Tremlett de Vancouver a présenté les résultats d’une étude menée sur la population suivie à la MS clinic de Vancouver dont on estime qu’elle représente 80% de la population sclérose en plaques du district de Vancouver. Cette base de données  a été croisée avec  la base de l’agence du cancer qui recense plus de 99% des patients présentant un cancer solide. La période de suivi considérée s’arrêtait à la première exposition à un immunosuppresseur ou un immunomodulateur. Le taux d’incidence standardisée pour les 6820 patients inclus était de 0,58 (CI 95% : 0,5-0,67) identique pour les deux sexes, témoignant d’une réduction du risque spontané chez les patients non traités.  L’effet était observé pour les cancers du poumon, du colon et du sein. Le risque n’était pas différent pour les formes RR et PP.
L’étape d’après (prévue) sera d’évaluer le risque pour les patients traités…

La découverte des anticorps anti-aquaporine 4 dans la NMO a révolutionné l’approche pour comprendre des mécanismes de cette maladie et les critères diagnostiques, faisant également découvrir des présentations cliniques et radiologiques jusque là insoupçonnées. L’utilisation de modèles animaux d’EAE pour évaluer l’effet du transfert de lymphocytes ou d’anticorps de patients atteints de NMO ouvre de nouvelles perspectives sur cette maladie qu’on aurait envie de qualifier d’humorale. Au contraire, on s’aperçoit qu’en l’absence de phénomène inflammatoire au niveau du SNC, le transfert d’anticorps anti-AQP4 seul ne permet pas de provoquer la moindre lésion. Pour cela, l’équipe de H Lassmann a recherché des lésions cérébrales après injection d’anti-AQP4 (sérum de patients NMO) chez des rats chez qui ils avaient préalablement induit ou non une EAE. De même, le seul transfert de lymphocytes T dirigés contre l’AQP4 est incapable d’induire des lésions inflammatoires du SNC. Au contraire, on obtient alors une surexpression d’AQP4 par des astrocytes périventriculaires. Seule l’association du transfert d’anti-AQP4 et de lymphocytes T dirigés contre l’AQP4 permet d’engendre des lésions chez le rat en l’absence d’inflammation préalable.

La physiopathologie de la SEP est intimement liée aux lymphocytes T CD4. Pourtant lorsqu’on les supprime avec un anticorps spécifique anti-CD4, il n’y a pas d’efficacité clinique ni radiologique. Si en revanche on supprime tous les lymphocytes circulants avec un anticorps comme l’alemtuzumab ou si on les empêche de traverser la barrière hémato-encéphalique (natalizumab) l’efficacité clinique et radiologique est largement prouvée. Cela suggère donc l’importance des lymphocytes T CD8+ dans la maladie. En effet sur le plan génétique, outre une augmentation du risque de développer la SEP lorsqu’on porte le HLA DR2 (qui code pour les molécules de CMH de clase II, pour la présentation d’antigène aux lymphocytes T CD4), on observe une augmentation du risque relatif de développer une SEP lorsqu’on est HLA-A3 et une diminution lorsqu’on est HLA-A2 (qui codent pour des molécules de classe I du CMH, présentant l’antigène aux CD8).  Des travaux sur les souris transgéniques exprimant HLA-A3 ainsi qu’un TCR reconnaissant un peptide de la myéline ont montré que celles-ci vont faire une maladie neurologique inflammatoire spontanée. En revanche chez ces mêmes souris lorsqu’on invalide un gène permettant le développement des CD4, la maladie clinique n’est plus présente. Cela démontre que pour que la maladie puisse se développer, doit exister une véritable interconnexion entre les lymphocytes TCD4 et CD8.
Chez l’homme, dans la SEP, on observe au sein des lésions une prépondérance de lymphocytes T CD8. L’antigène contre lequel ils sont dirigés n’est pas connu mais K. Dornmair (Munich) nous a présenté une façon élégante et complexe de découvrir quels sont les antigènes reconnus par ces cellules infiltrant les lésions de SEP. Pour cela il utilise des technologies de pointe permettant d’isoler les cellules une à une par microdissection laser puis de séquencer leur TCR et de le faire exprimer par d’autres cellules permettant ensuite de screener des banques d’antigènes. Son équipe a ainsi pu faire « revivre »  des cellules CD8+ issues du cerveau d’un patient et est actuellement en cours d’analyse pour leur réponse à un antigène donné.    
 

Le dirucotide est un peptide dérivé de la MBP, une protéine majoritaire de la myéline du système nerveux central. Il pourrait induire une tolérance immunologique à la myéline et donc diminuer l’atteinte clinique de la SEP.  Son utilisation dans une phase I-II chez 32 patients  en phase secondairement progressive de la maladie n’avait pas montré d’effet significatif mais l’analyse sur un sous-groupe particulier de patients HLADR2/DR4+ retrouvait une efficacité nette du traitement. L’idée de cette étude était donc d’analyser sur un plus grand groupe de patients SEP-SP l’efficacité clinique du traitement. Les patients étaient randomisés pour le traitement ou le placebo sur une durée de 24 mois. Le traitement était donné par voie IV (500 mg) en une injection tous les 6 mois. Le critère d’évaluation principal était le temps nécessaire pour avoir une aggravation du score EDSS d’au moins un point, confirmée à 6 mois. Il n’a malheureusement pas été atteint dans cette étude que ce soit dans le sous-groupe DR2/DR4+ ou dans le groupe DR2/DR4-. Le taux annualisé de poussée n’était pas non plus modifié par le traitement quelque soit le sous-groupe analysé. Il en était de même pour l’ensemble des critères secondaires radiologiques étudiés.

A côté des propriétés hypocholestérolémiantes des statines, des fonctions anti-inflammatoires et immunomodulatrices ont été aussi décrites. Dans les modèles animaux de SEP, les statines diminuent la gravité de la maladie et chez l’homme, dans la SEP, plusieurs études non contrôlées ont montré une facilité d’utilisation de ces traitements avec une efficacité potentielle. Dans cette étude l’atorvastatine a été essayée à forte dose (80 mg/j) contre placebo après un premier évènement démyélinisant. Pour être inclus les patients devaient présenter sur l’IRM de screening au moins deux lésions silencieuses. La durée de l’étude était de un an sous traitement et 152 patients devaient être inclus. Malheureusement, l’étude a été arrêtée précocement après seulement 82 inclusions à cause de trop grandes difficultés à inclure. Le critère d’évaluation principal était l’apparition d’une poussée clinique ou de trois nouvelles lésions en IRM.
Parmi les 82 patients randomisés, 40% avaient fait une névrite optique rétrobulbaire et 34% une atteinte médullaire. Les analyses ont été réalisées en intention de traiter et ne retrouvent pas de différence significative entre les deux groupes pour le critère principal (49% dans le groupe traité contre 56% dans le groupe placebo). Néanmoins les analyses des critères d’évaluation secondaire montrent que 55% des patients du groupe traité ne présentent pas de nouvelles lésions au cours du suivi contre 27% dans le groupe placebo. Ainsi, le risque de ne pas voir apparaître une lésion est 3.9 fois plus important avec le traitement qu’avec le placebo (p=0.012). De la même façon le risque de ne pas voir apparaître une lésion prenant le gadolinium est 2.7 fois plus grand dans le groupe traité par rapport au groupe placebo, la différence étant en limite de significativité (p=0.078). En ce qui concerne les effets secondaires de l’atorvastatine, le traitement a été globalement bien toléré sans effet secondaire grave. La réalisation d’autres études est donc nécessaire afin de connaître l’efficacité de ces traitements.

Les précédentes études évaluant l’efficacité du Sativex pour le traitement de la spasticité dans la SEP a montré des résultats contradictoires, peut-être du  fait de la présence d’une proportion non négligeable de patients ne répondant pas au traitement. Le Sativex (9-THC) est un agoniste partiel du récepteur cannabinoïde CB1 non psychoactif. Afin d’augmenter les chances d’observer un effet du traitement symptomatique de la spasticité par le Sativex, l’équipe de X. Montalban (Barcelone) a proposé un protocole en deux phases. La première phase de 4 semaines consiste à traiter toute la population afin d’identifier les patients répondeurs. Cette première phase permet également d’observer le profil de tolérance du traitement de la population. Les patients répondeurs ont été définis comme rapportant une diminution d’au moins 20% de la spasticité mesurée par une échelle visuelle analogique (EVA) avant traitement et après 4 semaines de traitement. En effet, un étude précédente avait identifié que cet effet mesuré précocement était prédictif d’une effet d’au moins 30% à 3 mois.  Les bons répondeurs ont ensuite été randomisés dans une étude de 12 semaines en double aveugle contre placebo dont l’objectif principal était de montrer un effet du Sativex sur l’EVA. Sur 660 patients screenés, 572 ont été randomisés dans la première phase. 70% des patients présentaient une forme progressive et l’EDSS moyen était de 5.9. La première phase a permis d’identifier 271 répondeurs à la fin des 4 semaines (47%), avec une baisse moyenne de 30% de l’EVA. 241 d’entre eux ont été randomisés dans la deuxième phase du protocole. L’EVA a baissé d’environ 3 points dans le groupe traité et de 2 points dans le groupe placebo, avec une différence significative entre les deux groupes. Le profil de tolérance est comparable aux autres études utilisant le produit, avec 3,5% d’effets secondaires graves. Finalement, une pré-étude visant à sélectionner les bons répondeurs dans l’évaluation d’une molécule ayant des effets modérés sur un symptôme de la SEP (la spasticité), a permis de montrer un effet discret mais significatif par rapport au placebo pour cette catégorie de patients. L’équipe de Barcelone a montré l’élégance de ce cette approche dans l’ère naissante des thérapies ciblées.

G. Comi a passé en revue les traitements par voie orale bientôt disponibles ou en phase III.

Les médicaments les plus avancés dans cette voie sont la cladribine et le fingolimod, deux molécules ayant des modes d’action originaux (blocage de la voie de synthèse des purines (et donc de l’ADN) des lymphocytes et antagonistes des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate (S1P) bloquant les lymphocytes dans les ganglions lymphatiques respectivement). Les données sur la cladribine (étude CLARITY), présentées en détail par S. Cook, qui a insisté sur la diminution durable du nombre de lymphocytes T circulants dès le début du traitement alors que l’effet sur les lymphocytes B est plus transitoire, avec un retour à la normale avant l’injection suivante. Ceci pourrait avoir un impact sur le type d’effets secondaires et le risque d’infection bactérienne. Sur le plan viral en revanche, on observe des zona chez 2% des patients, une différence significative par rapport au placebo. A propos du fingolimod, il faut noter la découverte récente de l’expression de S1P et d’autres récepteurs aux sphingosines par les neurones et les cellules gliales, suggérant que le fingolimod pourrait également agir directement au niveau du cerveau. Parmi les effets secondaires graves dans le groupe traité, on note des bradycardies sévères, quelques cas de tumeurs, principalement cutanées (3 mélanomes, 5 carcinomes cutanés) et pulmonaires (4 tumeurs), et deux cas d’encéphalite virale (une à HSV et une à VZV). Du point de vue de G. Comi, les autres molécules en développement (laquinomod, fumarate et tériflunomide) auraient un meilleur profil de tolérance, mais ils ont été utilisés sur un plus petit nombre de patients avec un recul moindre. Un des modes d’action du fumarate pourrait faire intervenir le Nrf2 impliqué dans le stress oxydatif, qui revient sur le devant de la scène avec la théorie de l’hypoxie chronique.

 

Une session complète a été organisée sur l’utilisation des AC neutralisants des interférons (ACN). Quatre techniques sont actuellement validées (CPE, MXa ELISA, MxA mRNA , par gène rapporteur luciférase). Les ACN apparaissent après 6 mois et réduisent l’efficacité du traitement par interféron à partir du 18 ème mois.
Sorenson a repris les recommandations européennes pour le dosage des ACN qui proposent de rechercher les AC au cours des 24 premiers mois et en cas de positivité de les redoser à 3 ou 6 mois. En cas de double dosage positif, Sorensen propose de vérifier l’expression de la protéine MxA in vivo, et d’interrompre le traitement en cas d’absence d’expression. Par contre, un patient séronégatif à 24 mois à un risque très faible de faire une séroconversion ensuite.
Hemmer a présenté (P612) une étude visant à déterminer le risque de développer des ACN selon les allèles HLA . Les auteurs ont pu montrer une forte association entre les  HLADRB1*0401 et 0408 et le risque de développer des AC neutralisants. L’allèle HLADRB1*1601 était associé avec un taux élevé d’ACN. Cette étude montre l’impact que pourrait avoir la pharmacogénomique sur la sélection des patients.
Mais finalement il semble que les cliniciens (en tout cas Anglais) sous estiment l’intérêt de ces dosages. Farell (P797) a montré que seulement 17% des 85 neurologues interrogés faisaient des dosages réguliers, et que seulement 35% faisaient un nouveau dosage en cas de positivité. Seulement 1 neurologue sur 3 proposait un changement en cas de positivité.

L’objectif de cette étude (QUALISEP) présentée en poster était de réaliser une première étape de validation d’un nouveau questionnaire de perception subjective de la qualité de vie (SQLP = Subjective Quality of Life Profile) destinés aux patients atteints de SEP et d’évaluer les variations entre la visite d’inclusion dans l’étude et la fin de la période de suivi (10 mois). Ce questionnaire a été évalué en comparaison à l’EDSS, à l’échelle FIS (Fatigue Impact Scale) et au questionnaire HAD (Hospital Anxiety and Depression scale). Au total 224 patients atteints de SEP-RR (moyenne d’âge de 42 ans ; 73 % de femmes ; 63 % de patients avec un score EDSS < 3) sous traitement par acétate de glatiramère depuis 22 mois en moyenne (21 % de patients traités de novo – moins de 3 mois) ont été inclus. La très grande majorité des patients (90 %) se faisaient eux-mêmes les injections. Les résultats montrent pour le questionnaire SQLP une validité convergente de 100 % et une validité divergente (ou discriminante) de 99 % ce qui confirme le bien fondé du groupement des items en différents domaines. La variation entre l’inclusion et la fin de la période de suivi est significative, d’environ 6 % pour les domaines somatique et divers (figure). Cette évolution favorable a été également retrouvée pour la dimension anxiété de l’échelle HAD (+ 5 % ; p=0,024) et la dimension sociale de l’échelle FIS (+ 5 %).

Les monocytes jouent un rôle important dans la réaction inflammatoire. Deux sous types  monocytaires, les  Ly6Chi et Ly6Clow, sont connus chez la souris. La balance entre les sous-types semble jouer un rôle dans certaine maladie inflammatoire. Les Ly6Chi sont les précurseurs des macrophages et des cellules dentritiques impliquées dans l’EAE. L’action du laquinimod sur ces phénomènes de maturation a été évaluée in vitro chez la souris. Une profonde modification de la balance monocytaire en faveur des Ly6Chi s’opère dès le début du traitement. Ce déséquilibre est encore plus net lors de l’induction de l’EAE. Le nombre de précurseurs médullaires des monocytes  est aussi augmenté. Les souris Knock-out pour le CD11Chi  présentent une augmentation des monocytes Ly6Chi identique à celui induit par le laquinimod. L’immunisation de ces souris provoque des EAE de sévérité diminuée et d’apparition retardée.

L’OCT rencontre toujours autant de succès. Cette étude se distingue par l’analyse combinée des données électrophysiologique des PEV multifocaux et morphologiques de L’OCT (épaisseur de la Retinal Nerve Fiber Layer, RNFL). Au total, 35 patients atteints de SEP ont été suivis pendant un an par OCT et PEV après un premier épisode de NORB unilatéral. Au décours de ce suivi, deux groupes ont été identifiés selon l’amélioration ou non des latences des PEV. La perte axonale mesurée par l’OCT a été comparée entre les deux groupes.  Il n’y avait pas de différence d’âge entre les deux groupes (paramètre influençant l’OCT). L’amplitude des PEV (a) et l’épaisseur de la RNFL (b) sont diminuées dans le groupe avec une mauvaise remyélinisation. (a : 7,1 % vs 13,7 % ; p=0,013 ; b : 8,1% vs 11,1% ; p=0,04). L’importance de la démyélinisation à 1 mois de l’épisode est corrélée à la diminution de l’amplitude de PEV et de la RNFL à 1an (a : r=0,34, p=0,04 ; b : r=0,51 ; p=0,0025). Ceci suggère que la qualité de la remyélinisation est cruciale si l’on veut limiter la perte axonale.