TRAITEMENT DE L'HÉPATITE B
• La combinaison de l’Entécavir et du Ténofovir : quand, comment et pourquoi ?
• L’observance aux analogues dans l’hépatite B : pas si évident que cela !
• Peux-t-on guérir de l’hépatite chronique B ?
• Des dysfonctions tubulaires rénales asymptomatiques sous traitement prolongé par ténofovir
• Tolérance rénale sous ténofovir : résultats d’une analyse rétrospective
TRAITEMENT DE L'HÉPATITE C
• Une médicament puissant, bien toléré et d’une nouvelle classe thérapeutique dans le traitement de l’hépatite C
• Nitazoxamide : l’efficacité, si elle existe, est modeste !
• Génotypes de l’IL28B : toutes les déclinaisons possibles !
CIRRHOSE ET COMPLICATIONS
• Etude de l'incidence et de la mortalité de l'hépatite alcoolique aigue au Danemark
• Inhibiteur de caspase et NASH : des débuts prometteurs…
• Le traitement anticoagulant prévient la thrombose porte chez les patients ayant une cirrhose évoluée
ALCOOL
• Traitement de l'hépatite alcoolique aigue grave par corticoides + N acétyl-cystéine versus corticoides : une étude randomisée multicentrique française

TRAITEMENT DE L'HÉPATITE B

La combinaison de l’Entécavir et du Ténofovir : quand, comment et pourquoi ?

Sogni P et al. (abstract 1024)
Petersen J et al. (abstract 1020)
Deux posters ont rapportés l’utilisation de la combinaison des 2 analogues de 2ième génération Entécavir + Ténofovir.

Le premier (Poster 1024) rapporte les résultats d’un groupe de travail de l’AFEF qui a colligé en rétrospectif les données de 82 patients traités par l’association ETV + TDF dans 14 centres hospitaliers français. Il s’agissait majoritairement d’hommes, d’âge moyen 51 ans, 55% avec un AgHBe positif et 30% une cirrhose.

La bithérapie était indiquée pour échappement virologique dans 40% des cas, une réponse sub-optimale dans 45% des cas. Les patients avaient été traités initialement par Lamivudine (LAM)+Adéfovir (ADV) (22%), ETV+ADV (16%), LAM+TDF (6%), ADV (10%), ETV (22%), TDF (9%), LAM (5%), naïfs (10%) . Une mutation de résistance aux analogues était identifiée chez 25 patients avec un profil multirésistant dans 4 cas. La durée moyenne de traitement par ETV+TDF était de 6 mois (3 - 35 mois). Après 3, 6 et 12 mois de traitement, la charge virale était indétectable chez 44 %, 54 % et 77 % des cas respectivement (figure). Aucun arrêt de traitement n’a été observé. Les variations de la fonction rénale étaient minimes chez la plupart des patients et ce même dans le groupe (n = 13) avec une fonction rénales altérée initialement.

Un autre poster (Poster 1020) rapporte des données d'efficacité et de tolérance de la combinaison entecavir+ténofovir issues d'une étude européenne multicentrique de cohorte. Ce travail conclu également que cette combinaison est efficace et bien tolérée sur un suivi médian de 12 mois chez 52 patients initialement en échec de traitement ayant une maladie hépatique avancée. A noter que durant le suivi, aucune décompensation hépatique n’est survenue mais 4 cas de carcinome hépato-cellulaire ont été diagnostiqués.

En conclusion l’association ETV + TDF était efficace dans des cas difficiles avec une tolérance acceptable et a priori comparable à la tolérance observée en cas de monothérapie ou avec les bithérapies plus anciennes. Un suivi à plus long terme est néanmoins nécessaire pour valider ces données.

Figure : Réponse virologique après 12 mois de ETV + TDF (ADN du VHB < 12UI/ml)

Dr Charlotte Costentin

L’observance aux analogues dans l’hépatite B : pas si évident que cela !

Sogni P et al. (abstract 1023)
Les nouvelles générations d’analogues nucléos(t)idiques anti-VHB ont un fort pouvoir antiviral et une haute barrière génétique. Chez les patients ayant une hépatite B et naïfs de traitement, ils posent le problème de la tolérance à long terme et de l’adhérence au traitement.

Le but de ce travail était d’évaluer l’adhérence aux analogues nucléos(t)idiques anti-VHB en pratique clinique, sa relation avec l’efficacité virologique et les facteurs l’influençant.

Tous les patients ayant une hépatite B chronique, traités depuis plus de 3 mois, suivis régulièrement, non co-infectés par le VIH, VHD ou VHC, et non transplantés (foie, rein) ont été inclus.
Un auto-questionnaire était rempli par le patient en consultation le jour de l’inclusion. Les patients étaient classés en 3 catégories selon leurs réponses aux 5 questions, d’après une adaptation d’un algorithme utilisé dans le VIH : totalement adhérents, modérément adhérents, non adhérents. Les données cliniques, les traitements, l’ADN du VHB au moment de la visite (inclusion) et l’histoire médicale du patient (rétrospective) étaient notés.

Cent quatre-vingt-dix patients ont été inclus sur une période de 6 mois. L’âge moyen à l’inclusion était de 60 ± 14 ans, 58% des patients étaient de sexe masculin, 33% avaient un Ag HBe positif avant traitement, l’ADN du VHB pré-thérapeutique était de 6,0 ± 1,8 log UI/ml, 83% des patients avaient un ADN du VHB < 12UI/ml à l’inclusion et 50% une fibrose F3-F4 avant la mise sous traitement. Quarante huit pour cent des patients étaient traités par une monothérapie ( 8% par lamivudine, 5% par adéfovir, 24% par entécavir, 11% par ténofovir), 52% par bithérapie (emtricitabine + ténofovir 6%, lamivudine + adéfovir 25%, lamivudine + ténofovir 8%, entécavir + adéfovir 4%, entécavir + ténofovir 9%).

Soixante et un pour cent des patients étaient totalement adhérents, 14% non-observants et 32% modérément observants (figure). En analyse multivariée, les facteurs associés à un ADN < 12UI/ml étaient l’ADN du VHB à l’inclusion (OR 0,74, IC 95% [0,64 - 0,78] ; p = 0,035), au moins un changement d’analogues (OR 3,03, IC 95% [1,19 - 7,69] ; p = 0,021), d’être classé non observant (OR 0,23, IC 95% [0,06 -0,91] ; p = 0,036). Les facteurs associés à la classe non-observance étaient un clinicien suivant moins de 20 patients traités (OR 3,77, IC 95% [1,01 - 14,11] ; p = 0,049) et une durée de traitement < 36 mois (OR 5,34, IC 95% [1,34 - 22,06] ; p = 0,018).

La non-observance mesurée par un auto-questionnaire dans cette cohorte est un facteur indépendant responsable de l’absence de virosuppression efficace et dépend de l’expérience du clinicien qui a été évaluée sur le nombre de patients traités suivis (< ou > 20) et sur la durée du traitement par analogues anti-VHB (< ou > 36 mois).

En conclusion, l’observance apparaît comme un facteur indépendant associé à une virosuppression efficace au cours d’un traitement par analogues anti VHB. Un traitement court et un clinicien suivant peu de patients traités sont des facteurs indépendants d’une faible adhérence. Une évaluation systématique de l’adhérence par auto-questionnaire en pratique courante doit être encouragée aussi bien qu’une éducation thérapeutique des patients et des cliniciens.

Figure : Classification de l’observance

Dr Anaïs Vallet-Pichard

Peux-t-on guérir de l’hépatite chronique B ?

Belloni L et al., (Abstract 1003)
La clairance suivie de l’apparition des anticorps anti-HBs est l’objectif principal des patients atteints d’hépatite chronique B traités par analogues nucléos(t)idiques.
Néanmoins, l’ADNccc persiste dans les hépatocytes, et ce malgré la virosuppression sous analogues nucléos(t)idiques. L’étude qualitative et quantitative de l’ADNccc hépatocytaire à partir de biopsies hépatiques ont été réalisées chez 5 patients avec un ADN du VHB indétectable (<15 UI/ml) traités par lamivudine pendant une durée de 9 à 11 ans. L’ADNccc était présent chez 3 des 5 patients à des niveaux variables. Aucune substitution d’amino-acide conférant une diminution de sensibilité à la lamivudine n’a été mise en évidence au niveau de l’ADNccc nucléaire.
En conclusion, l’ADNccc persiste pendant plusieurs années chez les patients traités par lamivudine, et ce malgré un ADN du VHB indétectable. La détection et/ou la quantification de l’ADNccc pourrait permettre d’envisager l’arrêt du traitement par analogues nucléos(t)idiques chez des patients avec un ADNccc indétectable. Néanmoins, la quantification de l’AgHBs, dont le titre semble corrélé à la quantité d’ADNccc intra-hépatocytaire, pourrait constituer un marqueur plus facilement accessible en pratique clinique.

Dr Stéphane Chevalliez

Des dysfonctions tubulaires rénales asymptomatiques sous traitement prolongé par ténofovir

(Labarga P et al. Abstract 1008)
Dans cette étude prospective présentée en poster, une dysfonction tubulaire asymptomatique était définie par la détection au niveau plasmatique et des urines des 24 heures d’au moins 2 des paramètres suivants (et un parmi les 3 premiers) : glucosurie, hyperaminoacidurie, hyperphosphaturie, hyperuricosurie ou bêta2-microglobulinurie. Au total, 133 patients ont été inclus : 42 ans de moyenne d’âge, 84 % d’hommes, 6,5 % de porteurs de l’Ag HBs, moyenne d’exposition au TDF de 22,8 mois. Une dysfonction tubulaire asymptomatique a été retrouvée chez 17 % des patients : hyperphosphaturie (41 %), bêta2-microglobulinurie (17 %) et hyperaminoacidurie (15 %). Après un suivi médian de 19 mois, une amélioration a été constatée chez 48 % des patients. Une anomalie de la résorption du phosphate est l’anomalie la plus fréquemment observée chez ces patients présentant une dysfonction tubulaire asymptomatique : dans le sous-groupe de patients présentant une hyperphosphaturie initiale, le pourcentage de patients présentant une phosphorémie inférieure à 2,5 mg/dL à la dernière visite est de 21,2 % vs 1,4 % pour le bras contrôle sans dysfonction tubulaire asymptomatique (p < 0,001).

Dr Jean-Philippe Madiou

Tolérance rénale sous ténofovir : résultats d’une analyse rétrospective

(van Bömmel F et al. Abstract 1028)
La question de la tolérance rénale sous traitement au long cours par ténofovir fait toujours l’objet d’un débat. De nouvelles données ont été communiquées à l’EASL avec cette analyse rétrospective (195 patients éligibles, moyenne d’âge 45 ans, 137 patients Ag HBe positifs, ADN du VHB à l’inclusion à 6,9 log10 copies/ml en moyenne, durée de traitement par ténofovir 300 mg/j de 30 mois en moyenne) à laquelle 19 centres Européens ont participé. Les patients traités ont été comparés à un groupe contrôle de 89 sujets asymptomatiques porteurs de l’Ag HBs. Les résultats montrent une efficacité virologique (indétectabilité de l’ADN du VHB à moins de 400 copies/ml) obtenue chez 90 % des patients (177/195) à la fin de la période d’observation. Concernant la tolérance rénale, chez des patients qui ne présentaient pas d’altération de la fonction au départ (eGFR à l’inclusion à 114 mL/mn dans le bras tenofovir vs 102 mL/mn dans le bras contrôle ; p = 0,80), la diminution de l’eGFR à 48 mois de traitement est significativement plus importante chez les patients recevant du ténofovir : – 16 mL/mn vs – 9,6 ml/mn dans le bras contrôle (p = 0,03). Une réduction de dose s’est avérée nécessaire chez 1 patient après 15 mois de traitement en raison d’une élévation de la créatininémie (de 0,8 à 1,18 mg/dL).

Dr Jean-Philippe Madiou

TRAITEMENT DE L'HÉPATITE C

Une médicament puissant, bien toléré et d’une nouvelle classe thérapeutique dans le traitement de l’hépatite C.

Pol S et al. (abstract 1189)
BMS-790052 est un très puissant inhibiteur de la NS5A du virus de l'hépatite C (VHC), première molécule de cette classe à entrer en développement clinique. Les études de phase 1 réalisées chez des patients infectés par le VHC ont montré que le BMS-790052 était bien toléré et avait une activité antivirale propre.

Dans cette étude en double aveugle, 48 patients infectés par le VHC génotype 1 naïfs de traitement ont été randomisés (1:1:1:1) pour recevoir un placebo ou 3 mg, 10 mg ou 60 mg de BMS-790052, en une prise unique quotidienne associé à la bithérapie interféron pégylé alpha-2a + ribavirine pendant 48 semaines. Le critère principal de jugement était la proportion de patients présentant une réponse virologique rapide étendue (eRVR) définie par un ARN du VHC < 10 IU/ml à la fois à S4 et S12.

Les patients des 4 groupes étaient comparables en termes de caractéristiques initiales et la charge virale moyenne était de 6.5 log10 IU/ml. La proportion de patients avec eRVR était de 42 %, 83 % and 75 % dans les bras BMS-790052 3 mg, 10 mg et 60 mg + interféron pégylé / ribavirine et 8% dans le groupe contrôle (figure). La tolérance était comparable dans les 4 groupes et les effets secondaires observés étaient ceux habituellement rapportés lors du traitement interféron pégylé / ribavirine. Il n’a pas été observé d’échappement virologique dans les bras BMS-790052 10 mg et 60 mg jusqu’à la semaine 12, période évaluée dans cette présentation.

En conclusion, cette nouvelle molécule développée par BMS, premier inhibiteur de la NS5A du VHC, a une activité antivirale puissante et une excellente tolérance puisque les effets secondaires observés pendant la trithérapie interféron pégylé / ribavirine / BMS-790052 sont identiques à ceux de la bithérapie conventionnelle.

Voir interview S. Pol

Figure : Efficacité virologique à S12

Dr Charlotte Constantin

Nitazoxamide : l’efficacité, si elle existe, est modeste !

Shiffman M et al. (abstract 1188)
Quarante deux patients infectés par un VHC de génotype 1 non répondeurs (< 2 Log10 de l’ARN du VHC par rapport à la valeur pré-thérapeutique à S12 et ARN du VHC détectable à S24) après un premier traitement par interféron pégylé et ribavirine, ont été retraités par nitazoxanide (NTZ) seul pendant 4 semaines puis par en triple combinaison avec l’interféron pégylé alpha-2a (180 µg/semaine) et la ribavirine (1.000 - 1.200 mg/j) pendant 48 semaines. Vingt et un patients supplémentaires (non répondeurs infectés par un VHC de génotype 1) ont été traités par placebo pendant 4 semaines, puis par bithérapie standard pendant 48 semaines. Les résultats en termes de réponses virologiques sont présentés dans le tableau ci-après.

RVR = réponse virologique rapide (S4)
cEVR = réponse virologique précoce complète (S12)
EVR = réponse virologique précoce (S12)
EoTR = réponse en fin de traitement (S48)
SVR = réponse virologique soutenue (S72)

Au total, le retraitement par nitazoxanide en triple combinaison de patients non répondeurs après un premier traitement par interféron pégylé et ribavirine, montre une probabilité de guérison modeste par rapport aux patients du groupe contrôle sans nitazoxanide (7 % versus 0 % ; différence non significative). Un autre travail montrait que le nitazoxanide administré pendant 4 semaines en monothérapie améliorait modestement la RVS à S12 de patients naïfs de tout traitement et infectés par un VHC de génotype 1 (Bacon B. et al. Late braker abstract 2001).

Dr Stéphane Chevalliez

Génotypes de l’IL28B : toutes les déclinaisons possibles !

Mangia A et al. (abstract 126)
Cette étude présente l’analyse rétrospective de 268 patients caucasiens infectés par un VHC de génotype 2 ou 3 traités par bithérapie standard pendant 24 semaines ou une durée variable en fonction de la réponse virologique à S4 : 12 semaines pour les patients ayant une RVR ou 24 semaines pour les patients sans RVR (N Engl J Med 2005 ; 325 : 2609-17). La prévalence des génotypes de l’IL28B C/C, C/T et T/T est présentée ci-dessous.

La réponse virologique rapide des patients infectés par un VHC de génotype 2 ou 3 était positivement corrélée à la réponse virologique soutenue et ce, indépendamment du génotype du gène de l’IL28B. En l’absence de RVR, le génotype C/C du gène de l’IL28B était fortement associé à une éradication du VHC des patients infectés par un VHC de génotype 2 ou 3 (OR 3,2 ; IC 95% [1,2 - 8,5]). En conclusion, la détermination du génotype du gène de l’IL28B pourrait permettre une optimisation de la prise en charge des patients infectés par un VHC de génotype 2 ou 3, en particulier les patients sans RVR, comme celà avait déjà été montré pour les patients génotype 1 à partir de l’étude IDEAL (Ge D et al. Nature 2009; 461: 399-401).
De nombreux autres posters à cette EASL ont étudié également l’influence des génotypes de l’IL28B. Une étude française retrouve le rôle prédictif majeur de RVS des génotypes de l’IL28B, quelque soient les génotypes du VHC (Halfon P et al. Abstract 1167). Deux études ont retrouvé un lien avec le génotype CC de l’IL28B et la clearance spontanée du VHC après la phase aiguë (Mangia A et al. Abstract 1170 et Matsuura K et al. Abstract 1171). Deux études ont retrouvé également une relation entre les génotypes de l’IL28B et la RVS chez les patients co-infectés VIH-VHC (Nischalke HD et al. Abstract 1172 et Neukman K et al. Abstract 1173).

Dr Stéphane Chevalliez

CIRRHOSE ET COMPLICATIONS

Etude de l'incidence et de la mortalité de l'hépatite alcoolique aigue au Danemark.

Snadhahl TD et al. (abstract 48)
L'hépatite alcoolique aigue est une affection mettant en jeu le pronostic vital des patients et ayant un impact économique important en terme de santé publique. Les données épidémiologiques sur ce sujet sont rares. Le but de ce travail était de déterminer l'incidence brute et ajustée (sur l'âge, le sexe et l'existence d'une cirrhose) de l'incidence et de la mortalité de l'hépatite alcoolique aigue, sur une période d'étude de 10 ans.

A l'aide des registres de diagnostic de sortie d’hospitalisation, étudiés entre 1999 et 2008, les auteurs ont identifiés les patients ayant eu un premier épisode d'hépatite alcoolique aiguë au Danemark, recherché l'existence d'un diagnostic concomitant de cirrhose et la date du décès éventuel.

1951 patients ont été identifiés, dont 63% d'hommes. Pendant la période d'étude, l'incidence annuelle de l'hépatite alcoolique aigue a progressé de 37 à 46 / 1.000.000 pour les hommes et de 24 à 34 / 1.000.000 pour les femmes. Le taux de mortalité à J28 est passé de 12 à 15 %, indépendamment du sexe et le taux de mortalité à J84 de 14 à 24 %. La progression du taux de mortalité à court terme était secondaire à l'augmentation de l'âge médian des patients (de 48 à 55 ans) et de l'existence plus fréquente d’une cirrhose (29 à 43 %). Il n'y avait pas de différence entre les taux de mortalité à court terme après ajustement sur ces facteurs. La survie globale à 5 ans était de 44 %, 53 % en l'absence de cirrhose, 31 % en cas de cirrhose (figure 1).

Cette étude de population met en évidence une augmentation de l'incidence et du taux de mortalité à court terme de l'hépatite alcoolique aiguë sur une période de 10 ans. L'augmentation du taux de mortalité peut être expliquée par une fréquence élevée de cirrhose à l'entrée dans l'étude, en parallèle à une augmentation de l’âge des patients.

La portée de ce travail est cependant limitée par l’absence de définition précise de l’hépatite alcoolique aigue, et notamment en l’absence de données histologiques. De plus, les patients étudiés étaient par définition des patients hospitalisés. Il y a donc un fort risque de sous-estimation de l’incidence de l’hépatite alcoolique aiguë, notamment dans sa forme asymptomatique sans signes de gravité. Par ailleurs, la méthodologie ne permet pas d’avancer des hypothèses pour expliquer l’augmentation observée de l'incidence de l’HAA, de l'âge des patients et de cirrhose.

Figure : Hépatites alcooliques aiguës au Danemark entre 1999 et 2008 : mortalité à long terme.

Dr Charlotte Costentin

Inhibiteur de caspase et NASH : des débuts prometteurs…

Ratziu V et al. (abstract 84)
GS 9450, un inhibiteur sélectif de caspase -8, -9 et -1 a démontré une activité dans les modèles animaux de lésions hépatiques et d’apoptose. Un essai de phase II chez des patients ayant une NASH a été conduit pour évaluer l’inocuité, la tolérance et l’effet de GS-9450.

Dans cette étude en double aveugle, en groupe parallèle, les patients ayant des ALAT > 60 U/L, une stéatose échographique et une NASH prouvée histologiquement étaientrandomisés (1:1:1:1:1) pour recevoir 1, 5, 10 ou 40 mg de GS 9450 ou placebo 1 fois par jour pour 4 semaines avec 4 semaines de suivi post-thérapeutique.

Les patients inclus (n=124) étaient principalement obèses (IMC > 30 kg/m2), de sexe masculin avec une moyenne d’âge de 45 ans et avaient les mêmes caractéristiques à l’inclusion dans les différents groupes. Seize pour cent des patients avaient un diabète de type 2. Un effet dose réponse dans la réduction des ALAT et des ASAT était observé pendant le traitement avec une meilleure activité à 40 mg par jour. La régression linéraire des ALAT (différence entre la moyenne pondérée post-inclusion et à l’inclusion et le pourcentage de variations mesurées) versus la dose à la 4ème semaine était hautement significative (p<0,0001) (Figure). Dans le groupe à 40 mg, la moyenne des ALAT était à 106 U/L à l’inclusion et à 62 U/L à S4 (diminution moyenne de 47 U/L). Dans le groupe à 40 mg, la proportion de patients avec des ALAT normales augmentait de 0 % à l’inclusion à 35 % à S4 et pour les ASAT, la proportion augmentait de 20 % à l’inclusion à 48 % à S4. Il n’y avait pas de modification majeure avec le placebo pour les ALAT (0 % à l’inclusion, 9 % à S4) ou pour les ASAT (13 % à l’inclusion, 18 % à S4). Sous traitement, les valeurs des fragments de cytokératine-18 clivée par la caspase diminuaient dans les 2 groupes de plus forte dose de GS-9450 mais sans effet dose réponse. Les valeurs médianes à l’inclusion et à S4 étaient respectivement 540 and 445 U/L dans le groupe 10 mg et 562 et 386 U/L dans le groupe 40 mg. Le GS 9450 a été bien toléré pendant le traitement. Le profil pharmacocinétique a montré une relation entre l’exposition sytémique et la dose.

En conclusion, GS-9450 a entrainé un fort effet dose réponse, significatif dans la réduction des ALAT chez des patients ayant une NASH; une dose réponse pour les fragments de cytokeratine-18 n’a pas été observée. Des explorations supplémentaires sont nécessaires dans cette maladie.

Figure : Régression linéaire : Pourcentage de variations mesurées des ALAT à la 4ème semaine vs. dose de GS-9450

Dr Anaïs Vallet-Pichard

Le traitement anticoagulant prévient la thrombose porte chez les patients ayant une cirrhose évoluée

Zecchini R. (abstract 1186)
La thrombose porte (TVP) est une complication fréquente de la cirrhose évoluée, avec une prévalence de 8 à 25%. La TVP peut conduire a une morbi-mortalité notable et altère considérablement le pronostic post-transplantation. L’efficacité et la tolérance du traitement anticoagulant pour la prévention de la TVP n’ont jamais été évaluées prospectivement.

Des patients cirrhotiques Child B7-C10 ont été randomisés pour recevoir de l’enoxaparine 4000 IU/j (HBPM) ou un placebo pendant 12 mois, avec un suivi de 12 mois après l’arrêt du traitement. Un écho-doppler hépatique était réalisé tous les 3 mois et un scanner abdominal tous les 6 mois pour vérifier la perméabilité du tronc porte. La TVP était considérée comme significative quand elle était complète ou qu’elle obstruait plus de 50% du diamètre de la veine porte et qu’elle était symptomatique. L’objectif principal de l’étude était l’évaluation de l’efficacité du traitement pour prévenir la survenue d’une TVP. Les objectifs secondaires étaient l’évaluation de la tolérance et l’effet sur la survenue d’une décompensation de la maladie ou la survie.

51 patients ont été inclus et randomisés (traitement 26 et placebo 25). Aucun effet secondaire, notamment hémorragique, n’a été attribué au traitement.

Pendant la période de traitement de 1 an, une TVP a été observée chez 5 patients (2 complètes, 3 partielles) dans le groupe placebo et aucune dans le groupe enoxaparine (figure). L’un des patients avec TVP complète est décédé de choc septique rapidement après la constitution de la thrombose porte, l’autre patient a évolué favorablement. Pendant la période de suivi, 2 nouveaux événements ont été observés, l’un dans le bras placebo, le second dans le bras traitement, 4 mois après l’arrêt de l’enoxaparine.

Il y a eu moins d’épisodes de décompensation de la cirrhose dans le groupe traité, pendant la période de traitement (p = 0,034). Cet effet bénéfique n’était pas maintenu pendant la période de suivi (p = 0,474). En analyse multivariée, le seul facteur significativement associé au risque de développer une TVP était le degré d’hypertension portale (OR 7,03 ; IC 95 % [1,16 – 42,78] ; p = 0,034).

En conclusion, le traitement anticoagulant par enoxaparine est bien toléré et efficace à la fois pour la prévention de la thrombose porte et des épisodes de décompensation chez les patients ayant une cirrhose évoluée.

Figure : Incidence de la thrombose porte

Dr Charlotte Costentin

ALCOOL

Traitement de l'hépatite alcoolique aigue grave par corticoides + N acétyl-cystéine versus corticoides : une étude randomisée multicentrique française.

Nguyen-Khac E et al. (abstract 83)
La mortalité liée à l'hépatite alcoolique aigue (HAA) est d'environ 35 % malgré le traitement par corticoïdes. Le mécanisme physiopathologique de cette affection associe stress oxydatif et augmentation du TNFα. Le traitement par N-acétyl-cystéine (NAC) + corticoïdes (C) pourrait restaurer l’activité antioxydante et exercer une action anti-inflammatoire par un effet synergique des deux drogues.

11 centres ont inclus 174 patients ayant une HAA (score de Maddrey ≥ 32 et confirmation histologique) randomisés 1:1 en ouvert pour recevoir C+NAC (n=85) ou corticoïdes seuls (n=89). Tous les patients recevaient 4 semaines de prednisone 40 mg par jour. Pour les patients du bras C+NAC, la N-acétyl cystéine était administrée comme suit: 150, 50, 100mg/kg dans 250, 500, 1000mL de serum G5%, en 30 minutes, 4 et 16 heures à J1, puis 100 mg/kg/jour dans 1000mL de G5% de J2 à J5.

Les deux groupes étaient comparables (en termes d’âge, sexe, taux de prothrombine, bilirubine, albumine, ASAT, phosphatases alcalines, leucocytes, polynucléaires neutrophiles, créatinine, score de Child-Pugh, score de Maddrey). Le taux de gGT était plus élevé dans le groupe C + NAC (308,8 ± 289,2 vs. 223 ± 240 ; p = 0,049). La mortalité était statistiquement inférieure dans le groupe C+NAC à 1 et 2 mois mais pas à 3 mois (figure) ni à 6 mois (27,1 % vs. 38,2 % ; p = 0,117).

En analyse multivariée, les facteurs prédictifs de survie à 2 mois et à 6 mois étaient l’âge, le taux de prothrombine, la bilirubinémie, la diminution du taux de bilirubine à J14 et le traitement par C+NAC uniquement à 2 mois (p = 0,024). Il y avait moins d’infections dans le bras C+NAC par rapport au bras corticoïdes monothérapie (18,9 % vs. 4,6 % à 6 mois ; p=0,001) et moins de syndromes hépatorénaux (11,8 % vs. 24,8 % à 6 mois ; p=0,02).

Les patients présentant une baisse du taux de bilirubine à J7 ou J14 avaient un taux de survie à 6 mois supérieur par rapport aux patients ne présentant pas de baisse de la bilirubine (89,8 % vs. 10,2 % ; p < 0,0001 et 88,7 % vs. 11,3 % ; p < 0,0001 respectivement). A J14, une baise du taux de bilirubine était plus fréquemment observée dans le groupe de patient traités par C+NAC (87,3 % vs. 73,6 % ; p = 0,039). Cette différence n’était pas observée à J7.

En conclusion, le traitement par N-acétyl-cystéine + corticoïdes améliore la survie à deux mois des patients ayant une HAA grave par rapport aux corticoïdes en monothérapie, mais cet effet n’est pas maintenu à 6 mois. Ces résultats sont cependant très prometteurs car ils montrent un effet positif d’une stratégie thérapeutique à visée antioxydante associée aux corticoïdes.

Figure : N-acétyl cystéine + corticoïdes vs corticoïdes pour traiter les HAA graves : mortalité à 1, 2 et 3 mois.

Dr Charlotte Costentin