatique, de score de MELD, de score de Child-Pugh et de TMS. Les 145 patients ont été inclus dans l’analyse en intention de traiter. La survie à J28 était respectivement de 66 vs 63 % (TMS+FPSA vs TMS ; p = 0,70) et à J90 de 47 vs 38 % (p = 0,35). La différence sur la survie totale n’était pas significative (p = 0,38, test du log-rank). Pendant l’essai, 28 patients ont été transplantés : 15 dans le groupe TMS+FPSA (19,5 %) et 13 dans le groupe TMS (19,1 %). En revanche, un bénéfice significatif en terme de survie a été observé sous traitement par FPSA chez des patients ayant un syndrome hépatorénal de type I (p = 0,04) (figure 1) ou un score de MELD > 30 (p = 0,02) (figure 2). Ces 2 sous-groupes avaient été définis a priori dans le schéma de l’étude.

Figure 1 : Sous groupe des patients avec score de MELD > 30

Figure 2 : Sous groupe des patients avec SHR de type 1

Le traitement par support extracorporel hépatique FPSA (Prometheus®) n’est donc pas associé à une augmentation de la survie chez tous les patients ayant une insuffisance hépatique aigue sur insuffisance hépatique chronique comparé au traitement médical standard. Cependant, un avantage en terme de survie a été observé chez des patients ayant un syndrome hépatorénal de type I ou un score de MELD > 30. Ces sous-groupes pourraient à terme bénéficier de ce traitement.
Dr Anaïs Vallet-Pichard

Encéphalopathie hépatique : bénéfice réel de nouveaux traitements ?

Sanyal A. et al. Abstract 15
Le traitement par Rifaximine augmente la qualité de vie chez des patients ayant une encéphalopathie hépatique : résultats d’un large essai, randomisé, contrôlé contre placebo. La Rifaximine, un antibiotique peu absorbé, réduit de manière significative la survenue du risque d’encéphalopathie hépatique (EH) de 60 % comparé au placebo sur une période de 6 mois (p < 0,0001) chez des patients ayant une cirrhose, dans un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo (Bass NM et al. N Eng J Med 2010 ; 362 : 1071 – 81) (Figure 1). Le Questionnaire des Maladies Chroniques du Foie (Chronic Liver Disease Questionnaire ; CLDQ), un instrument validé aux Etats-Unis, spécifique et destiné à déterminer la qualité de vie chez des patients ayant une maladie chronique du foie, a été rempli par les patients pendant cet essai.

Figure 1 : Récidive de l’Encéphalopathie Hépatique (Kaplan Meier)

Deux cent vingt-neuf patients ayant une cirrhose et ayant fait au moins 2 épisodes d’EH (score de Conn ≥ 2) dans les 6 mois précédant le screening et qui étaient, au moment de la randomisation, en rémission (définie par un score de Conn à 0 ou 1), ont été randomisés pour recevoir soit la rifaximine 550 mg, 2 fois par jour (N = 101) soit le placebo (N = 118) pendant 6 mois. Le traitement concomitant par lactulose était autorisé durant l’essai. Le CLDQ, donné à J0 et toutes les 4 semaines jusqu’à la fin du traitement, incluait 29 items dans 6 domaines: symptômes abdominaux, fatigue, symptômes systémiques, activité physique, état psychique, niveau d’inquiétude. Le score total et le score des différents domaines étaient classés sur une échelle de 7 points, les scores les plus élevés indiquant une meilleure qualité de vie. Le score de fatigue était choisi en objectif secondaire comme marqueur clinique fortement corrélé à la sévérité de la maladie hépatique. L’aire sous la courbe (AUC) pour les scores de CLQD a été normalisée selon le temps d’exposition (moyenne pondérée) pour chaque patient (moyennes pondérées = AUC / temps d’exposition). Les moyennes pondérées ont été comparées selon les groupes de traitement et selon l’évolution des groupes entre les patients ayant une récidive de l’EH et ceux n’en ayant pas. 

Les caractéristiques démographiques et de la maladie hépatique à l’inclusion étaient similaires dans les 2 groupes. Les scores moyens (en moyenne pondérée) pour la fatique et pour tous les autres domaines étaient significativement plus élevés dans le groupe rifaximine comparé au groupe placebo (tableau 1). Les patients qui avaient une récidive de l’EH avaient une dégradation de leur qualité de vie dans tous les domaines significativement plus importante que ceux maintenus en rémission (p<0,0001). Le profil de tolérance de la rifaximine était comparable au placebo.

Tableau 1 : Scores de qualité de vie

* plus le score est élevé, meilleure est la qualité de vie

Au total, la Rifaximine 550 mg, 2 fois par jour augmente significativement la qualité de vie sur une période de 6 mois de traitement chez des patients cirrhotiques avec une EH récidivante. La dégradation de la qualité de vie précède et prédit la récidive de l’EH chez ces patients.
Dr Anaïs Vallet-Pichard

Hépatite alcoolique aigüe grave : la transplantation hépatique en procédure accélérée est-elle un choix rationnel ?

Castel H. et al. (abstract 29)
La survie à 6 mois des patients ayant une hépatite alcoolique aigue (HAA) grave non-répondeurs à la corticothérapie est d’environ 30 %. La majorité des décès survenant dans les 2 premiers mois, la transplantation hépatique (TH) en procédure accélérée est une option séduisante mais controversée puisqu’elle remet en question la règle des 6 mois d’abstinence préalable.

Le but du travail de Castel et al. était d’évaluer si la TH en procédure accélérée améliorait la survie et le taux de rechute de la maladie alcoolique chez des patients non-répondeurs à la corticothérapie rigoureusement sélectionnés. Chaque patient non répondeur transplanté était apparié à un patient non répondeur non transplanté, sur l’âge, le sexe, le score de Maddrey et le score de Lille. Le maintien d’une abstinence totale était exigé et toute consommation d’alcool entrainait un retrait du programme.

Six centres de transplantation ont inclus 24 patients dans les 15 jours suivant l’identification de la non-réponse (définie à J7 de l’instauration de la corticothérapie par un score de Lille ≥ 0,45 ou l’augmentation de la bilirubine entre J0 et J7). Pendant la période d’attente, 2 patients sont décédés et 2 ont amélioré leur fonction hépatique. 20 patients ont été transplantés en moyenne 9 jours après leur inscription sur liste.

Au moment de la transplantation, les 20 patients transplantés étaient comparables aux patients du groupe non transplantés en terme de sexe, d’âge, de score de Maddrey et du score de Lille. La survie était meilleure dans le groupe de patients transplantés : 75 ± 10 % vs 35 ± 11 %, (p = 0,005). 4 des 5 décès post-greffe étaient dus à une aspergillose pulmonaire (après un délai médian de 30 jours).

Chez les patients non transplantés, 90% des décès étaient survenus dans les 2 mois. Aucune rechute de l’alcoolisation n’était observée à 1 an post-greffe et un seul patient avait repris une consommation de 10 à 20 grammes d’alcool par semaine 26 mois après la greffe.

Figure 1 : Courbe de survie : HAA graves transplantées versus non transplantées

En conclusion, la transplantation hépatique en procédure accélérée pourrait être proposée aux patients ayant une HAA non-répondeurs à la corticothérapie. Cette option mérite d’être évaluée de façon prospective, ce d’autant que la reprise de la consommation d’alcool après la greffe était exceptionnelle dans cette cohorte.
Dr Jean-Philippe Madiou

CARCINOME HÉPATO-CELLULAIRE

Les analogues nucléo(t)sidiques peuvent-ils avoir en plus une efficacité anti-tumorale ?

(Kim KM et al. Abstract 218)
La question peut se poser au vu des résultats de cette étude présentée en poster et qui a inclus - entre Janvier et Décembre 2007 - 271 patients traités depuis au moins 6 mois par entécavir 0,5 mg/jour et répartis en deux groupes selon qu’ils étaient (n = 94) ou non (n = 177) porteurs d’un carcinome hépato-cellulaire (CHC) à l’initiation du traitement. Les patients porteurs d’un CHC étaient plus âgés (58 vs 47 ans ; p < 0,001), avaient des scores de Child-Pugh plus élevés (6,9 vs 5,5 ; p < 0,001) et le pourcentage de cirrhotiques était plus important (88,3 % vs 50,3 % ; p < 0,001) que chez les patients sans CHC. Une positivité de l’Ag HBe a été retrouvée chez 33 % des patients du groupe CHC (vs 62 % ; p < 0,05). Les résultats d’efficacité anti-virale à S 48 sont comparables entre les 2 groupes (Tableau).

Tableau : principaux résultats d’efficacité à  S 48

Une amélioration significative (p < 0,001) des scores Child-Pugh et MELD a été constatée dans le bras CHC entre l’inclusion et S 48. Au sein des 94 patients du groupe CHC, 33 étaient traités en même temps pour leur cancer (9 hépatectomies et 24 ablations par radio fréquence) : dans ce sous-groupe, la médiane de survie sans récidive est de 27,9 mois chez les patients indétectables à S 24 (vs 17,6 mois chez les patients détectables ; p = 0,01). Un bénéfice comparable a été constaté en terme de survie globale (p = 0,067) (Figure).
Le message à retenir est qu’il est a priori souhaitable d’obtenir une négativation rapide de l’ADN du VHB chez les patients atteints de CHC parallèlement à la prise en charge carcinologique.

Figure : association entre survie globale et indétectabilité de l’ADN du VHB à S 24 chez les patients recevant un traitement à visée curative (n = 33)

Dr Jean-Philippe Madiou