Prineas a montré des images de coupes anatomopathologiques de patients décédés de NMO. Cette pathologie démyélinisante impliquant la présence d’anticorps anti-aquaporine 4 serait, d’après lui, un modèle de l’atteinte astrocytaire qu’il a observée dans des lésions hyperaiguës de SEP fulminante. Dans la NMO, il a montré les lésions « en rosette » décrites par Luchinetti et Misu et considérées comme le témoin de lésions hyper précoces, impliquant uniquement un dépôt de complément à la surface des astrocytes. Par la suite, on observe une disparition astrocytaire spectaculaires précédant une apoptose oligodendrocytaire diffuse et la démyélinisation. L’attaque des astrocytes par les anticorps anti-aquaporine 4 serait donc la première étape. Il observe le même type de phénomène dans les plaques hyperaiguës de SEP fulminante. Ainsi il émet l’hypothèse d’une atteinte astrocytaire primitive dans la NMO conduisant à une mort oligodendrocytaire massive alors que la myéline est normale au début. Celle-ci pourrait ensuite dégénérer et être « nettoyée » par les macrophages envahissant secondairement la lésion, et laissant le champ libre aux progéniteurs des oligodendrocytes et des astrocytes pour remyéliniser la plaque.

La vision commune et actuelle de la physiopathologie de la SEP repose largement sur : d’une part l’existence d’un modèle animal, l’EAE, où la pathologie est très dépendante de lymphocytes T (CD4 ou CD8 en fonction du modèle) dirigés contre un antigène de la myéline et d’autre part sur la mis en évidence sur le plan neuropathologique, sur les autopsies et biopsies de patients d’un infiltrat inflammatoire essentiellement composé de macrophages digérant des morceaux de gaine de myéline et de lymphocytes T (avec une prédominance de CD8+). La conception actuelle de la maladie est donc que des lymphocytes T autoréactifs dirigés contre un antigène de myéline franchit la barrière hémato-encéphalique et va conduire à une réaction auto-immune locale avec une destruction des gaines de myéline puis digestion par les macrophages (rôle de nettoyeur).
Néanmoins, des études neuropathologiques récentes sur des cas de lésions aigües suggèrent une dynamique toute à fait différente : en effet autour des lésions on peut mettre en évidence des oligodendrocytes apoptotiques en l’absence de démyélinisation entourés d’une zone d’activation macrophagique et de raréfaction de la myéline, elle-même entourée d’une zone de démyélinisation avec des macrophages ayant des inclusions de morceaux de myéline mais en présence d’oligodendrocytes (peut-être dans le cadre d’une remyélinisation ?). L’ensemble de ces lésions est présente en l’absence d’infiltrat lymphocytaire !
On peut donc imaginer une autre dynamique de la lésion de SEP : un facteur inconnu entraine une apoptose oligodendrocytaire, les macrophages infiltrent alors la zone et détruisent la gaine de myéline pendant que des précurseurs oligodendrocytaires viennent la coloniser pour remyéliniser la lésion.

Une session était consacrée aux caractéristiques de cette complication des traitements immunosuppresseurs, dont on vient d’annoncer le 13è cas sous Natalizumab.
Koralnik a présenté les 4 types de LEMP actuellement décrites : forme classique, forme associée à un syndrome de reconstitution immune, une forme neuronopathique responsable d’une atrophie et une forme corticale.
Il semble que les réactivations sous natalizumab soient rares. Slesari (P420) a Trouvé une seule virémie transitoire chez 31 patients suivis en moyenne 15 mois.  Dominguez-Mozo (P315) n’a trouvé aucun patient positif parmi 41 sous natalizumab. Rudick (P883) a trouvé seulement 2 patients positifs parmi 1094 suivis 48 semaines.
Néanmoins des études plus prolongées sont nécessaires pour évaluer la fréquence et le risque associé à ces positivités.
La prise en charge thérapeutique repose sur les échanges plasmatiques pour éliminer le natalizumab. Aucun traitement curatif n’est disponible. Lae protocole d’un essai avec la méfloquine a été proposé.

Dans une étude de sécurité l’utilisation du tériflunomide en association avec un interféron, un critère tertiaire appréciant l’évolution du nombre de lésions en séquence T1 prenant le contraste après injection de Gadolinium (T1Gd+) a montré des résultats intéressants. Deux tiers des patients avaient de faibles doses d’interféron (30 µg interféron i.m. par semaine ou 22 µg s.c. trois fois par semaine) et un tiers sous fortes doses (250 µg s.c. tous les deux jours ou 44 µg s.c. trois fois par semaine). 90% des patients ont terminé les 6 mois de traitement. Un patient a arrêté le traitement suite à un effet secondaire dans chaque groupe (y compris le groupe placebo). On observe une augmentation des ASAT chez 28% des patients sous 14 mg de tériflunomide, 13% des patients sous 7 mg de tériflunomide, et 12% des patients sous placebo. Les anomalies potentiellement liées à un effet immunosuppresseurs (leucopénie, infections) étaient plus élevées dans les deux groupes tériflunomide (environ 48%) par rapport au placebo (32%). Parmi elles, on note une augmentation des infections des voies aériennes supérieures (23% dans le groupe tériflunomide 14mg). L’efficacité dans les 2 groupes traités (7 et 14 mg de tériflunomide) était meilleure que dans le groupe placebo avec un plus grand nombre de patients libres de lésions T1Gd+ (placebo : 58% ; 7 mg : 70% ; 14 mg : 82%). Trop peu de poussées étaient observées pour en tirer des conclusions. Finalement, l’associaiton du tériflunomide avec un interféron semble montrer sur 6 mois un profil de tolérance acceptable avec une efficacité intéressante sur les critères radiologiques.

A la fin du mois de Juin 2009, 56 500 patients atteints de SEP ont bénéficié d’un traitement par natalizumab dont 30 600 avec plus d’un an de traitement. Les suivis de cohorte de patients sous natalizumab confirment l’efficacité du produit avec une réduction du taux annualisé de poussées comprise entre 64 et 91 % et une bonne tolérance. Autre anticorps monoclonal humanisé, le daclizumab a été évalué dans une étude de phase II (CHOICE) où 230 patients SEP-RR ont été randomisés pour recevoir soit IFN-bêta seul, soit IFN-bêta + daclizumab 1 (toutes les 4 sem) ou 2 mg/kg (toutes les 2 sem). Les résultats à la semaine 24 montraient une efficacité sur le critère principal (nouvelle lésion T2 ou prise  de gadolinium), significative avec le dosage à 2 mg/kg (- 72 % ; p=0,004). L’essai de phase II CAMMS223 a quant à lui démontré que 41,5% des patients sous alemtuzumab avaient une réduction de leur handicap (perte d’un point d’EDSS maintenu à 6 mois) vs 26,9 % des patients sous IFN-bêta 1a SC. Une étude de phase II (OLYMPUS) a été menée aux Etats-Unis avec le rituximab versus placebo dans les formes progressives primaires de SEP sur 2 ans. L’objectif principal (augmentation du délai de confirmation de progression de la maladie) n’est pas atteint (p=0,1442). Le rituximab réduit néanmoins significativement l’augmentation de la charge lésionnelle T2 (p=0,0008) mais pas le degré d’atrophie cérébrale. En analyse de sous groupe, les patients < 51 ans et/ou ayant une prise de gadolinium sous rituximab progresse significativement (p=0,0088) moins vite que sous placebo.

Les cas de LEMP associé aux anticorps monoclonaux ont conduit les laboratoires pharmaceutiques en charge de ces produits à rechercher des réponses thérapeutiques.  Identifier une molécule aux propriétés anti virales est un enjeu de taille. Pour cela les propriétés anti JC virus de 2000 molécules ont été analysées au sein d’un modèle informatique complexe. Une molécule est apparue particulièrement intéressante, la méfloquine et ce, à la grande surprise des infectiologues qui connaissent bien cet antipaludéen. Les données in vitro ont confirmé l’action antivirale de la méfloquine sur plusieurs souches de JV virus. Cette action persiste après infestation des cellules gliales. Trois lignées cellulaires ont été testées (SVG-A, PHFG et PHA). La quantification par PCR a montré une inhibition de la réplication virale dans les cultures cellulaires traitées. En revanche, l’infestation cellulaire n’est pas évitée. Malgré le scepticisme des Infectiologues il faudra suivre les résultats de l’étude menée chez des patients immunodéprimés sans distinction d’étiologie et souffrant de LEMP.

Dans l’étude CLARITY, 1 326 patients atteints d’une SEP-RR ont été inclus et randomisés en double aveugle en trois groupes : un groupe placebo et deux groupes sous cladribine. Ce traitement est administré par voie orale pendant 5 jours consécutifs chaque mois pendant deux ou quatre mois puis repris l’année suivante selon la même procédure mais uniquement pendant deux mois. Les résultats à 96 semaines avaient été présentés à l’AAN 2009 et montraient que le taux annualisé de poussée était de 0,15 et 0,14 dans les deux groupes sous traitement actif et de 0,33 sous placebo soit une diminution du risque de poussée de 56 % sous cladribine comparativement au placebo (p<0,001). Il était constaté une réduction de 32 % du risque de progression de l’EDSS sous cladribine comparativement au placebo. Les critères de jugement IRM (prise de contraste, apparition de zone en hypersignal en T2) étaient également très significatifs (diminution des lésions de 73 à 88 % ; p<0,001). A l’ECTRIMS, ce sont les résultats de tolérance qui ont été présentés en plénière : taux global d’effets indésirables (EI) comparables entre les groupes, lymphopénie plus fréquente dans les bras cladribine (26,7 % vs 1,8 %)  – ce qui est logique compte tenu de son mécanisme d’action – ainsi que les zonas herpétiques (1,9 % vs 0 %) et les léiomyomes utérins (1 % vs 0,2 %). Le taux d’arrêts de traitement pour effets EI (Tableau) est de 5,8 % dans les groupes cladribine vs 2,1 % dans les bras placebo (respectivement 8,7 et 6,4 % d’EI jugés sérieux). Il n’a pas été constaté de différence entre les différents bras en ce qui concerne la survenue d’infections. Enfin, 3 cancers ont été constatés en cours d’étude dans les bras cladribine (ovaire, carcinome du pancréas et mélanome malin) et un cas de choriocarcinome lors de la phase de suivi.

Egalement présentée à l’AAN 2009, l’étude TRANSFORMS a évalué l’efficacité et la tolérance de deux dosages de fingolimod (FTY720) vs IFN β 1a IM chez 1292 SEP-RR pendant 1 an. La réduction du taux annualisé de poussées par rapport à l’IFN β-1a était de 52 % (0,33 dans le bras IFN β-1a vs 0,16 pour le dosage à 0,5 mg et 0,20 pour le dosage à 1,25 mg (tous p <0,001). A l’ECTRIMS, des données IRM complémentaires ont été présentées par F. Barkhof et montrent :
- une diminution de nouvelle lésion T2 ou prise  de gadolinium (critère secondaire principal – figure) et du nombre de lésions en T1 Gd sous fingolimod 0,5 mg et 1,25 mg en comparaison à l’IFN β-1a (respectivement n = 0,23; 0,14 et 0,51; tous p <0,001);
- une moindre réduction du volume cérébral moyen sous fingolimod 0,5 mg et 1,25 mg vs IFN β-1a (respectivement – 0,31 ; – 0,30  et – 0,45 % ; tous p <0,001).

Dans la SEP, les cytotoxiques sont utilisés pour leurs propriétés immuno-suppressives avec un intérêt tout particulier dans les formes rapidement progressives (Figure).
Malgré un risque de leucémie induite et la mise à disposition du natalizumab, la mitoxantrone est toujours indiquée dans les formes hautement actives en cas d’échec ou d’intolérance à un traitement par immunomodulateur ou en traitement de 1ère ligne  pour les formes malignes. Agent alkylant puissant, le cyclophosphamide est, malgré des incertitudes quant à son efficacité et sa tolérance à long terme, plus fréquemment utilisé dans les formes secondairement progressives récentes (avec progression rapide et rechutes à répétition). Enfin, certains autres cytotoxiques comme l’azathioprine sont utilisés de façon empirique dans le traitement de la SEP depuis les années 60 et peuvent être envisagés, de même que le mycophénolate mofétil, dans les formes rémittentes en cas de contre-indication aux immunomodulateurs ou en cas d’intolérance aux formes injectables. Plus récemment, certains cytotoxiques (azathioprine, mitoxantrone) ont été proposés en association avec des immunomodulateurs avec un profil de tolérance satisfaisant mais une absence d’effet synergique évident. Dans les SEP rapidement progressives avec rechutes fréquentes, un nouveau concept a été développé associant une induction courte par immunosuppresseur (mitoxantrone) suivie par un traitement de maintenance par immunomodulateurs (IFN-bêta 1b ou acétate de glatiramère) et montre des résultats intéressants et rapides sur les lésions IRM avec une diminution du taux de rechutes et de progression de la maladie tout en conservant un bon profil de tolérance. Enfin, la cladribine a une action préférentielle sur les lymphocytes tout en épargnant relativement les autres cellules immunitaire : une étude récente a montré qu’un traitement par cladribine pendant seulement 8 à 20 jours par an est efficace dans les SEP-RR avec une diminution du taux de rechute, de progression de la maladie et des lésions IRM. On attend désormais les données de tolérance à long terme de cette molécule car, comme pour la plupart des cytotoxiques, le risque de cancer secondaire demeure inconnu.

Dans un modèle de SEP chez la souris immunisée par un peptide de la MOG (EAE) l’expression du récepteur de l’angiotensine de type I a été étudié de même que sa modulation par un sartan, le losartan. Dans les cellules immunitaires, les lymphocytes T et les cellules présentatrices d’antigènes sont sur-régulées au cours de l’EAE. Un traitement préventif par le losartan permet de réduire significativement la gravité clinique de la maladie. Des résultats identiques sont obtenus lorsque le losartan est utilisé en traitement de la maladie. Les analyses histologiques révèlent dans les animaux traités avec la molécule, une réduction de l’infiltrat inflammatoire. Ces données suggèrent un rôle majeur du système rénine-angiotensine dans le contrôle de l’inflammation et que l’utilisation de traitements inhibiteur de ce système pourrait avoir un impact dans la maladie. Peut-être bientôt utiliserons-nous les sartans pour traiter la SEP ?

Inspirée par les données histologiques des lésions de SEP, cette équipe se propose de différentier en IRM 7Tesla les hyper signaux de substance blanche selon leur nature inflammatoire ou vasculaire. Les IRM des 21 patients SEP (8RR, 7SP, 6PP) ont été analysées et comparées à celles de 4 patients porteurs d’une encéphalopathie microvasculaire et celles de 8 patients contrôles. Les hyper signaux d’origine inflammatoires sont centrés par des veinules.  Ceci a été constaté dans 80 % des 689 lésions inflammatoires étudiées contre 17 % des 218 lésions des patients contrôles et de ceux présentant une encéphalopathie vasculaire (p<0,001). La taille des lésions et le type de SEP ne modifient pas la fréquence de ces observations. Bien que les auteurs soient optimistes pour adapter ces techniques à l’IRM 3T, l’application pratique semble moins aisée que l’identification de critères morphologiques et topographiques capables de distinguer l’origine inflammatoire ou vasculaire des hyper signaux IRM.

N Derache de Caen a montré dans une élégante étude utilisant le PET scan que le score de fatigue de l’EMIF était (négativement) corrélée avec le métabolisme du thalamus, et du cortex frontal (à un moindre degré du cortex pariétal et temporal). Elle a également montré que le score de fatigue cognitive était corrélé à l’atrophie des aires pariéto occipitales. Calabrese a montré une corrélation entre le score obtenu sur la MFIS et la présence d’une atrophie thalamique et pariétale postérieure.
Ces études apportent des arguments en faveur d’une origine centrale à la fatigue dont se plaignent les patients.

Dans la course à la préservation et à la réparation des axones dans la SEP, l’utilisation des cellules souches embryonnaires (CSE) est une voie de recherche prometteuse. Les CSE  peuvent se différencier en cellules ayant des caractéristiques neuronales ou gliales selon les protocoles de culture. On peut les multiplier et les différencier en gardant le même profil d’expression de marqueurs de surface et de transcrits que les cellules microgliales endogènes. Après les avoir greffées dans le cerveau, on peut voir qu’elles survivent. On peut également transfecter ces cellules avec des gènes pouvant moduler leur fonction ou leur survie. Dans un modèle d’EAE chez des souris par injection d’un fragment de MOG (myelin oligodendrocyte glycoprotein), la récupération fonctionnelle est accélérée par l’injection intramédullaire de cellules microgliales dérivées des CSE.  L’injection intraveineuse de ces mêmes cellules surexprimant la neurotrophine NT-3 améliore la récupération fonctionnelle par rapport à l’injection des mêmes cellules non transfectées, et diminuent la démyélinisation et de lésions axonales. Les investigations sur les mécanismes de cette protection semblent impliquer une diminution du TNF-α et de l’IL-1b, et une augmentation de l’IL-10.