TRAITEMENT DE L'HÉPATITE B
• Quantification de l’AgHBs et de l’ADN du VHB : facteurs prédictifs de la réponse virologique à l’interféron pégylé alpha-2a chez des patients AgHBe-négatif
• Entecavir dans la vraie vie : 2 ans d’expérience chez des patients naïfs de nucléosides et Ag HBe négatifs
• Tolérance à long terme de l’entécavir : résultats sur plus de 1.000 patients
TRAITEMENT DE L'HÉPATITE C
• Efficacité du Télaprévir en triple combinaison chez des patients infectés par un VHC de génotype 1 en échec thérapeutique après un premier traitement par interféron pégylé et ribavirine (Etude “rollover“ C107)
• Enfin une nouvelle molécule qui serait efficace sur le virus C génotype 2 ou 3 !
• Efficacité du telaprevir seul ou en association à l’interféron pégylé et la ribavirine chez des patients naïfs de tout traitement infectés par un VHC de génotype 2 ou 3 (étude C209 : résultats finaux)
• Faut-il systématiquement prescrire des anti-dépresseurs aux patients traités pour une hépatite chronique C ?
CIRRHOSE ET COMPLICATIONS
• Le traitement de la NASH: des pistes et puis…
CARCINOME HÉPATO-CELLULAIRE
• Carcinome hépatocellulaire: la radiothérapie conformationnelle est-elle une technique d’avenir ?
• Cohorte CHANGH : comment est traité le CHC en France en 2010 ?
• Facteurs de risque de décès en cas de CHC avec décompensation hépatique

TRAITEMENT DE L'HÉPATITE B

Quantification de l’AgHBs et de l’ADN du VHB : facteurs prédictifs de la réponse virologique à l’interféron pégylé alpha-2a chez des patients AgHBe-négatif

Rijckborst V et al. (abstract 8)
Cent deux patients AgHBe négatif (ADN du VHB : 6,09 Log10 copies/ml, titre de l’AgHBs : 3,8 Log10 UI/ml, génotypes : A ou D) ont été traités par interféron pégylé alpha-2a seul ou en association à la ribavirine. Le nombre de répondeurs virologiques (ADN du VHB < 10.000 copies/ml) après 1 an de traitement était comparable dans les deux groupes (14/43 patients dans le groupe interféron pégylé versus 10/54) et donc les 2 groupes ont été poolés pour le reste de l’étude. La quantification de l’AgHBs et de l’ADN du VHB a été réalisée avant le début du traitement puis périodiquement pendant le traitement toutes les 4 semaines jusqu’à la semaine 48, enfin aux semaines 60 et 72. L’absence de diminution du titre de l’AgHBs et une décroissance de l’ADN du VHB inférieure à 2 log à la semaine 12 étaient associées à une absence de réponse virologique (VPN = 100 %). La probabilité d’obtenir une réponse virologique était d’autant plus importante que la charge virale à la semaine 12 diminuait d’au moins 2 log par rapport à la valeur pré-thérapeutique et était associée à une diminution du titre de l’AgHBs.
En conclusion, la combinaison des deux marqueurs virologiques, titre en AgHBs et ADN du VHB, pourrait permettre d’ajuster le traitement chez les patients AgHBe-négatifs traités par interféron pégylé et notamment d’arrêter le traitement dès la semaine 12 en cas de mauvaise réponse.

Dr Stéphane Chevalliez

Entecavir dans la vraie vie : 2 ans d’expérience chez des patients naïfs de nucléosides et Ag HBe négatifs

(Lampertico P et al. Abstract 1009)
Cette étude de cohorte Italienne (17 centres) a inclus 311 patients naïfs de traitement et Ag HBe négatifs pour recevoir de l’entécavir 0,5 mg/jour sur une durée de 23 mois. L’âge moyen était de 58 ans, avec 75 % d’hommes et 50 % de patients cirrhotiques. A l’inclusion, l’ADN du VHB moyen était à 5,7 log UI/mL et le niveau moyen des ALAT à 86 UI. Les résultats, présentés en poster, montrent que 94 % des patients sont devenus indétectables (ADN du VHB < 12 UI/ml), avec un taux de réponse virologique de 91 % à S 48 et de 97 % à S 96 (Figure 1) et ce, que la virémie initiale soit ou non élevée (Figure 2).

Figure 1 : réponse virologique entre l’inclusion et S 96

Figure 2 : réponse virologique en fonction de la virémie initiale

Seulement 2 patients (0,6 %) n’étaient pas répondeurs à S 12 et 3 patients ont présenté un échec virologique entre M 12 et M 15, sans mise en évidence de résistance à l’entécavir (2 patients évalués) et avec une observance sub-optimale confirmée chez 2 patients. Une réponse virologique partielle (RVP) à S 48 a été constatée chez 6 % (n=19) des patients dont 50 % des patients avec un ADN du VHB > 1 000 UI/ml. Un taux de transaminases normal a été constaté chez 86 % des patients à S 96. L’arrêt du traitement a été possible pour deux patients qui ont perdu leur Ag HBs et ont développé des titres Ac anti-HBs à un niveau suffisamment protecteur. Sur la durée du suivi, 5 patients cirrhotiques (4 %) ont développé un CHC, 6 patients ont été transplantés pour un cancer pré-existant et 6 patients sont décédés (5 de la progression d’un CHC).
Cette étude confirme que dans la vraie vie, l’entécavir a démontré son efficacité chez des patients naïfs dont la moitié étaient cirrhotiques.

Dr Jean-Philippe Madiou

Tolérance à long terme de l’entécavir : résultats sur plus de 1.000 patients

(Manns M et al. Abstract 1016)
Présentée en poster, cette analyse de tolérance à long terme est issue de l’étude de roll-over ETV-901 qui a inclus 1.051 patients traités par entécavir 1,0 mg/jour sur une durée médiane de 184 semaines (49 % des patients étaient sous entécavir depuis au moins 5 ans au moment de l’analyse). 488 patients (46 %) avaient été auparavant prétraités par entécavir lors de leur participation à des études de phase II ou III. La moyenne d’âge des patients est de 41 ans, avec 77 % d’hommes et 46 % de caucasiens (52 % d’asiatiques). Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10 %) sont représentés par les infections des voies aériennes supérieures (27 %), les céphalées (20 %) et les nasopharyngites (16 %). Des élévations des ALAT au cours du traitement n’ont été rapportées que chez 3 % des patients. Le pourcentage d’arrêts de traitement en raison de la survenue d’un effet indésirable est également très faible (1 %) et n’a concerné que 14 patients dont 11 au cours des deux premières années d’exposition à l’entécavir. Le détail des effets indésirables rapportés figure dans le tableau ci-dessous.

Dr Jean-Philippe Madiou

TRAITEMENT DE L'HÉPATITE C

Efficacité du Télaprévir en triple combinaison chez des patients infectés par un VHC de génotype 1 en échec thérapeutique après un premier traitement par interféron pégylé et ribavirine (Etude “rollover“ C107)
Berg T et al. (abstract 4)
Cent dix-sept patients infectés par un VHC de génotype 1 inclus dans les groupes contrôles (bithérapie standard, PR) des études de phase II (PROVE-1, 2 et 3), en échec thérapeutique, ont été retraités par Télaprévir en triple combinaison avec l’interféron-alpha pégylé et la ribavirine (T/PR) pendant 12 semaines, puis par le traitement standard pour une durée fonction de la réponse virologique aux semaines 4 et 12 : les patients avec un ARN indétectable aux semaines 4 et 12 ont été traités pendant 24 semaines et les patients avec un ARN détectable à la semaine 4 et/ou 12 pendant 48 semaines.
Au total, le retraitement par Télaprévir en triple combinaison de patients en échec thérapeutique après un premier traitement par interféron pégylé et ribavirine, montre une probabilité de guérison importante (59%), que les patients soient échappeurs (75%), rechuteurs (97%), répondeurs partiels (55%), ou non répondeurs (37%). Les effets secondaires étaient responsables d’un arrêt de traitement dans 9% des cas.

Dr Stéphane Chevalliez

Enfin une nouvelle molécule qui serait efficace sur le virus C génotype 2 ou 3 !

Gane E et al. (abstract 37)
Vingt patients infectés par un VHC de génotype 2 ou 3 en échec thérapeutique (10 non répondeurs et 10 rechuteurs) après un premier traitement par interféron alpha (avec ou sans ribavirine) ont été retraités par RG7128 en triple combinaison pendant 4 semaines, puis 20 ou 44 semaines en bithérapie associant l’interféron pégylé et la ribavirine. Cinq patients supplémentaires (rechuteurs) ont été traités par bithérapie standard et constituaient le groupe contrôle. La diminution de l’ARN du VHC 4 semaines après le début du traitement était de -5,0 Log10 dans le groupe de patients traités par RG7128 en triple combinaison et -3,7 Log10 dans le groupe contrôle. Les taux de RVS étaient respectivement de 60 % et 70 % chez les non répondeurs et les rechuteurs traités par RG7128 en triple combinaison et de 60 % dans le groupe contrôle. Aucune résistance génotypique n’a été mise en évidence dans le groupe de patients traités par RG7128 en association.
Ces résultats suggèrent que le RG7128, inhibiteur nucléosidique de l’ARN polymérase ARN-dépendante, administré en association à l’interféron pégylé et à la ribavirine est efficace dans le retraitement des patients infectés par un VHC de génotype 2 ou 3 en échec après un premier traitement standard. Ceci est une bonne nouvelle car les premiers résultats avec les inhibiteurs de protéase et notamment le Télaprévir, montrent des résultats médiocres pour les génotypes 2 ou 3. De nouvelles études sont néanmoins nécessaires afin de déterminer la durée optimale de traitement chez un nombre plus important de patients et l’éventuelle efficacité du RG7128 chez des patients naïfs de tout traitement infectés par un génotype 2 ou 3.

Dr Stéphane Chevalliez

Efficacité du telaprevir seul ou en association à l’interféron pégylé et la ribavirine chez des patients naïfs de tout traitement infectés par un VHC de génotype 2 ou 3 (étude C209 : résultats finaux)

Foster GR et al. (abstract 57)
Quarante neuf patients infectés par un VHC de génotype 2 ou 3 ont été randomisés en trois groupes : (i) 17 patients traités par telaprevir (T) seul pendant 14 jours, puis par la bithérapie interféron alpha-2a pégylé (P) et ribavirine (R) pendant 24 semaines (T2 & PR24) ; (ii) 14 patients traités par telaprevir en triple combinaison pendant 14 jours, puis par interféron pégylé et ribavirine seuls (TPR2 & PR22) ; (iii) 18 patients traités par le traitement standard pendant 24 semaines (PR24). Parmi les patients recevant le telaprevir en monothérapie, 53% ont eu un échappement virologique avec sélection de variants viraux porteurs de substitutions amino acidiques identiques à celles sélectionnées chez les patients infects par un VHC de génotype 1. Aucun échappement virologique n’a été observé chez les patients sous triple combinaison. Les résultats de diminution d’ARN du VHC à la semaine 2 et de RVS sont présentés dans le tableau ci-après.

In vivo, le telaprevir a une très bonne activité sur les souches de VHC de génotype 2 et une très faible activité vis-à-vis des souches de génotype 3. Chez les malades de génotype 2, le taux de RVS est plus important lorsque le telaprevir est administré en association à l’interféron pégylé et à la ribavirine.

Dr Stéphane Chevalliez

Faut-il systématiquement prescrire des anti-dépresseurs aux patients traités pour une hépatite chronique C ?

Bronowicki JP et al. (abstract 246)
Cette étude multicentrique française, financée par l’ANRS, a inclus 159 patients traités pour une hépatite chronique C par bithérapie standard (interféron pégylé alpha 2a ou 2b et ribavirine) qui ont été randomisés en deux groupes : patients traités par paroxétine et patients traités par placebo. Le traitement anti-dépresseur/placebo a été débuté 2 semaines avant le début de la bithérapie anti-VHC et arrêté 2 semaines après l’arrêt du traitement anti-VHC. La présence d’un syndrome dépressif et la sévérité de la dépression ont été évaluées par le score MINI (Mini International Neuropsychiatric Interview) et l’échelle MADRS (Montgomery and Asberg Depression Rating Scale).
L’incidence des épisodes dépressifs n’était pas significativement différente entre les patients recevant la paroxétine et le groupe contrôle et ce, quelle que soit l’échelle d’évaluation utilisée, MINI (paroxétine 4% versus 11%) ou MADRS (paroxétine 18% versus 28%). Le taux de RVS était comparable dans les deux groupes de patients (paroxétine : 46% versus 54%, p=0,40).
Ces résultats ne sont pas en faveur d’une prescription systématique d’anti-dépresseurs dans la prévention de la dépression induite par le traitement antiviral de patients traités pour leur hépatite chronique C.

Dr Stéphane Chevalliez

CIRRHOSE ET COMPLICATIONS

Le traitement de la NASH: des pistes et puis…

Leuschner U et al. (abstract 77)
Il n’y a pas de traitement médical spécifique efficace contre la NASH. Les différentes molécules testées (anti-lipémiants, thiazolidinediones…) ont quelques effets positifs mais aussi des effets secondaires potentiels et ne peuvent pas être recommandées à l’heure actuelle.

Il a été suggéré dans des études cliniques en ouvert que l’acide urso-désoxycholique (AUDC) pourrait avoir un effet bénéfique mais comme un large essai contrôlé avec des doses de 13 - 15 mg/kg/j d’AUDC n’a pas permis de confirmer ces résultats (Lindor K et al. Hepatology 2004), les auteurs ont réalisé un essai randomisé, contrôlé contre placebo avec de fortes doses d’AUDC.

Cent quatrevingt-six patients ayant une NASH histologiquement prouvée ont été randomisés : 3 des 5 critères histologiques suivants devaient être présents à la biopsie préthérapeutique (stéatose, ballonisation, inflammation lobulaire, fibrose portale/lobulaire/en pont, corps de Mallory). L’évaluation histologique a été réalisée selon le score de Brunt modifié et le score NAS (NAFLD activity score). Trente-neuf patients ont été exclus en raison de violation du protocole et 147 patients ont été traités en per-protocole. La dose d’AUDC était de 23 - 28mg/kg/j. La durée du traitement était de 18 mois. Les groupes étaient comparables à l’inclusion en terme de sexe, de poids, de biologie hépatique et d’histologie. Des biopsies pré- et post-thérapeutiques ont été réalisées chez 139 des 186 patients; le critère principal de jugement étant l’amélioration de l’ensemble de l’histologie hépatique. Lescritères secondaires de jugement étaient une amélioration d’un seul signe histologique retrouvé dans la NASH et des tests biochimiques hépatiques.

Le poids moyen entre l’inclusion et la fin du traitement dans les 2 groupes n’était pas statistiquement différent. Il n’y avait pas de différence significative pour l’ensemble de l’histologie hépatique ni pour les tests biochimiques hépatiques entre les 2 groupes sauf pour les gGT. Il faut noter que dans un sous-groupe de patients, les plus jeunes (< 50 ans), de sexe masculin, ayant un surpoids modéré (IMC < 30 kg/m2), l’inflammation intra-lobulaire et les gGT se sont significativement améliorées dans le groupe traité par AUDC.

En conclusion, le traitement par de fortes doses d’AUDC chez les patients ayant une NASH n’est pas supérieur au traitement par placebo ou par de faible dose d’AUDC en terme d’amélioration globale de l’histologie hépatique. Sous forte dose d’AUDC, une diminution de l’inflammation lobulaire et des gGT est cependant montrée, en particulier chez des hommes jeunes et en surpoids modéré.

Ce travail complète les données de Ratziu V et al (EASL 2009) qui montrait que l’AUDC à très fortes doses (28 à 35 mg/kg/jour) entrainait une amélioration significative des ALAT, de l’insulinorésistance et du fibrotest. La comparaison des 2 travaux est cependant délicate car les doses d’AUDC étaient supérieures à celles utilisées par Leuschner et al et la durée de traitement inférieure (12 mois versus 18 mois)

Dr Anaïs Vallet-Pichard

CARCINOME HÉPATO-CELLULAIRE

Carcinome hépatocellulaire: la radiothérapie conformationnelle est-elle une technique d’avenir ?

Bush D et al (abstract 51)
La radiothérapie conformationnelle pourrait être un traitement locorégional utile dans le carcinome hépatocellulaire (CHC). Le but de cette étude était d’évaluer la tolérance et l’efficacité de cette procédure comme traitement du CHC.

Il s’agit d’un essai prospectif de phase II. Les patients inclus étaient cirrhotiques et avaient un CHC. Le diagnostic de CHC était posé sur des critères radiologiques et/ou sur la biopsie. Les patients non cirrhotiques, ayant un CHC réséquable, des antécédents de traitement locorégional, plus de 3 lésions ou des métastases extra-hépatiques ont été exclus. Les patients recevaient 63 Gy délivrés sur une période de 3 semaines par fraction quotidienne de 4,2 Gy.

Soixante seize patients ont été traités. La moyenne d’âge était de 63 ans, la taille moyenne de la tumeur de 5,5 cm, 24 % des patients avaient une cirrhose classée Child Pugh C, 17 % avaient un score de MELD ≥ 15 et 54 % étaient hors des critères de Milan. Il y avait peu de toxicité aigue et tous les patients ont pu avoir le traitement complet. Aucun patient n’a eu de maladie hépatique significative induite par l’irradiation, ni d’élévation significative du score de MELD dans les 6 mois qui ont suivi le traitement. La survie médiane sans progression chez les patients était de 36 mois. La survie sans progression chez les patients étant dans les critères de Milan était significativement plus élevée que celle des patients hors Milan (Figure) (p = 0,01 ; test du log-rank).

Figure : Survie sans progression

La survie sans progression à 3 ans était de 60% pour les patients étant dans les critères de Milan et la médiane de survie sans progression pour les patient hors Milan était de 19 mois. Dix-huit patients ont pu être transplantés : 6 explants (33%) ne montraient pas de tumeur résiduelle et 7 (39%) montraient des lésions tumorales résiduelles microscopiques.

En conclusion, la radiothérapie conformationnelle est un traitment loco-régional bien toléré et efficace du CHC. Un tiers des patients traités a une régression histologique tumorale complète. Des essais randomisés sont maintenant nécessaires pour comparer son efficacité aux autres thérapeutiques.

Dr Anaïs Vallet-Pichard

Cohorte CHANGH : comment est traité le CHC en France en 2010 ?

(Rosa I et al. Abstract 585)
Cette étude française impliquant 103 hôpitaux a permis d’inclure sur la période de Mai 2008 à Octobre 2009, 1.287 patients présentant un CHC et les résultats préliminaires présentés en poster à l’EASL portent sur 1.026 patients. L’âge moyen est de 66 ans avec 85 % d’hommes. Un diagnostic histologique était disponible dans 26 % des cas et radiologique pour les cas restants. Il a été retrouvé 89 % de cirrhoses dont 73 % d’origine alcoolique. Une infection par le VHC a été retrouvée dans 17 % des cas (VHB dans 10 % des cas).
Les circonstances de découverte (Figure) montrent qu’il s’agit dans plus de 40 % des cas de complications de la cirrhose.

Figure : circonstances de découverte du CHC

Dix huit pour cent des patients étaient en stade C de la classification de Child-Pugh (44 % en stade A et 38 % en stade B). Le CHC était unifocal dans 37,5 % des cas, paucifocal (1 à 3 nodules) dans 20 % des cas et multinodulaire dans 30,5 % des cas. Treize pour cent des patients étaient en stade métastatique (invasion vasculaire portale chez 26,7 % des patients). Concernant la prise en charge thérapeutique, un traitement curatif a été proposé chez 28 % des patients : résection chirurgicale (10 %), radio-fréquence (8,5 %) et transplantation hépatique (8,5 %). Un traitement palliatif a été administré dans 33 % des cas (TACE 16 % et sorafenib 17 %). On retient de ces premiers résultats que la mortalité demeure très élevée, que les NASH apparaissent en 2ème cause de cirrhose et que les CHC sont diagnostiqués à un stade tardif.

Dr Jean-Philippe Madiou

Facteurs de risque de décès en cas de CHC avec décompensation hépatique

(Liaw YF et al. Abstract 1011)
Cette analyse des facteurs prédictifs de décès en cas de CHC a été réalisée sur un effectif de 195 patients (190 traités) atteints d’une hépatite chronique B avec une cirrhose décompensée (score Child-Pugh ≥ 7) randomisés pour recevoir de l’entécavir 1,0 mg/jour ou adéfovir 10 mg/jour sur une durée allant jusqu’à S 96. Les résultats d’efficacité virologique (Figure 1) montrent une diminution plus importante de l’ADN du VHB dans le bras ETV 1,0 mg à S 24 (p < 0, 0001) et S 48 vs le bras ADV.

Figure 1 : diminution de l’ADN du VHB entre l’inclusion et S 48 dans les deux bras de l’étude

Les taux cumulés de survenue de CHC sont de 12 % dans le bras ETV et de 20 % dans le bras ADV (taux de décès respectivement de 23 et 33 %), avec une tendance à un délai de survenue plus long dans le bras ETV (Figure 2).

Figure 2 : délai de survenue d’un CHC dans les deux bras de l’étude (patients sous traitement)

Les principaux résultats de l’analyse en mode uni et multivarié figurent dans le Tableau ci-dessous et montrent qu’une fonction hépatique altérée (bilirubine et albumine) est un facteur significativement prédictif de mortalité. Cette étude montre également que le génotype B ou C est associé à un risque plus élevé de développer un CHC (RR = 3,31 ; IC 95 % [1,51 - 7,24] ; p = 0,0027) alors que la réponse virologique à S 24 est associée à une diminution –non significative – du taux de mortalité (RR = 0,73 ; IC 95 % [0,33 - 1,59] ; p = 0,43).

Dr Jean-Philippe Madiou