Ce matin, une belle étude Belge de phase I évaluant le rôle potentiel d’une vaccination WT1 par des cellules dendritiques autologues dans le traitement de pos rémission de LAM informative pour WT1 (numéro 1118) . Au total 17 patients ont été étudiés. A la rémission complète, les patients bénéficient d’une cytaphérèse suivie d’une sélection CD14. Les cellules étaient ensuite différenciée en cellules dendritique avant de subir une electroporation avec un mRNA WT1 puis re-injectées au malade (4 injections à une semaine d’intervalle). Le suivi de la maladie résiduelle était effectué bien entendu sur WT-1.  Fait remarquable, cette procédure un peu lourde a été réalisable chez l’ensemble des 17 patients étudiés, et aucune toxicité limitante n’a été observée en dehors d’un épisode de thrombopénie transitoire chez 1 patient. Plus surprenant encore, la démonstration d’une efficacité clinique de la vaccination dans cette étude de phase I :  3 patients étaient en rémission hématologique partielle au moment de la vaccination et 2 ont obtenu une rémission complète. On note également que la rémission moléculaire a pu être obtenu chez 9 des 17 patients. Une réponse immune a également été observée (production d’IL2, augmentation des tétramères CD8+ WT1,…)dans cette étude, corrélée à la réponse clinique.

Il s’agit donc de résultats très encourageants tant en terme de faisabilité que d ‘efficacité.

Le carfilzomib est un nouvel inhibiteur du protéasome qui cible de façon spécifique et irréversible la sous unité chymotrypsine-like alors que le bortézomib se fixe de façon lentement réversible sur les deux sous-unités chymotrypsine et caspase-like. Il en résulte ainsi une inhibition plus profonde et plus prolongée du protéasome qu’avec le bortézomib. Les essais cliniques de phase précoce (Parlati F. et al. Blood 2009;114:3439-3447) ont révélé une activité anti-tumorale, y compris chez les patients réfractaires au bortézomib avec une toxicité neurologique périphérique nettement inférieure.

Un essai clinique de phase II a ainsi été mené aux Etats-Unis (PX-171-004) chez des malades atteints de myélome réfractaire ou en rechute avec pour objectif principal le taux de réponse globale et pour objectifs secondaires la tolérance et la durée de réponse. Les premiers résultats de cette étude ont été présentés lors du dernier congrès annuel de l’ASH 2009 et les auteurs nous ont présenté aujourd’hui en communication orale leurs données actualisées (abstr. 1099).

Tous les malades inclus avaient reçu de 1 à 3 lignes de traitement et pouvaient ou non être réfractaires au bortézomib. Le carfilzomib a été administré par voie intraveineuse selon 2 schémas : cohorte 1 (20mg/m2 aux jours 1, 2, 8, 9, 15 et 16 pour des cycles de 28 jours) et cohorte 2 (20mg/m2 au cycle 1 puis 27mg/m2 à partir du cycle 2 en utilisant le même rythme d’administration que dans la cohorte 1). Les patients ont pu recevoir jusqu’à un total de 12 cycles selon l’efficacité et la tolérance.

Un total de 79 patients bortézomib naïfs et de 35 patients en ayant déjà reçu a été inclus dans cette étude. Parmi les patients n’ayant jamais reçu de bortézomib, le taux de réponse globale a été de 46% dans la cohorte 1 et de 53% dans la cohorte 2 avec une médiane de durée de réponse de 8.8 mois. Dans la cohorte des patients préalablement exposés au bortézomib, le taux de réponse n’a été, comme on pouvait s’y attendre, que de 18% (voir figure 1).

La principale toxicité de grade≥3 a été d’ordre hématologique avec 10% d’anémie, de thrombopénie et de neutropénie, celle-ci n’ayant été que très rarement compliquée d’infections sévères (3.2%). Sur le plan neurologique, quelques cas de neuropathie périphérique ont été rapportés (6% tous grades confondus et 1% de grade≥3) mais tous se sont avérés rapidement réversibles.

Le carfilzomib apparaît donc comme une drogue active dans le myélome en rechute ou réfractaire avec un taux de réponse de 53% à 27mg/m2 chez des patients naïfs de bortézomib. Le profil de toxicité reste favorable, y compris chez des patients ayant une neuropathie périphérique pré-existante.

La poursuite du développement de cette molécule est donc prévue en retenant la dose de 27mg/m2 et en l’associant avec d’autres traitements anti-myélomateux. Un essai clinique de phase II évaluant l’efficacité et la tolérance d’une association melphalan-prednisone-carfilzomib chez les sujets âgés de plus de 65 ans en 1ère ligne de traitement va prochainement voir le jour dans certains centres français.

Il y a ainsi fort à parier que d’ici quelques années notre arsenal thérapeutique dans le myélome s’enrichisse d’un nouveau venu…

Treatment groups and patient responses

L’étude IFM 2005 01 comparant 4 modalités de traitement d’induction avant autogreffe a révélé une supériorité en terme de réponse d’un traitement par bortézomib-dexaméthasone par rapport au schéma classique de type VAD (Harousseau J.L. 2008 Joint ASH/ASCO session). Plus récemment, certains groupes italiens (GIMEMA) et espagnols (PETHEMA) ont démontré un haut niveau d’efficacité d’un traitement d’induction associant bortézomib-thalidomide-dexaméthasone mais au prix d’une toxicité neurologique significative allant jusqu’à 14% de neuropathie périphérique de grade≥3.

Le protocole IFM 2007 02 a donc évalué l’efficacité et la tolérance d’un traitement d’induction comprenant une dose réduite de bortézomib (1mg/m2 aux jours 1, 4, 8 et 11), du thalidomide à 100mg/jour en continu et de la dexaméthasone à 40mg/jour de J1 à J4 et de J8 à J11 pour les 2 premiers cycles puis seulement de J1 à J4 à partir du 3ème cycle. Ce schéma d’induction a été comparé de façon prospective et randomisée à un schéma de type bortézomib-dexaméthasone aux doses utilisées dans le protocole IFM 2005 01 (voir schéma 1). L’objectif primaire de l’essai a été le taux de rémission complète après 4 cycles.

Jean Luc Harousseau avait déjà rapporté les résultats de l’analyse intermédiaire lors du dernier congrès annuel de l’ASH 2009 et il nous a présenté en communication orale ce Dimanche l’analyse finale (abstr. 1097). Sur 205 patients inclus dans l’étude, 191 sont évaluables en terme de réponse après 4 cycles de traitement (95 dans le bras VD et 96 dans le bras vTD). Le taux de très bonne réponse partielle est apparu comme significativement supérieur dans le bras vTD par rapport au bras VD aussi bien en pré qu’en post autogreffe (50% vs. 36%, p=0.047 et 66% vs. 54%, p=0.044, respectivement). Aucune différence n’a toutefois été retrouvée entre ces deux schémas d’induction en terme de taux de rémission complète ou de réponse partielle.

Sur le plan de la toxicité neurologique, aucune différence n’a été retrouvée entre les deux bras de traitement (63% de neuropathie périphérique tous grades confondus dans le bras VD contre 56% dans le bras vTD, p=0.39). Cette absence d’excès de toxicité neurologique dans le bras vTD peut s’expliquer à la fois par la diminution des doses de bortézomib et par un possible effet anti-inflammatoire du thalidomide.

Cette analyse finale révèle cependant un taux supérieur d’échec de collecte de CSP sous G-CSF seul dans le bras vTD, d’où un recours plus fréquent à l’utilisation de cyclophosphamide de mobilisation à 3g/m2 chez les patients bénéficiant de ce schéma (21% dans le bras vTD contre 6% dans le bras VD, p=0.003).

Compte tenu de l’efficacité anti-tumorale potentielle du cyclophosphamide, on peut se demander si le bénéfice en terme de réponse constaté dans le bras vTD n’est pas au moins en partie lié à son utilisation chez 21% des patients, d’autant que la différence statistique avec le VD est assez ténue avec un p « limite » à 0.044 lors de l’évaluation post autogreffe.

Ce schéma par vTD apparaît cependant comme un nouveau standard de traitement d’induction avant autogreffe dans l’attente des futurs protocoles qui utiliseront du VRD.

Un des évènements hématologiques du dernier congrès annuel de l’ASCO qui s’est tenu la semaine dernière, a été la présentation en communication orale par Michel Attal des résultats issus de la 1^ère analyse intermédiaire du protocole IFM 2005 02 posant la question de l’intérêt d’un traitement de consolidation/maintenance post autogreffe par lénalidomide chez des patients jeunes porteurs d’un myélome en 1^ère ligne. Cette première analyse confirme un allongement significatif de la survie sans progression dans le bras lénalidomide en comparaison au bras placebo avec un p<10^-7 et ce quel que soit le groupe pronostique cytogénétique. L’analyse multivariée confirme que les 2 paramètres associés à un allongement de la PFS sont l’administration d’un traitement d’entretien par lénalidomide et l’obtention d’au moins une très bonne réponse partielle au moment de la randomisation après 2 mois de traitement de consolidation. Aucune différence significative de survie n’est pour le moment visible mais le suivi médian est encore court (24 mois) et une tendance est toutefois  constatée sur la survie à 3 ans en faveur du lénalidomide (88% contre 80%, p=NS). L’analyse finale de l’essai est prévue en Août 2010 avec une présentation probable des résultats lors du prochain congrès annuel de l’ASH.

Aujourd’hui, c’est A. Palumbo qui nous a présenté en communication orale l’actualisation d’un essai de phase III posant également la question de l’impact d’un traitement d’entretien par lénalidomide mais cette fois-ci chez des patients âgés de 65 ans ou plus également en 1ère  ligne de traitement (abstr. 566).

Il s’agit donc d’un essai randomisé comparant 3 traitements : MP, MPR et MPR suivi d’un traitement d’entretien par lénalidomide.  Le melphalan est administré à la dose de 0.18 mg/kg/j de J1 à J4, la prednisone à 2mg/kg/j de J1 à J4 et le lénalidomide à 10mg/j de J1 à J21, les cycles étant mensuels. Le lénalidomide est donné en entretien à 10 mg/j jusqu’à progression.

Sur 511 patients analysables, le bras MPR-R est associé à un taux plus élevé de réponse complète et de très bonne réponse partielle par rapport aux 2 autres bras, avec une réponse plus rapide et une survie sans progression supérieure (tableau 1). Chez les patients recevant le traitement d’entretien par lénalidomide, le risque de progression est diminué de 75% par rapport au bras placebo (p=0.001).

La toxicité du MPR est essentiellement hématologique avec 70% de neutropénie de grade 3-4 dans le bras MPR-R mais peu d’épisodes fébriles (7%) et une interruption du traitement dans tout de même 16% des cas, essentiellement chez les patients de plus de 75 ans qui représentent la catégorie d’âge tirant le moins bénéfice du traitement d’entretien aux doses utilisées.

Voilà donc une nouvelle démonstration de l’intérêt d’un entretien par lénalidomide sur la survie sans progression avec toutefois un bémol pour les patients de plus de 75 ans chez qui une dose réduite devra être discutée dans de futurs protocoles. Comme dans l’essai IFM 2005 02, aucun bénéfice de survie n’est identifié mais cela viendra peut-être avec le temps.

Nul doute qu’avec ces données, on n’a jamais été aussi proche de proposer un traitement d’entretien par lénalidomide chez nos malades en 1^ère ligne, au moins pour les plus jeunes en réponse après une autogreffe.

Après être restés sur notre faim hier avec les résultats mi figue mi raisin de l’étude allemande posant la question de l’intérêt de l’acide zolédronique dans le myélome de stade I asymptomatique (abstr. 361), les anglais nous ont présenté en séance plénière les résultats de leur étude MRC IX, déjà présentés en communication orale la semaine dernière à l’ASCO.

Pour ceux d’entre vous qui n’avaient pas la chance d’être à Chicago, il s’agit d’une vaste étude multicentrique randomisée s’adressant à des patients atteints de myélome symptomatique en 1ère ligne de traitement pouvant avoir ou non reçu une intensification thérapeutique avec autogreffe (abstr. 562). La randomisation a porté sur le type de bisphosphonate associé au traitement anti-myélomateux : acide zolédronique (IV) contre acide clodronique (per os), ces deux molécules n’ayant jamais été comparées de façon prospective dans le myélome. La dose de zolédronate était de 4 mg toutes les 3 à 4 semaines et celle de clodronate de 1600 mg par jour. Tous les patients n’avaient pas nécessairement d’atteinte osseuse au diagnostic (30% n’avaient aucune lésion osseuse) et le traitement a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie. Les objectifs primaires de cette étude ont été le délai jusqu’au premier évènement osseux, la survie sans progression et la survie globale.

Au total, 1960 patients ont été analysés avec un suivi médian de 3.7 ans et une médiane d’âge de 65 ans. Le zolédronate a réduit de façon significative l’incidence des évènements osseux par rapport au clodronate de 26% en modèle de Cox (p=0.0004, figure ci-dessous), aussi bien chez les patients présentant des lésions osseuses au diagnostic que ceux n’en ayant pas. Les auteurs ont également mis en évidence un bénéfice de survie dans le bras zolédronate par rapport au bras clodronate (médiane de 50 mois contre 44.5 mois, p=0.04). Le seul effet indésirable dont l’incidence a été significativement plus élevée dans le bras zolédronate, a été l’ostéonécrose de la mâchoire (3.6% avec le zolédronate contre 0.3% avec le clodronate, p<0.001) mais l’évolution a été favorable chez la majorité des patients.

La deuxième partie de l’analyse a porté sur la survie sans progression qui a été significativement supérieure dans le bras zolédronate (19.5 mois contre 17.5 mois, p<0.05), et ce quel que soit le traitement anti-myélomateux reçu. Dans le sous-groupe des patients ayant reçu un traitement non intensif, le taux de rémission complète et de très bonne réponse partielle a été supérieur dans le bras zolédronate par rapport au bras clodronate (20% vs. 14.2%, p=0.03), suggérant ainsi un effet anti-myélomateux direct de cette molécule.

C’est ainsi la première fois qu’un impact sur la survie globale est démontré avec les bisphosphonates dans le myélome, reste à démontrer leur efficacité avec le bortézomib et le lénalidomide qu’aucun des malades inclus dans cet essai du MRC n’a reçus.

Ces résultats pourraient cependant nous permettre d’harmoniser nos pratiques en matière de prescription de bisphosphonates dans le myélome !

L'attitude préconisée dans le myélome asymptomatique et ne remplissant aucun des critères classiques « CRAB » est l’abstention surveillance et ce quel que soit l’âge du patient. Cependant, on sait que 60% des patients vont développer au moins une fracture pathologique au cours de l’évolution de leur maladie et que lorsque les lésions osseuses apparaissent, le phénomène d’hyper-résorption osseuse est déjà très avancé et que les malades ne reconstitueront jamais leur masse osseuse.

En raison de leur action inhibitrice sur la résorption osseuse, les bisphosphonates sont efficaces sur l’hypercalcémie et les lésions osseuses dans le myélome et ont leur AMM dans cette indication.

De plus, ils pourraient permettre de prévenir l’apparition d’évènements osseux précoces dans les myélomes de faible masse tumorale et ainsi ralentir l’évolution vers une maladie symptomatique.

C’est cette question très intéressante qui a été posée par un essai allemand de phase III prospectif, randomisant acide zolédronique contre simple surveillance chez des patients porteurs de myélome asymptomatique (abstr. 361). L’objectif principal de l’étude est la survie sans progression à partir du début du traitement, la progression étant définie par l’évolution vers un stade II ou III (Salmon et Durie).

Initialement, 220 patients devaient être inclus mais l'étude a été interrompue après 143 malades du fait de la trop grande lenteur du recrutement...

L’acide zolédronique a été administré toutes les 4 semaines jusqu’à progression, avec une durée maximale de 4 ans.

L’analyse de la tolérance a retrouvé un excès d’effets indésirables dans le bras zolédronate (93% vs. 81%) dont 4 ostéonécroses de la mâchoire survenues entre 435 et 1406 jours après l’inclusion dans l’étude.

Sur les 140 malades analysés, le taux d’incidence des évènements osseux a été inférieur dans le bras zolédronate sans toutefois atteindre une différence significative (p=0.056). Le taux de progression a été de 37.7% dans le bras contrôle contre 26.8% dans le bras zolédronate. L’analyse de la survie sans progression en Kaplan-Meier a retrouvé une tendance en faveur du zolédronate mais là encore avec un p non significatif à 0.34.

On peut ainsi penser que la différence aurait peut-être été significative si l’effectif avait été suffisant. La question reste donc en suspens et nous, on reste sur notre faim...

Vous vous êtes sûrement déjà posé la question devant un patient de plus de 70 ans chez qui vous envisagez un traitement par lénalidomide : faut-il lui mettre sans arrière pensée une pleine dose de 25mg ou est-il plus raisonnable de réduire d’emblée la posologie ?

C’est encore une fois l’équipe de la Mayo Clinic avec V.S. Rajkumar qui a cherché à évaluer l’efficacité et la tolérance d’un traitement de 1ère ligne par lénalidomide-dexaméthasone chez des patients de 70 ans et plus atteints de myélome multiple (abstr. 370).

Pour cela, ils ont réalisé une étude de sous-groupe au sein de leur étude de phase III ECOG E4A03 randomisant lénalidomide-forte doses de dexaméthasone (RD) contre lénalidomide-faibles doses de dexaméthasone (Rd) chez des malades en 1ère ligne dont les résultats ont déjà été publiés cette année (Rajkumar S.V. et al. Lancet Oncol 2010;11:29-37).

Parmi les 445 patients inclus dans cette étude, 147 étaient âgés de 70 ans et plus et ont fait l’objet  d’une analyse spécifique. Dans le bras RD, les patients recevaient 40 mg de dexaméthasone  aux jours 1-4, 9-12 et 17-20, soit 12 prises par cycle de 28 jours alors que dans le bras Rd, ils recevaient seulement 40 mg aux jours 1, 8, 15 et 22. Dans les 2 bras, le lénalidomide était à la dose de 25 mg/jour 21 jours sur 28. L’objectif principal de l’étude était la survie globale à 3 ans avec pour objectif secondaire la survie sans progression.

Après un suivi médian de 36 mois, la durée moyenne de traitement a été de 3.9 mois dans le bras RD et de 9.7 mois dans le bras Rd (p<0.001) avec un taux de réponse globale de 75% et de 74%, respectivement (p=0.74). La survie globale à 3 ans est apparue supérieure dans le bras Rd avec 73% contre 61% dans le bras RD (p=0.02), ce bénéfice de survie persistant après exclusion des 15 patients ayant reçu une autogreffe (70% vs. 57%, p=0.02).

L’incidence des effets indésirables de grade ≥3 a été nettement supérieure dans le bras RD avec 78% contre 59% dans le bras Rd. Dans le bras Rd, les auteurs ont noté 20% de thromboses veineuses malgré une prophylaxie systématique par aspirine à faible dose et 10% d’infections graves.

Ces données confirment donc la nécessité de réduire systématiquement les doses de dexaméthasone chez tous les malades et de ne pas dépasser 40 mg hebdomadaires. En interrogeant les auteurs sur leur attitude vis-à-vis des doses de lénalidomide, tous les patients avec une fonction rénale normale ont reçu d’emblée 25 mg 21 jours sur 28 quel que soit leur âge. Dans la cohorte des patients de plus de 75 ans, une réduction de dose a été nécessaire chez 60% des malades, essentiellement pour asthénie, cytopénies ou toxicité digestive. Une réversibilité des effets secondaires a été constatée dans 75% des cas après réduction de dose.

Leur conclusion est que le traitement par lénalidomide-dexaméthasone est efficace chez les patients de 70 ans et plus et que la tolérance est satisfaisante avec une dose de 40 mg de dexaméthasone par semaine. Ils ne recommandent pas de réduction d’emblée de dose du lénalidomide chez les patients de plus de 75 ans avec fonction rénale normale mais incitent à la prudence en cas d’état général altéré.

Ces résultats restent bien évidemment à comparer au traitement standard par MPT. Vivement les résultats du protocole FIRST…

Les espagnols ont déjà rapporté l’année dernière à l’ASH avec M.V. Mateos l’efficacité et la tolérance de l’association MPV (melphalan, prednisone, bortézomib) en utilisant une dose réduite de bortézomib à raison d’une seule injection par semaine, soit un total de 28 doses pour 9 cycles de traitement au lieu de 52 doses pour le schéma classique du protocole VISTA. Ils ont ainsi montré que ce schéma était mieux toléré que l’association VTP (bortézomib, thalidomide, prednisone) tout en étant aussi efficace. L’incidence des neuropathies de grade≥3 avec ce traitement allégé est apparue nettement inférieure à celle observée dans le schéma du VISTA, même après utilisation d’un traitement de consolidation/maintenance contenant du bortézomib.

Cette année, ce sont les italiens et le groupe GIMEMA qui rapportent leur expérience avec un traitement d’induction contenant des doses réduites de bortézomib chez des patients de plus de 65 ans en 1ère ligne (abstr. 369). Ils ont ainsi conduit un essai de phase III prospectif et randomisé comparant un schéma de type VMPT (bortézomib, melphalan, prednisone, thalidomide) au MPV (melphalan, prednisone, bortézomib). Il était également prévu un traitement de maintenance par VT (bortézomib, thalidomide) chez les patients dans le bras VMPT.

Au total, 511 patients ont été inclus sur 4 ans avec initialement un schéma comprenant 8 injections de bortézomib par cycle de 6 semaines du cycle 1 au cycle 4 puis une injection hebdomadaire à partir du cycle 5. Afin d’évaluer l’impact d’une dose réduite de bortézomib, le protocole a été amendé après 2 ans d’inclusion et tous les malades ont alors reçu une dose hebdomadaire de bortézomib dès le cycle 1. Sur les 503 malades évaluables, 369 ont reçu le schéma allégé et 134 le traitement à dose standard. Le taux de réponse apparaît identique quelle que soit la dose de bortézomib, avec une réponse globale de 85% vs. 86% (p=0.73) et très bonne réponse partielle de 55% vs. 54% (p=0.84). Il n’y a également aucune différence de PFS (50% vs. 47%, p=0.99) ni d’OS (88% vs. 89%, p=0.54) entre les 2 groupes. Concernant les effets indésirables, la toxicité hématologique de grade ≥3 est significativement réduite dans le groupe avec dose réduite de bortézomib (36% vs. 51%, p=0.003), de même que la toxicité neurologique de grade≥3 (3% vs. 16%, p<0.001). Ce schéma allégé permet de réduire la fréquence des interruptions de traitement pour cause de neuropathie (5% vs. 15%, p<0.0001), ce qui permet de maintenir une dose intensité optimale.

L’ensemble de ces résultats incite donc à proposer d’emblée un schéma hebdomadaire de bortézomib lorsqu’il est donné en association chez des sujets âgés en 1ère ligne de traitement. Attention, cependant à ne pas tirer de conclusion trop hâtive pour le bortézomib donné avec  la dexaméthasone seule. Dans cette situation, le schéma classique n’a pour le moment pas été comparé avec une administration hebdomadaire, notamment lors de la phase d’induction avant un traitement intensif.

Notre connaissance des facteurs pronostiques dans le myélome s’est très largement enrichie ces dernières années comme nous l’a rappelé ce matin Hervé Avet-Loiseau en séance éducationnelle. Parmi les facteurs les plus discriminants en matière de survie, on trouve l’albuminémie, le taux de β2 microglobuline plasmatique et les anomalies cytogénétiques identifiées par FISH. Les deux premiers paramètres constituent le score ISS (International Staging System, Greipp P. et al. J Clin Oncol 2005;23:3412-20) et les anomalies cytogénétiques impactant le plus la survie, sont la t(4;14) et la del(17p). Ces quatre paramètres constituent ainsi actuellement l’outil pronostique le plus puissant dans l’attente de l’émergence de la génomique et des microarrays dans la pratique quotidienne.

Si le bortezomib s’est avéré pouvoir gommer partiellement la valeur pronostique défavorable de la t(4;14), ce n’est pas le cas lorsqu’il existe une délétion 17p (Avet-Loiseau H. et al. Blood 2009;114 [abstract 957]). La situation n’est pas plus brillante avec les IMiDs car ni le thalidomide ni le lenalidomide n’apparaissent comme pouvant améliorer la survie des malades ayant une de ces deux anomalies cytogénétiques.

C’est ainsi dans cette catégorie de patients à haut risque avec délétion 17p (qui représentent environ 10% du lot !) que l’on compte sur des approches différentes comme les nouvelles molécules, les thérapeutiques ciblées ou l’allogreffe de moelle. Parmi ces molécules, certaines sont actuellement évaluées dans des essais de phase I/II dont  plusieurs ont fait l’objet d’abstracts. On peut citer le carfilzomib (inhibiteur hautement sélectif du protéasome) dont l’efficacité et la tolérance ont été évalués dans un essai américain de phase II  sur 39 patients très lourdement prétraités (abstr. 392). Aucune toxicité neurologique n’a été observée et la tolérance est apparue bonne y compris en cas d’insuffisance rénale sévère (n=9). Le taux de réponse en monothérapie est de 37% (n=13) avec 37% de maladie stable (n=13). Cette molécule doit prochainement être évaluée en France en association avec  le melphalan et la prednisone chez les sujets de plus de 65 ans.

Parmi les inhibiteurs d’histone déacétylase, on peut citer le panobinostat (LBH589) qui a été évalué en association avec le bortezomib chez des patients réfractaires ou en rechute (essai international de phase IB, abstr. 384). Parmi les 38 malades inclus, les principales toxicités ont été hématologique (thrombopénie et neutropénie) et digestive (diarrhées et nausées). Le taux de réponse globale est de 68% et de 62% chez les patients réfractaires au bortezomib seul. Cette molécule doit elle aussi être évaluée dans un essai de phase II en association avec bortezomib et dexaméthasone dans le myélome en rechute (étude PANORAMA 2).

Affaire à suivre...

La mutation de JAK2V617F est prédictive d'une meilleure survie après allogreffe : dans une série de 139 patients atteints de myelofibrose et allogreffés avec conditionnement atténué, la survie globale des patients non mutés est significativement réduite (p=0.007) en raison d’une mortalité liée au traitement et d’un taux de rechute plus élevés (différences néanmoins non significatives). Le taux d’allèles mutés est par contre non significatif. La négativation de la mutation après allogreffe est un élément majeur de pronostic du risque de rechute avec un taux de 5%  pour les patients qui deviennent négatifs contre 35% pour les patients qui restent positifs à 6 mois.

Le mauvais pronostic de la dépendance transfusionnelle est logique et avait déjà été démontré par Tefferi au diagnostic et dans l’année qui suit le diagnostic .L’équipe de Pavie le confirme sur 296 patients diagnostiqués entre 1980 et 2009: la dépendance transfusionnelle a une signification péjorative surajoutée au score pronostique tant au diagnostic(IPSS) qu’à tout moment de l’évolution (DIPSS).

Il s’agit d’un essai prospectif depuis 1997 avec 1231 patients atteints de TE inclus à ce jour dont 809 dans le bras « haut risque » actuellement clos (aspirine + Hydréa versus aspirine + anagrélide) avec un long recul.
Les informations en sont importantes:

• Il est observé plus de complications hémorragiques, thrombotiques et d’évolution vers la myélofibrose dans le bras anagrélide, la myélofibrose régressant néanmoins à l’arrêt.
• Le % de réticuline à la biopsie médullaire est corrélée aux mêmes risques.
• La relecture histologique des experts établit la difficulté de différencier « vraie TE » et forme préfibrotique de MFP(1/3 de discordance), l’évolution vers la myélofibrose n’étant pas différente par ailleurs dans les 2 cas.

Fibrose or not fibrose ?
Un poster de Suède (#986) sur 60 patients  atteints de TE ou PV ,suivis au moins 7 ans, mentionne des résultats différents: la relecture histologique reclasse 17 des 42 TE en MFP pré fibreuse avec 9 évoluant vers une fibrose de grade>2 contre aucune évolution fibrosante dans les cas restant classés « vraie TE ».Cette discordance s’explique probablement car les 2 experts relecteurs y étaient Thiele et Kvasnicka , à l’origine de la description de la pré fibrose, dont la reconnaissance en dehors de leur équipe semble bien problématique.

Les TE JAK2 mutées sont-elles une forme fruste de PV ?
Un poster de  T. Barbui sur 416 TE (#979) ,avec utilisation des critères de réponse de l’ELN ,retrouve l’absence de valeur prédictive de thrombose du taux de plaquettes à 12 mois, contrastant avec l’impact de la leucocytose (>10000/mm3).
En conclusion, le dogme selon lequel « le contrôle du taux de plaquettes est suffisant comme protection contre le risque de thrombose dans la TE » est à revoir. D’autres facteurs (hématocrite, leucocytose, endothélium…) pourraient expliquer la supériorité de l’hydréa (sous réserve de l’analyse à très long terme de la leucémogénicité) qui agit plus efficacement sur l’évolution naturelle de la maladie et notamment vers la myélofibrose.
L’association HYDREA+ASPIRINE est recommandée en 1ére ligne, en réservant l’anagrélide en 2éme ligne avec surveillance des signes de myélofibrose.
La place de l’interféron et le risque leucémogène de l’hydréa ont été éludés.

Registre suédois portant sur 7 250 patients atteints de SMP Phi nég diagnostiqués en Suède entre 1973 et 2003.

Classés en PV (3784), TE (1987), MFP (852) et non spécifiés (626),tous les patients ont une espérance de survie réduite par rapport à la population générale. De façon surprenante, la TE est plus mauvaise que la PV, peut-être en raison d’erreurs de classification avec la MFP dans les cas les plus anciens. La survie s’améliore avec le temps dans tous les groupes d’âge (ce qui a déjà été évoqué récemment par Tefferi dans la MFP) .Les explications n’en sont pas  univoques: le diagnostic plus précoce dans les années les plus récentes mais aussi peut-être, les progrès thérapeutiques tant dans les traitements « efficaces » que dans les soins de support.

Une analyse des causes de décès est en cours pour une meilleure compréhension de la mortalité avec d’importantes implications pratiques.

La mutation JAK2 V617F persiste dans la plupart des blastes (et des granuleux) lors de transformation aigue (TA) des syndromes myeloprolifératifs (SMP) JAK2 mutés; elle semble avoir un rôle pronostique sur la rapidité d'acutisation.

Contrairement aux études précédentes où  la mutation était perdue dans la moitié des cas de TA, une analyse de l’ELN portant sur 34 LAM secondaires (18 MFP, 9 PV et 7 TE) retrouve la mutation dans 20/22 cas mutés au diagnostic du SMP : de façon surprenante, 1 cas de TA mutée dans une MFP non mutée au diagnostic. La différence de délai médian de transformation est significative entre SMP mutés (4 ans) et non mutés (15 ans). Ces résultats sont à rapprocher de la constatation d’une majorité de LAM JAK2+ après MF (primitive  ou secondaire à  PV/TE), les LAM JAK2- se voyant surtout après PV et TE sans évolution vers la myélofibrose et soulignent l’intérêt d’études de séries plus grandes, avec analyse multi paramétrique, pour établir le rôle pronostique de la mutation de JAK2 sur le délai d’acutisation.

Une revue générale du développement des nouvelles thérapies dans les SMP Phi nég a été faite par S. Verstovsek du MDACC au cours d'une séance éducationnelle.

Ces dernières années ont vu le développement de nombreuses molécules ciblant plusieurs mécanismes physiopathologiques, permettant d’espérer un réel progrès dans la prise en charge de ces maladies et notamment la myélofibrose(MFP).

Plusieurs essais cliniques (phase I et II, III en cours) évaluent les inhibiteurs de JAK2 dans PV/ET(2) et MFP(6): ils agissent sur la voie de signalisation JAK-STAT, sont non sélectifs de la mutation V617F (JAK2+JAK1,FLT3). S’ils contrôlent vite et bien la splénomégalie et les signes évolutifs dans la MFP, ils n’améliorent pas (ou peu) les cytopénies (la thrombopénie est même un facteur limitant) ni la fibrose  et ne réduisent pas le % d’allèles mutés, rendant leur potentiel curatif peu probable. La constatation d’une diminution de l’incidence de transformation aigüe est à confirmer. Dans la PV/TE réfractaire à l’hydréa , les réponses (RC+RP) sont proches de 100% pour la PV et 62% pour la TE, tant sur l’hémogramme et la splénomégalie que sur les symptômes ,avec une myélotoxicité réduite.

Les essais récents avec l’IFN alpha pégylé dans PV/TE montrent une activité significative, clinique, biologique et moléculaire, avec une toxicité moindre qu’avec le non pégylé.

Les drogues immunomodulatrices (inhibition de l’angiogénèse et des cytokines pro inflammatoires) améliorent les cytopénies et la splénomégalie dans la MFP. Le pomalidomide semble prometteur avec un taux de réponse sur l’anémie (dont une majorité d’indépendance transfusionnelle).

Les inhibiteurs de mTOR (everolimus) semblent intéressants.

Par contre, le bevacizumab (anti VEGF) utilisé chez 13 patients se montre inefficace et toxique (abstract 0980).

Les mécanismes d’action doivent être mieux connus et l’identification de facteurs cliniques et biologiques prédictifs de réponse doivent être identifiés afin d’en tirer le meilleur parti.