Fromont de Dijon a présenté les résultats de l’étude épidémiologique menée en France à partir des données de la CNAM. En  2004, 49629 patients étaient enregistrés comme ayant une sclérose en plaques dans la base de donnée de la CNAM. La prévalence de la maladie était de 94,7/100000. Aucun gradient n’était observé mais la prévalence de la maladie était augmentée dans le nord est (Lorraine) de la France : 123,7/100000. De façon très surprenante, la prévalence paraissait plus basse à Marseille et à Paris que dans le reste de la France (84/100000).

Les auteurs suggèrent que des facteurs environnementaux (exposition solaire, niveau socioéconomique) pourraient en être responsables.

Une session complète a été consacrée aux données épidémiologiques provenant de pays hors Union Européenne. Correale a présenté les données pour l’amérique latine. La prévalence de la maladie y est intermédiaire. On n’observe pas de cas dans les populations indiennes contrairement aux populations métissées où la fréquence de la sclérose en plaques augmente. Contrairement à d’autres observations, il n’y a pas de gradient selon la latitude. Dans la population noire originaire d’Afrique, on trouve une plus grande fréquence de forme optico-spinale. Au Moyen Orient, la revue de la littérature présentée par Sahraian, a montré que la prévalence de la maladie y est plutôt basse mais avec des valeurs très hétérogènes entre les pays : < 10/100 000  en Arabie Saoudite,  33/100 000 en Iran et 100/100 000 en Turquie.  Comme ailleurs,  la prévalence augmente. Contrairement à ce qui se passe en Amérique Latine, les formes cliniques sont identiques à celles observées en Occident.
Au Japon, la prévalence de la sclérose en plaques est basse 8/100 000 et on y distingue 2 formes cliniques une forme optico-spinale (asiatique) et une forme classique dont les phénotypes cliniques et radiologiques diffèrent complètement.

R Hohlfeld a dressé un tableau de l’état de la recherche dans la SEP et exposé les questions à résoudre et les challenges de demain : cinq points particulièrement importants entre pathogénie et thérapie. Il a attaqué fort avec la question de l’éthique médicale pour les « sépologues », avec un chiffre d’affaires de 8 milliards de dollars de médicaments dans le traitement de la SEP pour un nombre finalement assez petit de patients et de médecins par rapport à d’autres disciplines. Ainsi, l’utilisation de placebos dans les protocoles thérapeutiques semble de moins en moins acceptable, et on observe un déplacement des protocoles vers les pays moins riches. De plus, nous manquons d’études comparatives entre les traitements disponibles, que seuls les académiques peuvent entreprendre tant on comprend la réticence des laboratoires à se comparer entre eux. Il nous a mis en garde face aux « ghost publication » et au marketing déguisé ! En deuxième enjeu, devant l’émergence de nombreux nouveaux traitements toujours plus efficaces, il faut toujours garder en tête le rapport bénéfice / risque pour le patient. Un troisième aspect fondamental pour la compréhension des mécanismes de la SEP et le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques est l’importance grandissante des modèles animaux d’EAE. Cependant, les résultats obtenus chez l’animal sont souvent décevants lorsqu’on les applique à l’homme. Pour remédier à ce problème, son équipe a développé différentes stratégies :
a) l’étude microscopique in vivo de lymphocytes T fluorescents, montrant une mobilité impressionnante de ces cellules à la surface des vaisseaux et le long des axones ;
b) le développement de souris transgéniques développant des poussées spontanées (knock-in TcR anti-MOG humain), pouvant s’appuyer sur  la « re-sélection d’une seule cellule » pour en extraire le TcR autoréactif et s’en servir pour créer une lignée transgénique ;
c) l’importance de la caractérisation des différent sous-types cellulaires impliqués dans la SEP (lymphocytes T CD4-Th1, -Th2, -Th17, -T-reg) et les autres cellules lymphocytes T CD8, NK, lymphocytes B, NKT, DC… ;
d) l’utilisation des techniques ‘omics’ non biaisées sur un tissu ou un fluide biologique humain, permettant de générer des hypothèses physiopathologiques et de les tester sur des souris EAE ;
e) La neuroprotection et la réparation, discutant du rôle neuroprotecteur de l’inflammation, des lésions axonales et des facteurs empêchant la remyélinisation ou l’hypothèse de l’hypoxie virtuelle dans la SEP.
Néanmoins, nous manquons d’outils de mesure de la perte tissulaire et de la réparation pour suivre l’efficacité des thérapies neuroprotectrices. Enfin, R Hohlfeld a insisté sur l’importance des biomarqueurs pour développer des thérapies individuelles (tailored therapy), véritable enjeu de demain. Il a illustré ce point avec l’exemple d’un récepteur du TNF (TNFRSF1A), récemment identifié dans une étude génomique à grande échelle. On a par ailleurs identifié une mutation de ce gène dans le TRAPS (hereditary inflammatory syndrome, avec hyperactivité du TNF et fièvre, arthralgie) associé à la SEP chez 30 patients de leur cohorte.

Plusieurs communications ont rapporté les résultats de greffe sur de petits effectifs de patients résistant aux traitements classiques. L’équipe de St Petersburg sur 10 patients (P 478), l’équipe de Ting (P484) sur 6 patients. La sécurité de la procédure semble s’être considérablement amélioré et le recul de suivi jusqu’à 88 mois montre une stabilisation ou une régression du niveau de handicap. Le temps est sans doute venu d’un essai chez les patients ayant une évolution sévère.

L’objectif de cette étude danoise était d’évaluer l’efficacité d’un exercice régulier pratiqué 2 fois par semaine (travail musculaire des membres inférieurs, 5 types d’exercice pendant une durée d’une heure environ) et encadré par un professionnel chez 38 patients atteints de SEP rémittente (EDSS : 3 à 5,5). Dix-neuf de ces patients ont suivi ce programme pendant 12 semaines vs un groupe contrôle (n=19) qui a bénéficié du même programme les 12 semaines suivantes. L’efficacité a été appréciée sur plusieurs critères à l’issue des 12 semaines (force musculaire, capacité fonctionnelle, asthénie, humeur et qualité de vie) et une évaluation a été également réalisée après 12 semaines de suivi afin de déterminer si l’effet potentiel de l’exercice physique se maintenait au-delà de son arrêt. Les résultats (Figure) montrent une amélioration significative du critère principal (mesure isométrique de la force de l’extenseur du genou) et de la capacité fonctionnelle ainsi que de l’asthénie, de l’humeur et de la qualité de vie  (tous p<0,05). Cette amélioration est maintenue à 12 semaines de suivi après arrêt.

Les résultats des 2 études de phase II, randomisées, en double aveugle vs placebo, évaluant l’efficacité du laquinimod ont montré pour la première (24 semaines) une efficacité du dosage à 0,3 mg sur les lésions actives à l’IRM (diminution de 41 % par rapport au placebo; p=0,0429) chez des patients avec SEP rémittente ou secondairement progressive (n=209) avec une différence qui se manifeste dès la 8^ème semaine de traitement. La deuxième étude est une étude de phase IIb ayant inclus 306 patients (SEP rémittente) et qui a évalué un dosage plus élevé (0,6 mg) sur une durée plus longue de traitement (36 semaines). L’efficacité sur le critère principal (nombre cumulé de lésions T1-GdE de la semaine  24 à la semaine 36 – 4 dernières IRM mensuelles) est ici, par rapport au placebo, de 40 % en moyenne (p=0,0048) et de 55 % en médiane (p=0,03). Si l’on prend en compte les 7 dernières IRM, ces taux passent – respectivement –  à 55 et 60  %. Le nombre cumulé de nouvelles lésions hypointenses en T1 est réduit de 50 % (p=0,0064) et une tendance favorable pour le taux de rechute annualisé (- 33 % ; p=0,0978) est observée.

Le bon profil de tolérance du laquinimod est illustré par les très faibles taux de sortie d’étude (environ 90 à 95 % des patients arrivent au terme de l’étude) et un profil d’effets indésirables comparable à celui du placebo (seule une augmentation des enzymes hépatiques, réversible après interruption momentanée du traitement, a été constatée dans le bras laquinimod) sans survenue d’infections opportunistes. Des résultats comparables en terme d’efficacité et de tolérance ont été constatés dans l’étude de suivi (36 semaines) avec une réduction des lésions à l’IRM obtenu chez les patients ayant switché du placebo pour le laquinimod. Le Pr Comi a également présenté les résultats de l’étude de suivi en ouvert à 42 mois (Poster P443) : absence de lésions en T1 – GdE pour 61 % des patients et taux de rechute moyen annualisé de 0,46 (vs 0,53 sur la période 1 – 18 mois). Enfin, le recrutement des 2 études de phase III (24 mois de traitement par laquinimod 0,6 mg/j vs placebo pour ALLEGRO et vs placebo et IFN-bêta 1 a 30 mcg/sem pour BRAVO) est d’ores et déjà terminé avec – respectivement – 1 100 et 1 300 patients atteints de SEP rémittente.

Le laquinimod est un nouvel immunomodulateur administrable par voie orale en une prise par jour et en cours de développement dans le traitement des SEP rémittentes (deux études de phase III en cours). Le Pr Brück (Göttingen, Allemagne) en a précisé le mécanisme d’action avec, in vitro, une absence d’altération de la viabilité et de la prolifération cellulaire des cellules périphériques mononucléées humaines (PBMC) et ce, y compris lors de l’exposition à doses élevées ou sur une longue période. Chez l’animal, le laquinimod module la réponse cytokinique en favorisant une réponse de type Th2/Th3 dans l’encéphalomyélite autoimmune expérimentale (EAE) aigue ou chronique (diminution de l’infiltration macrophagique et lymphocytaire T). Le laquinimod a également un effet de régulation négative sur les cytokines pro-inflammatoires (TNF-alpha, IL-6, IL-13, IFN-gamma et IL-17) et une action protectrice neuronale en réduisant la démyélinisation et les altérations axonales notamment au niveau spinal. Ces données ont été confirmées dans des modèles de névrite optique et de névrite expérimentale auto-immune (EAN) chez le rat. Un autre élément intéressant est que cette action du laquinimod apparaît – toujours dans un modèle animal (souris) – indépendante de celle de l’IFN-bêta. Chez l’humain, les données in vitro montrent une diminution de la secrétion d’IL-17 au niveau des PBMC du volontaire sain et, chez le patient atteint de SEP rémittente de novo, une diminution des cytokines pro-inflammatoires (IL-3, G-CSF et MIF).

Au cours de ces deux ou trois dernières années, la génétique de la SEP a fait d’énormes progrès dans l’identification de facteurs génétiques impliqués dans l’émergence de la maladie. En effet à côté du bien connu HLA DRB1 codant pour une molécule de classe II du CMH et qui représente à lui seul 60% du risque génétique, d’autres molécules impliquées notamment dans des réseaux de cytokines confèrent un risque supplémentaire. Cependant chacun de ces gènes (16 découverts à ce jour) porte un risque relatif faible (RR= 1,1 à1,5), de déclarer la maladie. La plupart d’entre eux sont impliqués dans des fonctions du système immunitaire comme le récepteur de l’IL2 ou de l’IL7 ou encore CD6, CD58 ou CLEC16A mais aussi dans des processus cellulaires plus généraux (KIF1B). Cependant la fonction de ces variants génétiques par rapport à ceux de la population générale est encore loin d’être connue…Et va donner du travail à nos chercheurs pendant encore quelques années !
Néanmoins puisque 16 loci différents ont été découverts, l’idée serait de s’en servir comme facteurs prédictifs du risque de développer la maladie pour une personne donnée. On peut ainsi développer un Score Génétique de Risque (SGR) prenant en compte à l’échelon individuel la présence de chacun de ces allèles et calculer le risque de développer la SEP, en prenant en compte le poids de chacun des ces gènes dans le risque. Néanmoins cette mesure prédictive du risque par le GRS est encore balbutiante, ce qui est vraisemblablement dû au fait qu’on ne connaît encore, finalement, que peu de gènes impliqués dans le risque de SEP. En effet on s’attend à en découvrir entre 50 et 100 autres dans les prochaines années. D’autre part, l’influence de facteurs environnementaux est aussi à prendre en compte dans le calcul du risque (sérologie EBV, tabac, vit D,…). Ces facteurs environnementaux sont d’une importance capitale et pourraient jouer directement sur les gènes impliqués dans la maladie, comme c’est la cas par exemple de la vitamine D sur le HLA de classe II.

AJ Thompson a posé la question des marqueurs de progression du handicap en IRM dans la SEP PP et des nouvelles séquences pour suivre la progression de la maladie.

En reprenant la cohorte MAGNIMS avec 145 patients présentant une SEP PP suivis pendant 10 ans, son équipe a montré que les anomalies de transfert de magnétisation (MTR) dans la substance grise et la charge lésionnelle de la substance grise sont des facteurs de mauvais pronostic des formes progressives de SEP et sont corrélées à l’atteinte cognitive. Les anomalies du MTR sont également corrélées à l’atrophie et aux lésions focales de certaines aires cérébrales. L’IRM en tenseur de diffusion (DTI) et tractographie montre quant à elle une réduction importante liée à l’atrophie et aux plaques situées à proximité de ces faisceaux. La localisation spatiale de certaines lésions « stratégiques » pourrait être un facteur aggravant. Le développement d’autres nouvelles techniques d’IRM non conventionnelle a également été discuté avec l’exemple de la spectrométrie par IRM avec une perte de NAA et glutamineglutamate de 15 % et 17 % respectivement dans la SEP par rapport aux contrôles.
B Bodini a montré comment la localisation spatiale des lésions peut prédire la progression clinique dans la SEP PP. A nouveau à partir de la cohorte MAGNIMS de patients présentant une forme progressive et suivis pendant 10 ans, son équipe a posé la question de l’importance de la localisation des lésions pour expliquer la progression clinique. Pour cela, ils ont utilisé une méthode (lesion probability mapping) permettant de déterminer la localisation des lésions prédictives de progression. Ils ont ainsi obtenu une carte de probabilité de lésions en T1 et T2 sur l’IRM initiale. Après élimination des facteurs prédictifs déjà connus par une analyse multivariée, ils ont montré une corrélation entre l’évolution du handicap (atteinte EDSS 6,5) et la présence de 3 types de lésions (lésions bilatérales du faisceau corticospinal, des lésions bilatérales du faisceau longitudinal supérieur et des lésions du faisceau orbitofrontal inférieur droit.

A partir d’un matériel histologique et de données cliniques, S. Bramow et al ont comparé les surfaces de démyélinisation active,  démyélinisation lente et remyélinisation observées sur les cerveaux et moelles épinières de 12 patients avec une forme primaire progressive versus 24 patients avec une forme secondairement progressive. Les aires de démyélinisations actives sont plus étendues dans les formes SP (1% [0-24]) que PP (0% [0-1]). Il en va de même pour l’aire totale des plaques. En revanche, la démyélinisation lente ne différencie pas ces deux formes de SEP. Enfin la remyélinisation est plus fréquemment rencontrée au niveau des cerveaux des PP comparativement aux SP. Dans les formes PP, la surface de démyélinisation lente est inversement proportionnelle à la remyélinisation (r=0,84). D’autre part la démyélinisation lente est positivement corrélée à la progression du handicap. Dans les formes SP, c’est la démyélinisation active qui est positivement corrélée à la progression du handicap (r=0,68). Quelle que soit la forme PP ou SP, le diamètre de la moelle épinière est aussi corrélé au handicap.

Pour E. Frohman (Dallas, Etats-Unis), le neurologue ne doit pas hésiter à parler des problèmes sexuels avec ses patients atteints de SEP. De nombreux facteurs doivent être pris en considération au-delà des anomalies purement neurologiques : troubles de l’humeur, déficit d’image, contexte social et considérations religieuses ou philosophiques. Parmi les facteurs directement liés à l’atteinte neurologique, on retient les fluctuations de la maladie, la spasticité musculaire, la diminution de la libido, une réponse aux stimuli sensoriels diminuée, les douleurs et les dysesthésies, les dysfonctions vésicales et intestinales ou l’asthénie ainsi que les causes iatrogéniques (antidépresseurs, agents anticholinergiques, bêta-bloquants, agonistes adrénergiques, etc …). Le praticien doit parfois composer avec des idées reçues : « je suis atteint de SEP et ma sexualité est le dernier de mes soucis », « les patients SEP n’ont pas de besoins sexuels », « l’orgasme est un accomplissement incontournable de l’acte sexuel » ou « une relation sexuelle passe obligatoirement par la pénétration ». Les problèmes peuvent aussi être le fait du partenaire avec des sentiments qui peuvent aller du ressentiment à la colère en passant par la honte ou la culpabilité avec la difficile dualité du rôle aidant- partenaire sexuel. Quand on les interroge à ce sujet, les plaintes des hommes et des femmes sont assez semblables : baisse du désir, perte de sensibilité, douleurs, problèmes d’érection chez les hommes et de lubrification pour les femmes. Parmi les prises en charge thérapeutiques à proposer aux hommes, on retiendra outre les médicaments favorisant l’érection, les injections intra-caverneuses, les suppositoires uréthraux, les pompes et les implants péniens. Chez les femmes, les stimulants mécaniques et les agents lubrifiants peuvent s’avérer utiles mais pour les deux sexes, la prise en charge thérapeutique passe tout d’abord par une meilleure communication entre médecin/patient ainsi qu’au sein du couple. Le médecin pourra proposer un meilleur contrôle de la spasticité et des troubles des fonctions urinaires/intestinales sans oublier de prendre en charge la douleur et l’asthénie.

L’identification des Ac anti Aquaporine 4 a permit de redéfinir les critères de la maladie de DEVIC. Il en a découlé un nouveau concept les syndromes à haut risque (HRS) qui correspond a l’association d’une atteinte médullaire extensive ou d’une NORB bilatérale à des d’Ac anti NMO. Une cohorte de 25 patients HRS a été comparée à 128 patients NMO. Les patients HRS  différent des patients NMO par leurs caractéristiques démographiques. Ils sont, plus âgés lors des premiers symptômes et plus souvent des hommes.  En revanche, il n’est pas constaté de différence en ce qui concerne la présentation clinique.