Dans son exposé, le Pr Peter Rieckmann (Vancouver, Canada) a fait un point sur les études récentes ayant évalué l’efficacité de la mise précoce sous traitement par acétate de glatiramère avec un rappel sur les résultats de l’étude PRECISE (Early Glatiramer Acetate Treatment in Delaying Conversion to CDMS in subjects PREsenting with a Clinical Isolated Syndrome) présentée au WCTRIMS à Montréal en 2008 et prochainement publiée. Au vu des résultats de l’analyse intermédiaire (3 ans en double-aveugle vs placebo), il avait été décidé de poursuivre l’étude cette fois ci en ouvert sur une période de 2 ans. Sur le critère principal (figure), la réduction du risque de conversion en SEP cliniquement définie à 3 ans est de 45 % (p=0,0005), comparable à celle observée dans d’autres études comme BENEFIT (41 % à 3 ans), ETOMS (35 % à 2 ans) ou CHAMPS (44 % à 3 ans).  Le profil de tolérance est quant à lui comparable à celui du placebo.

Cette efficacité de l’acétate de glatiramère sur les formes précoces de la SEP est confirmée à long terme (diminution du nombre de rechutes et stabilisation du handicap) dans l’étude de suivi prospectif à 15 ans de l’acétate de glatiramère, avec une durée plus importante que pour les interférons-bêta 1a ou 1b (2 à 5 ans) ou le natalizumab.(2 ans).

Après un rappel sur les traitements actuels de 1ère et de 2ème ligne utilisés dans la SEP, le Pr M. Tullman (New-York, Etats Unis) a axé son exposé sur les problèmes de tolérance et d’effets indésirables : si les traitements de 1ère ligne habituels (interférons, acétate de glatiramère) ont un profil d’efficacité et de tolérance bien établi, de nombreuses questions se posent quand aux effets indésirables potentiellement liés à l’utilisation de nouveaux immunosuppresseurs. L’exemple du natalizumab a été développé : au-delà d’une efficacité clinique certaine (au moins jusqu’à 2 ans), le risque de survenue d’une leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) qui augmente avec la durée d’administration du traitement en limite considérablement son utilisation. Cette question se pose également avec le rituximab alors que l’autorisation de mise sur le marché de l’efalizumab a été suspendue en février 2009 par l’EMEA pour les mêmes raisons. L’utilisation de la mitoxantrone se heurte également à une toxicité dose limitante (maximum à 140 mg/m2), à des risques de cardiomyopathies, de leucémies et à une réduction de la fertilité. M. Tullman a fait ensuite un point sur les nouvelles molécules en phase II et III de leur développement (fingolimod, laquinimod, teriflunomide, cladribine, …)(Figure). Les résultats après 96 semaines de l’étude CLARITY présentés à l’AAN Seattle 2009 montrent une réduction importante du taux de rechute (respectivement – 57,6% et – 54,5 % vs placebo pour la cladribine à 3,5 et 5,25 mg/kg/jour (tous p<0,001). Comparé cette fois ci à l’interféron-bêta 1 a, le fingolimod montre dans l’étude TRANSFORMS (AAN 2009) une diminution à 12 mois de 52 % du taux de rechute pour le dosage à 0,5 mg (p<0,0001) et de 38 % pour le dosage à 1,25 mg (p=0,0004).

Cette étude neuropathologique a été réalisée sur 114 cas de SEP secondairement progressives (69 femmes ; moyenne d’âge 57 ans) avec recherche de follicules méningés B ectopiques. Les résultats montrent que ces follicules méningés B ont été retrouvés dans 41,2 % des cas (F+ ; n=47) avec des différences sensibles entre les sujets F+ et F- (Tableau) qu’il s’agisse de l’âge du début de la maladie et au moment du décès, de l’âge au moment de la survenue de l’invalidité (fauteuil), de la durée de la maladie ou de la répartition en fonction du sexe. Cette étude montre également que les phénomènes inflammatoires au niveau méningés seraient impliqués dans la majoration des troubles au niveau cortical (lésions au niveau de la substance grise 6 fois plus fréquentes chez les sujets F+).

La détection des NMO-IGg a amélioré le diagnostic différentiel entre neuromyélite optique (NMO) et autres pathologies inflammatoires démyélinisantes du SNC (ADEM, NORB, myélite transverse extensive longitudinale – MTEL). Cependant, les limites du spectre clinique de ces maladies ne sont pas figées. Les auteurs ont utilisé deux méthodes de détection d’anticorps anti-AQP4 (une immunoprécipitation et un test en cytométrie de flux) pour tester le sérum de 37 patients possiblement atteints de NMO, 155 SEP, 112 maladies neurologiques inflammatoires ou non inflammatoires et 45 enfants avec une atteinte inflammatoire démyélinisante du SNC. Parmi les 16 patients ayant une NMO avec des poussées, 12 avaient des anti-AQP4 en cytométrie de flux et 11 d’entre eux étaient positifs en immunoprécipitation. Parmi les 19 patients ayant présenté une seule poussée, 5 avaient des anti-AQP4 en cytométrie de flux et 4 d’entre eux étaient positifs en immunoprécipitation. Les auteurs n’ont pas noté de relation entre le titre des anticorps et la sévérité de la maladie. Parmi les 155 SEP, 2 étaient faiblement positifs en immunoprécipitation et aucun en cytométrie. Ces 2 patients avaient des lésions caractéristiques de SEP mais également une NORB bilatérale et des symptômes médullaires. Aucun contrôle neurologique n’était positif. Parmi les 45 enfants, 2 présentaient de faibles taux d’Ac anti-AQP4. Au total, les auteurs observent une sensibilité de 75% pour les NMO-IgG chez les patients ayant une NMO active. De plus, pour deux patients, les tests étaient positifs en cytométrie de flux et négatifs en immunoprécipitation. La recherche d’une réactivité du sérum contre EAAT2, transporteur du glutamate associé physiquement à l’AQP4 à la membrane plasmique, s’est avérée négative. Les auteurs émettent l’hypothèse de l’existence d’autre épitopes immunogènes, présents à la surface des cellules exprimant l’AQP4, et non présents dans les préparations d’AQP4 utilisés pour les immunoprécipitations. La présence de ces anticorps chez d’autres patients atteints de NORB récidivantes ou de MTEL devrait également élargir le spectre clinico-radiologique de la NMO.

Les facteurs pronostiques de la SEP ont été largement étudiés mais ne permettent pas de prédire l’évolution de la maladie au plan individuel.  Les auteurs ont repris une étude de 2004 sur le dosage des NF-L et de la GFAP dans le LCR de 99 patients atteints de SEP ayant montré une augmentation de ces deux marqueurs dans la SEP par rapport aux contrôles et en particulier des NF-L au moment des poussées (Norgren et al. Neurology 2004). Parmi les 99 patients dont ils avaient publié les résultats du dosage du NF-L dans le LCR, ils ont pu en évaluer 95 après 14 ans de suivi depuis le début de la maladie (8-20 ans). Les analyses ont montré une corrélation significative entre le taux de NF-L dans le LCR et l’index de progression de la SEP (r=0,64), et avec le score de sévérité de la SEP (MSSS, r=0,60) pour les patients en poussée au moment de la ponction lombaire. En analyse multivariée, un taux élevé de NF-L augmentait le risque de SEP sévère de plus de 5 fois (score MSSS au dessus de la médiane). L’analyse en Kaplan-Meyer a montré que le risque de conversion en SEP SP était augmenté avec le taux de NF-L (NF-L élevé vs NF-L indétectable p=0,029 ; NF-L élevé vs NF-L bas p=0,046). Au final, un taux de NF-L au moment de la PL diagnostique est associé à des formes plus sévères après 14 ans de suivi médian, suggérant qu’il pourrait avoir une valeur pronostique pour les patients dès le début de la maladie. Malheureusement, les auteurs n’ont pas recherché dans le LCR de leurs patients la présence d’autres protéines identifiées comme marqueurs potentiels de l’évolution de la SEP. Cela aurait permis de comparer différents marqueurs de l’atteinte axonale, de l’atrophie et de l’inflammation. De plus, le manque de corrélation à l’imagerie dans les analyses multivariées minimise l’intérêt de cette étude, l’effet du NF-L pouvant être expliqué par l’extension de l’atteinte initiale, dont on sait tant au niveau clinique que radiologique, qu’elle conditionne l’évolution de la maladie.

La récupération après une poussée est meilleure au cours de la première année de la maladie. Il s’agit d’une période où l’activité inflammatoire est importante. Bien entendu, des phénomènes de plasticité neuronale peuvent contribuer à la récupération de la fonction et ce,  avant que la perte axonale ne soit trop importante. Cependant les modèles murins présentés par WF. Blakemore suggèrent que la  qualité de remyélinisation des lésions d’EAE dépend de la persistance de l’inflammation qui facilite la migration des pro-oligodentrocytes ainsi que leur différentiation en cellule mature. Les moyens d’apprécier  cette inflammation reposent en pratique quotidienne sur l’IRM et la prise de contraste. Cependant la fixation de gadolinium existe à la phase lésionnelle comme lors de la phase de remyélinisation. L’utilisation de nouveaux produits de contraste, comme par exemple l’USPIO (Ultra Small Particule of Iron Oside) permettrait de différentier ces différentes étapes de la réaction inflammatoire.

Les données anatomopathologiques ont montré que les lésions démyélinisantes sont souvent à proximité des veinules (Tan et al). Les lymphocytes T transitent dans les espaces périvasculaires avant de pénétrer dans le parenchyme cérébral (Owens et al). Ils peuvent être activés par les cellules dendritiques pour ensuite se différentier en TH1 pro-inflammatoires (Würfel et al). Les espaces de Virshow Robin (espaces périvasculaires encéphaliques) sont augmentés de volume chez les patients atteints de SEP ce qui peut aussi correspondre à l’atrophie. En revanche, chez un même patient, ils le sont aussi au niveau des lésions inflammatoires. Si l’action du natalizumab n’est plus à démontrer, d’autres cibles existent au niveau de la barrière hémato-encéphalique comme le CXCR4.

La plateforme européenne (EMSP) a organisé une réunion spéciale consacrée à l’intérêt de la mise en place d’un registre européen. Cette initiative fait suite aux résultats du baromètre européen qui classe les pays de l’union européenne en fonction d’un certains nombres de critères décrivant l’investissement et la qualité de la prise en charge des patients sclérose en plaques dans le système de soins. Ce baromètre comporte différents domaines qui permettent d’attribuer un certain nombre de points : Accès aux traitements, maintien dans l’emploi, remboursement des soins,  etc. La France n’arrive qu’en 15ème position d’un palmarès où les pays scandinaves tiennent le haut du tableau.
Le registre européen aurait pour objectif de permettre des comparaisons inter états. Le Pr Flachenecker a présenté les résultats d’une étude pilote sur un peu plus de 500 patients provenant de 5 états de l’UE. Des informations médicales et socioéconomiques étaient obtenues permettant la comparaison entre les pays participants. Bien que la mise en place d’un tel registre pose de nombreux problèmes d’ordre méthodologique et financier, l’objectif ultime est de pouvoir présenter aux pouvoirs publics un état des lieux de la qualité de prise en charge des patients sclérose en plaques afin  d’améliorer les points faibles de celle ci.
Un groupe de travail a été constitué auquel participeront deux français le Pr Clanet (Toulouse) et Sandra Vukusic (Lyon).