Editorial

Inflammation et syndromes coronaires aigus : l'étude CANTOS suggère une application en clinique

Mis en ligne le 03/03/2018

Auteurs : Dr Giuseppina Caligiuri

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Inflammation et athérosclérose compliquée

Que l'inflammation soit liée étroitement à la progression de la maladie coronaire jusqu'aux complications aiguës ne fait aucun doute. Déjà, en 1858, Virchow décrivait l'étonnante accumulation de leucocytes dans les préparations microscopiques des coronaires ayant provoqué un infarctus fatal. La recherche autour des composantes inflammatoires dans l'athérosclérose et ses complications avait cependant perdu un peu de souffle jusqu'à l'arrivée, il y a 30 ans, des techniques d'analyse fondées sur l'utilisation des anticorps monoclonaux. Celles-ci ont permis d'identifier avec précision les populations leucocytaires déposées dans les plaques ainsi que l'ensemble des molécules impliquées dans la réponse inflammatoire associée à l'athérosclérose et à ses complications.

Alors que l'inflammation est une réponse physiologique indispensable pour donner lieu aux processus de réparation tissulaire après un événement pathologique aigu, son amplification et sa persistance peuvent conduire à davantage de dégâts. Les travaux de recherche clinique sont sans cesse venus étayer la théorie inflammatoire des syndromes coronaires aigus (SCA), en mettant bien en évidence le lien entre la présence des effecteurs, moléculaires et cellulaires, de l'inflammation dans le sang circulant et le pronostic des patients. Ainsi, la très forte association entre persistance de biomarqueurs de l'inflammation aiguë, tels que les interleukines 1β et 6 (IL-1β et IL-6) ou la protéine C réactive (produite par le foie sous l'action de ces 2 cytokines), et un pronostic moins favorable chez les patients atteints de SCA a beaucoup contribué à éveiller l'enthousiasme des chercheurs dans ce domaine au cours des 20 dernières années (1), et bon nombre de laboratoires dans le monde entier ont entrepris des travaux de recherche voués à identifier les causes de cette inflammation exagérée, afin de concevoir des stratégies thérapeutiques adaptées.

Beaucoup de travaux de laboratoire, mais pas d'essais cliniques

La translation de l'hypothèse à la pratique clinique est marquée par la mise en place d'études interventionnelles. Sans preuve chez les patients, les travaux des chercheurs restaient bien loin de la réalité des cliniciens, qui ne savaient pas trop quoi faire de la masse grandissante des biomarqueurs de l'inflammation ou des cibles potentielles issues des travaux de recherche fondamentale.

Alors que l'effet bénéfique des statines a pu être, au moins en partie, attribué à leur effet anti-inflammatoire, aucune étude chez l'homme n'avait jusqu'à présent évalué spécifiquement le potentiel d'un traitement anti-inflammatoire dans la pratique clinique.

Pour arriver à mobiliser les instances et les industriels afin de mettre en place des essais cliniques, il est tout d'abord nécessaire de faire la preuve du concept via des essais précliniques robustes et reproductibles. Le grand obstacle dans le cadre du SCA est représenté par la complexité de sa physiopathologie, qui ne peut pas être analysée de façon complète par des expériences in vitro, ni même dans des modèles animaux. En effet, bien que les modèles animaux utilisés dans ce domaine reproduisent la présence de plaques d'athérosclérose, la survenue d'événements aigus liés à la rupture de plaque et à la formation d'un thrombus occlusif n'est pas modélisable en laboratoire.

CANTOS : enfin la preuve du rôle de l'inflammation
dans l'issue clinique des SCA

Parmi les multiples cibles moléculaires potentielles, l'IL-1β est idéale, parce que cette cytokine agit à distance et joue un rôle primordial dans l'amplification de la réponse inflammatoire systémique après un infarctus, de par ses effets multiples, à la fois sur les cellules de la paroi vasculaire et sur les éléments figurés du sang (2).

L'hypothèse de travail de l'étude CANTOS (Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study) était donc fondée sur l'utilisation du canakinumab, un traitement neutralisant spécifiquement l'action de l'IL-1β, déjà approuvé en clinique. Les patients éligibles étaient les plus à risque, c'est-à-dire qu'ils présentaient encore les stigmates d'une réponse inflammatoire systémique exagérée, détectée par des niveaux de protéine C réactive supérieurs à 2 mg/l, plus de 1 mois après un SCA, malgré une prise en charge optimale (y compris l'utilisation de statines à fortes doses) et le retour à la stabilité clinique. Les résultats de l'étude CANTOS, annoncés cet été au congrès européen de cardiologie, à Barcelone, ont reçu une grande attention et un écho important dans les médias. Et pour cause ! L'administration d'un bolus de canakinumab (150 mg en sous-cutané) tous les 3 mois permet de réduire de 15 % la fréquence de survenue d'un événement cardiovasculaire aigu secondaire (récidive de SCA, AVC, mort subite cardiaque).

Il s'agit de la première étude interventionnelle qui permet d'établir un lien causal formel entre réaction inflammatoire non contrôlée et issue défavorable des SCA. Plus récemment, l'analyse secondaire des données de CANTOS a montré que les patients “répondeurs” (réduction de la protéine C réactive plasmatique) après la première dose de canakinumab sont ceux qui tirent le plus de bénéfice du traitement chronique, avec une baisse du taux d'événements de 25 % et de la mortalité totale ou cardiovasculaire de plus de 30 % (3).

Ainsi, en plus de sa valeur indiscutable pour formaliser le rôle de l'inflammation dans les SCA, à l'issue d'au moins 3 décennies d'études de recherche fondamentale et préclinique, l'étude CANTOS a enfin ouvert une nouvelle voie, fondée sur les preuves, pour une prise en charge optimisée, car personnalisée, des SCA (2).

Références

1. Crea F, Biasucci LM, Buffon A et al. Role of inflammation in the pathogenesis of unstable coronary artery disease. Am J Cardiol 1997;80(5A):10E-16E.

2. Libby P. Interleukin-1 beta as a target for atherosclerosis therapy: biological basis of CANTOS and beyond. J Am Coll Cardiol 2017;70(18):2278-89.

3. Ridker PM, MacFadyen JG, Everett BM et al. ; CANTOS Trial Group. Relationship of C-reactive protein reduction to cardiovascular event reduction following treatment with canakinumab: a secondary analysis from the CANTOS randomised controlled trial. Lancet 2017 Nov 13
[Epub ahead of print].

Liens d'interêts

G. Caligiuri déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

auteur
Dr Giuseppina CALIGIURI
Dr Giuseppina CALIGIURI

Médecin
Cardiologie et maladies vasculaires
GH Bichat-Beaujon, Paris
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Cardiologie
thématique(s)
Maladie coronaire
Mots-clés
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