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'content' => '<p>Les statines sont les hypolipémiants les plus prescrits à l'heure actuelle pour atteindre la cible optimale de LDL-cholestérol (LDL-c). Elles agissent en inhibant l'HMG-CoA réductase (HMGCR), ce qui a pour conséquence de diminuer la synthèse endogène de cholestérol et d'activer le facteur de transcription SREBP2 <i>(Sterol Response Element Binding Protein 2)</i>, dont le rôle est de détecter les variations de la quantité de cholestérol dans les cellules. SREBP2 stimule ensuite la transcription du récepteur du LDL-c (LDLR) au niveau hépatique, ce qui permet le catabolisme du LDL-c <i>(1)</i>. De nombreux essais cliniques randomisés ont démontré qu'abaisser le LDL-c via les statines permet de réduire les événements cardiovasculaires en prévention secondaire, mais aussi primaire <i>(2)</i>. Par exemple, chaque diminution du LDL-c de 38,6 mg/dl (1 mmol/l) avec une statine est associée à une réduction significative de 21 % des événements cardiovasculaires, que les patients soient diabétiques ou non <i>(2)</i>. <br></p><p>La sécurité d'emploi des statines dans ces études est globalement satisfaisante, avec pour effets indésirables des myalgies et des perturbations du bilan hépatique, principalement, et, exceptionnellement, des rhabdomyolyses. Néanmoins, des analyses post-hoc récentes de ces mêmes essais cliniques ont suggéré que l'usage des statines pouvait être associé à un risque accru de diabète de type 2 (DT2). L'objectif de cet article est d'analyser les données soutenant cette association, d'en discuter les mécanismes moléculaires potentiels et, enfin, de proposer une prise en charge pratique vis-à-vis de l'usage des statines pour le clinicien.<br></p><h2>Les leçons des essais cliniques randomisés<br></h2><p>Le risque diabétogène des statines a été révélé par la publication de l'étude JUPITER <i>(Justification for the Use of statins in Prevention : an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin)</i>, qui a testé l'effet de la rosuvastatine à 20 mg/j chez des patients ayant une protéine C réactive ultra-sensible (CRPus) élevée mais un LDL-c peu élevé (108 mg/dl en moyenne) <i>[3]</i>. Dans cette étude, il y a eu une augmentation significative de 25 % des nouveaux cas de DT2 dans le bras rosuvastatine. <br></p><p>Ce risque diabétogène a été confirmé chez des patients non diabétiques dans une large méta-analyse (13 essais ; 91 140 sujets) publiée en 2010, avec une augmentation du risque de DT2 de 9 % (OR : 1,09 ; IC<sub>95</sub> : 1,02-1,17) après un suivi de 4 ans <i>(4)</i>. Une analyse post-hoc de l'étude SPARCL <i>(Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)</i> a également mis en évidence une augmentation de 37 % du risque de DT2 dans le bras atorvastatine 80 mg/j par rapport au bras placebo (8,71 vs 6,06 %) <i>[5]</i>. Il faut souligner néanmoins que la première publication sur le sujet concernait l'essai WOSCOPS <i>(West of Scotland Coronary Prevention Study), </i>selon lequel la pravastatine réduisait le risque de nouveaux cas de DT2 de 30 % à 5 ans <i>(6)</i>.<br></p><h3>Des données observationnelles concordantes<br></h3><p>Bien que le niveau de preuve soit nettement inférieur, des études de cohorte en vie réelle sont venues, dans un deuxième temps, conforter l'hypothèse d'un risque diabétogène des statines. Par exemple, une étude italienne, réalisée en Lombardie chez 115 709 patients ayant commencé un traitement par statines entre 2003 et 2004 et suivis jusqu'en 2010, a retrouvé une augmentation de 32 % du risque de DT2 chez ceux qui ont bien suivi leur traitement (≥ 75 % prises programmées [PP]) par rapport à ceux qui ne l'ont pas bien suivi (< 25 % PP) <i>[7]</i>. Une autre étude, anglaise, encore plus large, a comparé 430 890 patients traités par statines en médecine générale à 1 585 204 sujets contrôles. La durée moyenne de suivi a été de 5,43 ans pour les patients sous statines et de 3,89 ans chez les sujets contrôles. La prise de statines était associée à une hausse de 57 % du risque de DT2 (HR : 1,57 ; IC<sub>95</sub> : 1,54-1,59), qui augmentait avec la durée du traitement <i>(8)</i>.<br></p><h2>Des preuves génétiques : <br>les analyses de randomisation mendélienne<br></h2><p>Le lien causal entre LDL-c et risque cardiovasculaire a été démontré par les observations des maladies génétiques et les analyses de randomisation mendélienne, qui ont étudié les conséquences cardiovasculaires de 9 polymorphismes dans 6 gènes du métabolisme du LDL-c chez 321 321 individus <i>(9)</i>. En moyenne, chaque réduction “génétique” de 0,39 g/l (1 mmol/l) de LDL-c est associée à une diminution de 54,5 % du risque d'événements cardiovasculaires, soit 2,5 fois plus que ce qui est observé dans les essais avec les statines. Cette différence majeure en termes de protection cardiovasculaire s'explique par la durée d'exposition à des taux réduits de LDL-c, qui s'étend sur une vie entière dans les cas des polymorphismes protecteurs contre quelques années dans les essais cliniques. <br></p><p>On a aussi pu démontrer que des polymorphismes dans le gène de l'HMGCR (inhibant son activité) étaient associés à une augmentation du risque de DT2 (d'environ 10 % pour une diminution du LDL-c de 0,1 g/l) et, dans une moindre mesure, à une augmentation du poids <i>(10,</i> <i>11)</i>. Ces données suggèrent que l'action diabétogène des statines implique directement le métabolisme du LDL-c via la régulation de la voie HMGCR-LDLR. À l'inverse, une étude récente a démontré que les patients ayant une hypercholestérolémie familiale, caractérisée par un défaut d'action de la voie du LDLR, ont un risque moindre de développer un DT2 que des apparentés non atteints <i>(12)</i>. L'ensemble de ces données suggère que l'effet diabétogène des statines est directement en lien avec la réduction du LDL-c.<br></p><h2>Des mécanismes moléculaires incertains<br></h2><p>Une des principales questions encore non résolues est celle du ou des mécanismes moléculaires par lesquels les statines sont responsables d'une altération de l'homéostasie du glucose <i>(13)</i>. <br></p><p>Les données concernant l'effet des statines sur la sensibilité à l'insuline sont plutôt en faveur d'un effet neutre des statines sur la sensibilité à l'insuline mesurée lors d'un clamp hyperinsulinémique-euglycémique. Une étude italienne menée chez 27 patients diabétiques a retrouvé une augmentation de l'HbA1C de 0,8 à 0,9 % après 12 mois de traitement par la rosuvastatine (20 mg/j) ou la simvastatine (20 mg/j), sans altération de la sensibilité à l'insuline mesurée lors du clamp, mais avec une altération de l'insulinosécrétion reflétée par une baisse de l'indice HOMA-B <i>(14)</i>. Des données in vitro semblent confirmer l'hypothèse d'une action des statines sur la cellule β pancréatique. En effet, 3 études indépendantes ont montré qu'un traitement d'îlots isolés de rat ou de lignées de cellules β MIN-6 par des statines lipophiles (simvastatine, atorvastatine et lovastatine) est toxique pour la cellule β, alors que la pravastatine, hydrophile, est sans effet <i>(13)</i>. <br></p><p>Une autre question est de savoir si le risque diabétogène des statines est lié à la baisse du LDL-c ou à un effet direct des statines sur l'HMGCR. Dans la méta-analyse de N. Sattar <i>(4)</i>, le risque de DT2 était lié aux fortes doses de statines, mais pas à l'intensité de la baisse du LDL-c. Néanmoins, certaines données obtenues in vitro suggèrent que le LDLR pourrait médier une lipotoxicité induite par le LDL-c dans la cellule β <i>(15)</i>. Les îlots isolés humains et murins peuvent lier, internaliser et dégrader les LDL via le LDR. Les LDL diminuent la sécrétion d'insuline induite par le glucose (GSIS) in vitro, y compris à des concentrations physiologiques (1,2 g/l). Ces données in vitro<i> </i>ont été confirmées dans des études in vivo chez la souris. Ainsi, les souris K.O. pour le LDLR qui sont hypercholestérolémiques, mais qui sont incapables d'internaliser les LDL dans la cellule β, ne développent pas de diabète. Ceci démontre que le LDLR doit permettre l'endocytose des LDL dans la cellule pour induire une dysfonction de la cellule β, en accord avec les données observées chez l'homme dans les cas d'hypercholestérolémie familiale <i>(12)</i>. <br></p><h3>Quels sont les patients à risque de développer un diabète sous statines ?<br></h3><p>Sur le plan clinique, il est important de pouvoir mieux identifier les patients à risque de développer un diabète. Les résultats obtenus sont issus essentiellement d'analyses post-hoc en sous-groupes ; les données des études de comparaison directe sont insuffisantes.<br></p><h3>Risque diabétogène des statines : un effet-dose<br></h3><p>Une méta-analyse de 5 essais cliniques randomisés a démontré que les fortes doses de statines (atorvastatine et simvastatine : 80 mg/j) étaient associées à une augmentation modérée, mais significative, du risque de DT2 : + 12 % (OR : 1,12 ; IC<sub>95</sub> : 1,04-1,22) par rapport aux faibles doses (simvastatine : 20-40 mg/j ; pravastatine : 40 mg/j) <i>[16]</i>. Cet effet-dose a également été retrouvé dans une autre méta-analyse de 8 études de cohortes américaines, canadiennes et anglaises qui a inclus au total 136 966 patients traités par statines en prévention secondaire. Après 2 ans de suivi, les fortes doses de statine (atorvastatine ≥ 20 mg/j, rosuvastatine ≥ 10 mg/j et simvastatine ≥ 40 mg/j) étaient associées à un surrisque de DT2 de 15 % (OR : 1,15 ; IC<sub>95</sub> : 1,05-1,26). Notons que le risque était surtout élevé les 4 premiers mois après l'instauration du traitement (OR : 1,26 ; IC95 : 1,07-1,47) <i>[17]</i>. <br></p><h3>Un risque plus élevé chez les patients à risque de DT2<br></h3><p>Des analyses post-hoc de plusieurs essais cliniques indiquent que le risque diabétogène des statines est plus marqué chez des patients ayant déjà des anomalies de l'homéostasie du glucose au moment de l'instauration du traitement. Ainsi, dans les études TNT <i>(Treating to New Targets)</i> et IDEAL <i>(Incremental Decrease in End points through Aggressive Lipid lowering)</i>, le risque de développer un DT2 était associé à la présence d'un pré-diabète (glycémie à jeun > 1 g/l) ainsi qu'aux autres composants du syndrome métabolique <i>(5)</i>. De plus, l'effet diabétogène lié aux fortes doses de statines ne s'observe que chez les patients ayant au moins 2 facteurs de risque de DT2 <i>(5)</i>. De même, dans l'étude JUPITER, le risque de DT2 est augmenté de 28 % (HR : 1,28 ; IC<sub>95</sub> : 1,07-1,54) chez les patients ayant au moins 1 facteur de risque de diabète (syndrome métabolique, glycémie à jeun > 1 g/l, indice de masse corporelle > 30 kg/m<sup>2</sup>, HbA1c > 6 %), alors qu'il n'est pas significatif chez les patients sans facteur de risque (HR : 0,99 ; IC<sub>95</sub> : 0,45-2,21). À noter enfin que, dans la méta-analyse initiale de N. Sattar <i>(4)</i>, une analyse de régression multivariée avait identifié l'âge comme étant un facteur prédictif du risque diabétogène des statines (le risque est plus élevé chez les sujets âgés).<br></p><h3>L'effet diabétogène des différentes statines est-il comparable ?<br></h3><p>Une des questions clés, et qui reste actuellement fortement débattue, est celle de l'existence d'un effet de classe ou d'un effet spécifique à chaque molécule pour le risque diabétogène lié aux statines. En l'absence de comparaison directe, il faut demeurer prudent dans l'interprétation des différentes analyses, car les populations étudiées (plus ou moins à risque), la taille des effectifs, les critères de définition du diabète et la qualité du recueil des données glycémiques varient d'une étude à l'autre. <br></p><p>Une méta-analyse récente suggère que la pravastatine 10-20 mg/j (OR : 0,90 ; IC<sub>95</sub> : 0,71-1,35) induirait le risque de survenue d'un DT2 le plus faible, suivie de l'atorvastatine 10 mg/j (OR : 1,04 ; IC<sub>95</sub> : 0,75-1,46) et de la rosuvastatine 10 mg/j (OR : 1,11 ; IC<sub>95</sub> : 0,81-1,52) <i>[18]</i>. Une des rares études de comparaison directe est l'étude PROVE-IT <i>(PRavastatin Or atorvastatin evaluation and Infection Therapy-thrombolysis in myocardial infarction)</i>, qui retrouve une augmentation plus modérée de l'HbA1C sous pravastatine 40 mg/j que sous atorvastatine 80 mg/j (0,12 vs 0,30 % ; p < 0,0001) ; mais cet effet pourrait être dû à la puissance d'action différente de ces 2 statines <i>(19)</i>. Les études de cohorte semblent également aller dans le sens d'un effet plus neutre de la pravastatine et de la fluvastatine par rapport aux autres statines. Par exemple, une étude de cohorte canadienne regroupant 471 250 sujets indique que les patients ont un risque de DT2 plus élevé sous atorvastatine, simvastatine ou rosuvastatine que sous pravastatine (HR respectifs : 1,22, 1,10 et 1,18) <i>[20]</i>. Si ces données récentes sont concordantes avec l'effet protecteur de la pravastatine dans l'étude WOSCOPS <i>(6)</i>, il ne faut pas perdre de vue que, dans l'étude randomisée PROSPER, le risque de DT2 était, chez des patients âgés de plus de 70 ans, significativement augmenté de 32 % (OR : 1,32 ; IC<sub>95</sub> : 1,03-1,69) sous pravastatine par rapport au placebo <i>(21)</i>. <br></p><h2>Conseils pour le clinicien<br></h2><p>Dans l'estimation de la balance bénéfice-risque de la prescription d'une statine, il est important de se rappeler que le bénéfice de la protection cardiovasculaire dépasse largement le risque de développer un DT2. Ceci d'autant plus que les patients à risque de DT2 et à haut risque cardiovasculaire sont souvent les mêmes (syndrome métabolique). Il faut donc continuer à donner la priorité au suivi des recommandations européennes actuelles pour la prescription des statines, dont l'élaboration a tenu compte du risque diabétogène <i>(21)</i>. De façon pratique, si l'on compare les stratégies à faible dose de statine et à<i> </i>forte dose, le risque d'événements cardiovasculaires est réduit de 15 % dans le second cas, pour une augmentation de 12 % du risque de DT2. Ceci correspond à 3 nouveaux cas de DT2 pour 6,5 événements cardiovasculaires majeurs évités pour 1 000 patients traités par an.<br></p><p>Néanmoins, chaque clinicien doit évaluer le risque de DT2 chez son patient avant de prescrire une statine, afin de pouvoir mettre en place une surveillance glycémique adaptée. Informer le patient du risque de DT2 est important, car cela permet d'encourager la mise en place de règles hygiénodiététiques chez les patients à risque. L'estimation du risque de DT2 peut se faire grâce à des scores cliniques (score FINDRISC <i>[Finnish Diabetes Risk Score]</i>, par exemple) ou par le dosage de la glycémie à jeun et de l'HbA1C chez les patients les plus à risque. La <a href="#" class="exponent">figure</a> montre une proposition d'algorithme de prise en charge conçue par un consensus d'experts européens <i>(21</i>). Enfin, il n'y a aucune raison à l'heure actuelle d'arrêter un traitement par statines justifié devant l'apparition d'un DT2 chez un patient. Il n'y a pas non plus d'arguments en faveur d'une prise en charge spécifique du DT2 apparu sous statines, le patient devant être pris en charge selon les recommandations en vigueur.<br></p><h2>Conclusion <br></h2><p>Les statines demeurent la classe d'hypolipémiants de première intention en prévention cardiovasculaire, en raison d'un niveau de preuve inégalé. Des données concordantes démontrent que les statines sont associées à un risque accru de développer un DT2, surtout chez les sujets prédiabétiques ou “métaboliques” traités par de fortes doses de statines. À l'heure actuelle, il n'y a aucune indication pour modifier la prescription des statines chez les sujets à risque cardiovasculaire. Une vigilance particulière quant à l'identification, au suivi glycémique et au renforcement des règles hygiénodiététiques chez les sujets à risque de DT2 est recommandée au moment de l'instauration d'un traitement par statines. Les mécanismes moléculaires du risque diabétogène des statines demeurent largement incompris, et de nombreux points demeurent en suspens :<br></p><ul><li>comment identifier au mieux les patients et les statines à risque ? ;<br></li></ul><ul><li>déterminer si les statines ne font qu'accélérer l'apparition d'un DT2 ou si elles sont directement responsables d'une forme de diabète spécifique ;<br></li></ul><ul><li>étudier la réversibilité du DT2 à l'arrêt du traitement par statines ;<br></li></ul><ul><li>évaluer les conséquences du DT2 induit par les statines sur le risque cardiovasculaire global.<br></li></ul><p>Il est important de souligner également que les dernières études de randomisation mendélienne démontrent que cet effet diabétogène n'est pas limité aux statines, mais pourrait concerner également les autres classes d'hypolipémiants, comme l'ézétimibe et les inhibiteurs de PCSK9 <i>(9)</i>.<br></p><p>Affaires à suivre, donc…<b>■<br></b></p><p><br></p>',
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'content' => '<p>Les patients souffrant de troubles psychiatriques sévères ont un taux de mortalité précoce très important, notamment concernant la mortalité cardiovasculaire. Leur espérance de vie est réduite de 10 à 20 ans par rapport à la population générale. Ils montrent une fréquence élevée de facteurs de risque cardiovasculaire pour divers motifs. On peut citer une mauvaise hygiène de vie (malnutrition, usage de tabac, d'alcool et de substances psychoactives, sédentarité) et des soins somatiques inappropriés, avec un accès aux soins restreint et une moins bonne observance des traitements. Les traitements prescrits à ces patients, notamment les antipsychotiques de seconde génération, représentent également un facteur de risque de troubles métaboliques (prise de poids, hypertension artérielle, dyslipidémies et diabète) et donc, potentiellement, un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire. Dans cet article, nous nous attacherons à décrire l'association entre médicaments antipsychotiques et diabète.<br></p><h2>Association entre médicaments antipsychotiques et diabète<br></h2><p>Les antipsychotiques de première (AP1G) et seconde (AP2G) génération ne présentent pas tous le même risque associé de gain de poids, de troubles métaboliques et de diabète de type 2 (DT2). La plupart des AP2G entraînent un risque de diabète plus élevé que les AP1G <i>(1)</i>. Le diabète survient après une courte durée de traitement et même à faible posologie. Alors que le développement d'un DT2 dure habituellement 5 à 15 ans, il serait beaucoup plus court chez les patients traités par antipsychotiques, de 6 à 18 mois <i>(2)</i>.<br></p><p>CATIE est un essai pragmatique qui a inclus et suivi pendant 18 mois 1 493 patients atteints de schizophrénie. Des données complètes concernant les paramètres métaboliques étaient disponibles pour 689 d'entre eux <i>(3)</i>. À l'inclusion, 42,7 % de ces patients présentaient un syndrome métabolique (36,6 % des hommes et 54,2 % des femmes), et 25,7 %, une augmentation de la glycémie à jeun (> 100 mg/dl ;<br>24,2 % des hommes et 30 % des femmes). Un traitement par olanzapine était associé à la plus forte augmentation d'hémoglobine glyquée au cours du suivi (+ 0,4 %) <i>[4]</i>. Dans une étude prospective menée chez des patients atteints d'un premier épisode et commençant un traitement antipsychotique, l'incidence du diabète était de 0,82 % sur 52 semaines <i>(5)</i>. La glycémie s'était détériorée chez 15,3 % des patients sous amisulpride, 16,4 % des patients sous quétiapine, 19,1 % des patients sous ziprasidone, 21 % des patients sous olanzapine et 10,3 % des patients sous halopéridol.<br></p><p>L'association entre antipsychotique et DT2 existe également chez l'enfant <i>(6)</i>. Dans une méta-analyse, le risque de DT2 était plus de 2 fois supérieur chez les jeunes traités par antipsychotiques (par rapport aux témoins sains : OR = 2,58, IC<sup>95</sup> : 1,56-4,24 ; par rapport aux patients non traités par antipsychotiques : OR = 2,09, IC<sup>95</sup> : 1,50-52,9) <i>[7]</i>. Les facteurs de risque de diabète dans cette population étaient un traitement par olanzapine, la durée de suivi et le sexe masculin. <br></p><h3>Mécanismes hypothétiques<br></h3><p>Les patients atteints de troubles psychotiques présenteraient une légère augmentation de la glycémie et de la concentration d'insuline à jeun, ainsi qu'une résistance à l'insuline, avant toute exposition aux médicaments antipsychotiques <i>(8)</i>. Ainsi, l'exposition aux antipsychotiques interviendrait comme un facteur supplémentaire ne leur permettant plus de maintenir une glycémie normale. Connaître le mécanisme responsable d'une telle association pourrait nous conduire sur la piste de nouveaux médicaments dépourvus de ces effets ou de médicaments permettant de les corriger.<br></p><p>Les antipsychotiques favorisent l'apparition d'un DT2 directement et indirectement par la prise de poids. Le mécanisme serait à la fois périphérique, concernant le métabolisme des lipides et du glucose, contrôlé par le facteur de transcription SREBP1, et central, concernant le contrôle de l'appétit <i>(2)</i>. Ainsi, il y aurait une dysrégulation de l'homéostasie des tissus adipeux <i>(9)</i>. Les antipsychotiques de seconde génération pourraient diminuer la lipolyse des tissus adipeux, ainsi qu'augmenter la lipogenèse dans le foie et les tissus adipeux, particulièrement au niveau viscéral, la différenciation et l'hyperplasie des adipocytes, la sécrétion de substances pro-inflammatoires et la résistance à l'insuline. Ils pourraient également agir sur la régulation de la prise alimentaire et, notamment, sur l'hypothalamus, qui ajuste les apports aux besoins énergétiques <i>(10)</i>. <br></p><h3>Dépistage du diabète chez les patients exposés aux médicaments antipsychotiques<br></h3><p>L'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) a publié en 2010 un guide du suivi cardiométabolique des patients traités par antipsychotiques <i>(11)</i>. Elle recommande de surveiller la glycémie à jeun avant l'instauration du traitement, après 3 et 12 mois de traitement, puis annuellement, ainsi que le poids à 1 et 3 mois de traitement puis trimestriellement. Les dernières recommandations de la Bristish Association for Psychopharmacology sont un peu différentes, conseillant une mesure de la glycémie avant le traitement, à 3 et 6 mois, puis annuellement, ainsi qu'un contrôle de l'hémoglobine glyquée lors des traitements à long terme <i>(12)</i>. Le poids et l'indice de masse corporelle doivent également être vérifiés toutes les semaines pendant 6 semaines, puis toutes les 2 semaines pendant 6 semaines, à 6 mois puis tous les ans. <br></p><p>Une étude française s'est intéressée à la surveillance du risque métabolique chez 3 170 patients initialement traités par un thymorégulateur et commençant un traitement antipsychotique, à partir des données de la base de l'Assurance maladie des travailleurs indépendants de 2004 et 2006 <i>(13)</i>. Une surveillance de la glycémie à jeun a été réalisée chez 11,9 et 13,8 % des patients commençant un traitement par antipsychotique de première et seconde génération, respectivement. Après 3 mois de traitement, une mesure de la glycémie a été effectuée chez 11,1 et 12,8 % des sujets, respectivement. Seuls 1,2 et 0,2 % de ces patients, respectivement, ont bénéficié d'une surveillance aux 2 temps. Le risque de diabète sous antipsychotique semble donc sous-estimé par les prescripteurs. Ce phénomène est confirmé dans plusieurs pays. Ainsi, en Australie, le dépistage du diabète est davantage fondé sur les facteurs de risque connus de DT2 (âge, obésité, antécédents familiaux, dyslipidémie, mauvaise santé globale) que sur la prise d'un traitement antipsychotique, en particulier chez les patients jeunes <i>(14)</i>.<br></p><h3>Prise en charge du diabète chez les patients exposés aux médicaments antipsychotiques<br></h3><p>Tout d'abord, le type d'antipsychotique doit être soigneusement choisi en fonction de son profil de tolérance <i>(2)</i>. L'olanzapine et la clozapine sont les produits qui induisent probablement le plus d'effets indésirables métaboliques et de résistance à l'insuline ; l'aripiprazole et la quétiapine sont ceux qui en entraînent le moins. En cas de prise de poids excessive, un relais par un autre antipsychotique peut être envisagé <i>(12)</i>. Des mesures hygiénodiététiques ont également montré une bonne efficacité. Elles peuvent cependant être difficiles à mettre en place dans cette population. Des programmes permettent d'identifier et gérer les obstacles tels que les troubles cognitifs, les symptômes psychotiques, le manque de motivation ou la désorganisation <i>(15)</i>.<br></p><p>Des médicaments ont également été testés afin de corriger les effets métaboliques des antipsychotiques, notamment sur le risque de diabète <i>(2, 12, 16)</i>. Plusieurs essais ont inclus la metformine, avec des résultats mitigés mais globalement positifs ; la sibutramine a permis une diminution de l'hémoglobine glyquée dans un tout petit essai clinique, et la rosiglitazone, une amélioration partielle de la résistance à l'insuline. La plupart des autres médicaments (nizatidine, orlistat, ranitidine, réboxétine, topiramate, famotidine, amantadine, fluoxétine) n'apportaient pas d'amélioration, ou bien leur effet sur le diabète ou la résistance à l'insuline n'a pas été évalué. Des recherches concernant l'efficacité des polyphénols dans cette indication sont en cours. Deux stratégies sont actuellement recommandées : associer de l'aripiprazole à un traitement par olanzapine ou clozapine, ou de la metformine <i>(12)</i>.<br></p><h2>Association entre médicaments antipsychotiques et mortalité<br></h2><p>Une étude s'est intéressée à l'influence des antipsychotiques de seconde génération sur la mortalité des patients atteints de schizophrénie, dans la population finlandaise entre 1996 et 2006 <i>(17)</i>. Elle apporte 2 informations capitales. La première est que l'augmentation très importante de l'usage de ces médicaments ne s'est pas accompagnée d'une élévation de la mortalité précoce chez les patients. Au contraire, la différence d'espérance de vie avec la population générale était de 25 ans en 1996 et de 22,5 ans en 2006. La seconde est qu'il existe une différence entre les divers médicaments, le plus haut risque de mortalité précoce étant associé à la quétiapine, et le plus bas, à la clozapine, sans qu'une relation évidente ait pu être établie avec l'effet connu de chacune de ces molécules sur le métabolisme. La mortalité cardiovasculaire n'était pas plus élevée avec la clozapine ou l'olanzapine. De plus, il y avait une relation inverse de type dose-réponse entre la durée cumulée d'exposition et la mortalité. Il faut cependant noter qu'il s'agissait d'une étude observationnelle menée en conditions réelles de prescription ; les traitements étaient probablement interrompus lorsque les patients présentaient des effets indésirables jugés inacceptables. <br></p><p>Une étude plus récente a utilisé les données nationales suédoises pour évaluer l'association entre la durée cumulée de traitement antipsychotique et la mortalité globale chez plus de 21 000 patients atteints de schizophrénie, entre 2006 et 2010 <i>(18)</i>. Par rapport à l'absence de traitement, une exposition modérée aux antipsychotiques réduisait la mortalité toutes causes de 40 %, et une exposition élevée, de 25 %. En revanche, si une exposition légère ou modérée aux antipsychotiques prévenait la mortalité cardiovasculaire, une exposition élevée était associée au même risque que l'absence de traitement. Enfin, devant l'aspect en <i>U</i> retrouvé pour l'association entre exposition cumulée aux antipsychotiques et mortalité, une autre publication suédoise suggère que l'excès de mortalité, en particulier cardiovasculaire, n'est pas attribuable aux traitements de la schizophrénie lorsqu'ils sont utilisés à des posologies appropriées <i>(19)</i>.■</p>',
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L'évérolimus à forte dose (5-10 mg/j) et le temsirolimus sont des médicaments anticancéreux. <br></p><p>Les inhibiteurs de mTOR agissent en inhibant la voie de signalisation PI3K (PhosphoInositide 3-kinase)-Akt-mTOR, qui joue un rôle dans la régulation de la croissance cellulaire. L'évérolimus et le temsirolimus sont approuvés par les agences de santé pour une utilisation dans le traitement de certains cancers. Ainsi, l'évérolimus a une autorisation de mise sur le marché dans les formes avancées de tumeurs pancréatiques neuroendocrines, de cancers du rein, de cancers du sein et d'astrocytomes dans le cadre de la sclérose tubéreuse de Bourneville, et le temsirolimus, dans les cancers du rein de stade avancé et certains lymphomes <i>(1)</i>.<br></p><p>Les ITK sont de petites molécules inhibant les tyrosine kinases, qui sont des enzymes jouant un rôle important dans la modulation des voies de signalisation des facteurs de croissance. L'imatinib a une autorisation de mise sur le marché pour le traitement de la leucémie myéloïde chronique, de certaines leucémies lymphoblastiques aiguës, des leucémies chroniques à éosinophiles et des tumeurs stromales gastro-intestinales. Le sunitinib est utilisé dans le traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales, des cancers du rein métastatiques et des tumeurs neuroendocrines évoluées. Le pazopanib est prescrit dans certains sarcomes et dans les cancers du rein métastatiques, et le nilotinib, dans certaines leucémies myéloïdes chroniques. Le sorafénib est utilisé contre le cancer du rein et les cancers thyroïdiens différenciés résistants à l'iode 131, et le vandétanib, dans le cancer médullaire de la thyroïde.<br></p><h2>Effets des inhibiteurs de mTOR sur le métabolisme glucidique<br></h2><p>En raison de la place importante de mTOR dans la régulation du métabolisme glucidique, les inhibiteurs de mTOR vont modifier significativement celui-ci et induire des hyperglycémies.<br></p><p>mTOR est une sérine/thréonine kinase appartenant à la famille des kinases associée à la PI3K. Elle joue un rôle important non seulement dans la régulation de la croissance cellulaire mais aussi dans les métabolismes glucidique et lipidique. mTOR est présent sous la forme de 2 complexes protéiques distincts, mTORC1 et mTORC2, qui interviennent dans la régulation de la croissance cellulaire, de la survie cellulaire et du métabolisme <i>(2, 3)</i>. <br></p><h3>Effets de mTOR sur le métabolisme glucidique<br></h3><p>Les effets de mTOR sur l'homéostasie glucidique sont complexes, avec des résultats opposés selon le niveau d'activité de mTOR <i>(1, 3)</i>. mTORC1 augmente la résistance à l'insuline dans le tissu adipeux en favorisant la phosphorylation de la sérine sur IRS1 <i>(Insulin Receptor Substrate</i> <i>1)</i>, ce qui a pour conséquence de réduire l'activation de PI3K. L'activité de mTORC1 est augmentée dans le tissu adipeux, le foie et le muscle des animaux insulinorésistants, ce qui plaide pour un effet délétère de mTORC1 sur la sensibilité à l'insuline. Ainsi, dans le foie, la phosphorylation du résidu sérine d'IRS1 réduit l'activation de la voie PI3K-Akt, ce qui a pour conséquence une augmentation de la néoglucogenèse. À l'opposé, mTORC1, au niveau musculaire, favorise le métabolisme oxydatif, et les animaux K.O. pour mTORC1 présentent une réduction de la masse musculaire et des capacités oxydatives musculaires. Par ailleurs, mTORC1 active la fonction de la cellule β et l'activation constitutive de mTORC1 dans les cellules β améliore l'insulinosécrétion en relation avec une augmentation de la taille et du nombre des cellules β <i>(4)</i>.<br></p><h3>Effets des inhibiteurs de mTOR sur la glycémie<br></h3><p>Les inhibiteurs de mTOR sont à l'origine d'hyperglycémies parfois très significatives. Une hyperglycémie est rapportée chez 12 à 50 % des patients dans les études de phase III avec l'évérolimus et le temsirolimus ; la fréquence des hyperglycémies majeures (> 13,9 mmol/l) est comprise entre 4 et 12 % selon les études <i>(1)</i>. Cependant, les données de ces études ne donnent qu'une vision incomplète du réel effet des inhibiteurs de mTOR sur le métabolisme glucidique, dans la mesure où nous ne disposons d'aucune information sur le nombre de patients traités par des antidiabétiques, sur une éventuelle intensification du traitement antidiabétique sous inhibiteurs de mTOR, et parce que les patients dont le diabète est mal contrôlé sont exclus de ces études. <br></p><p>Par exemple, sous évérolimus, on observe une hyperglycémie chez 50 % des patients (contre 23 % dans le groupe placebo) dans l'étude RECORD-1 concernant le traitement du cancer du rein métastatique, et chez 13 % des patients (contre 3 % dans le groupe placebo) dans l'étude BOLERO-1 concernant le traitement du cancer du sein avancé <i>(5)</i>. Avec le temsirolimus utilisé dans le cancer du rein métastatique, une hyperglycémie a été notée chez 26 % des patients (contre 11 % dans le groupe placebo) dans l'étude Global ARCC et chez 22 % des patients (contre 5 % dans le groupe placebo) dans l'étude INTORACT <i>(5)</i>.<br></p><p>Dans une méta-analyse incluant 24 études cliniques portant sur l'évérolimus ou le temsirolimus dans différents types de cancer et totalisant 4 261 patients, le risque de développer une hyperglycémie sous inhibiteur de mTOR est multiplié par 2,95 (IC<sub>95</sub> : 2,14-4,05), et le risque de développer une hyperglycémie sévère (grade 3 ou 4), par 5,25 (IC<sub>95</sub> : 3,07-9,00) <i>[6]</i>.<br></p><h3>Pathophysiologie de l'hyperglycémie induite par les inhibiteurs de mTOR <br></h3><p>Les mécanismes moléculaires liant l'inhibition de mTOR à la survenue de troubles du métabolisme glucidique sont complexes et imparfaitement connus. M. Laplante et D.M. Sabatini <i>(3)</i> ont émis l'hypothèse que les inhibiteurs de mTOR exerçaient un effet “Janus” sur le métabolisme glucidique suivant une courbe en <i>U</i> où le manque aussi bien que l'excès d'activité de mTOR ont un effet délétère sur le métabolisme glucidique. Ainsi, l'administration prolongée d'inhibiteurs de mTOR (sirolimus) chez les rongeurs est à l'origine d'une hyperglycémie consécutive à une insulinorésistance et à une baisse de l'insulinosécrétion. Il a été montré que l'inhibition de mTORC2 par l'administration chronique d'inhibiteurs de mTOR abolissait l'effet inhibiteur de PI3K-Akt sur la néoglucogenèse. On observe, chez les patients transplantés rénaux traités de façon chronique par évérolimus, une diminution de la phosphorylation d'Akt induite par l'insuline dans les monocytes circulants traduisant une résistance à l'insuline. Chez l'animal, une diminution de mTOR par la rapamycine augmente la phosphorylation de JNK <i>(Jun N-terminal Kinase)</i> 1, 2 et 3, ce qui est susceptible de réduire l'activation d'IRS1 et, ainsi, de réduire l'activité de la voie de signalisation de l'insuline <i>(7)</i>. Chez les transplantés rénaux, le remplacement des inhibiteurs de la calcineurine par le sirolimus s'accompagne d'une augmentation de l'insulinorésistance et d'un déficit d'insulinosécrétion. On peut penser que la réduction de l'effet stimulant de mTORC1 sur l'insulinosécrétion est à l'origine de la diminution de la réponse insulinique observée sous inhibiteurs de mTOR. Les effets des inhibiteurs de mTOR sur le métabolisme glucidique sont représentés sur la<a href="#" class="exponent"> figure</a>.<br></p><p>En 2009, M.H. Kulke et al. ont rapporté que l'utilisation d'évérolimus chez 4 patients atteints d'insulinomes sévères avait entraîné une réduction de l'intensité et de la fréquence des hypoglycémies. Cet effet hyperglycémiant “bénéfique” des inhibiteurs de mTOR a été confirmé par une grande étude réalisée chez des patients porteurs d'insulinomes métastatiques et apparaît comme une preuve supplémentaire de l'effet hyperglycémiant de cette classe thérapeutique <i>(8)</i>.<br></p><h3>Prise en charge des anomalies métaboliques induites par les inhibiteurs de mTOR<br></h3><p>La grande fréquence des anomalies métaboliques sous traitement par inhibiteurs de mTOR a conduit un comité d'experts américains <i>(9)</i> et un comité d'experts français <i>(10)</i> à proposer une démarche diagnostique et thérapeutique spécifique.<br></p><p>Ainsi, avant toute prescription d'inhibiteur de mTOR, il sera nécessaire de réaliser un dosage de la glycémie à jeun et de l'HbA1c. En cas d'hyperglycémie à jeun non diabétique (glycémie à jeun comprise entre 1,10 et 1,26 g/l) ou d'HbA1c comprise entre 6 et 6,5 %, lors du bilan préthérapeutique, la mise en route d'un autocontrôle glycémique peut se justifier, en raison du risque accru de décompensation hyperglycémique. Chez les patients diabétiques connus, il est conseillé de renforcer l'autosurveillance glycémique. Une surveillance stricte de la glycémie à jeun sous inhibiteur de mTOR est nécessaire tous les 15 jours le premier mois puis 1 fois par mois. L'HbA1c sera renouvelée tous les 3 mois. Il est recommandé de démarrer un traitement par metformine lorsque la glycémie à jeun dépasse 1,26 g/l, lorsque la glycémie dépasse 2 g/l à n'importe quel moment ou lorsque l'HbA1c est supérieure à 6,5 %. Il sera utile de rechercher une cétonurie lorsque la glycémie dépasse 2,5 g/l pour ne pas méconnaître une décompensation acidocétosique. En cas de contrôle glycémique insuffisant sous metformine ou lorsque la glycémie dépasse 2,5 g/l, l'avis rapide d'un endocrinologue-diabétologue sera demandé.<br></p><h2>Effets des inhibiteurs de la tyrosine kinase sur le métabolisme glucidique<br></h2><p>Les ITK peuvent être à l'origine d'hyperglycémies, mais aussi d'hypoglycémies. Ainsi, les études cliniques objectivent une fréquence des hyperglycémies de l'ordre de 20 % sous imatinib, de 15 % sous sunitinib, de 38 % sous nilotinib et de 41 % sous pazopanib. Des hyperglycémies sévères ont été rapportées chez 2 % des patients sous pazopanib et 5 % des patients sous nilotinib <i>(1)</i>. À l'opposé, plusieurs patients traités par imatinib, sunitinib ou pazopanib ont présenté des hypoglycémies ou une amélioration d'un diabète préexistant. Les mécanismes responsables de ces modifications du métabolisme glucidique sous ITK demeurent inconnus. <br></p><p>En raison de leur effet imprévisible sur la glycémie, un contrôle étroit est nécessaire chez les patients traités par ITK. Il sera utile de réaliser avant l'instauration du traitement par ITK un dosage de la glycémie à jeun et de l'HbA1c. Au cours du traitement, un dosage de la glycémie à jeun sera pratiqué toutes les 2 semaines durant le premier mois puis 1 fois par mois, ainsi qu'un dosage de l'HbA1c tous les 3 mois. Chez le patient diabétique connu, il faudra renforcer l'autosurveillance glycémique afin d'adapter le plus rapidement possible le traitement antidiabétique. On insistera aussi sur l'intérêt d'apprendre au patient (non diabétique) à reconnaître les signes d'hypoglycémie et d'hyperglycémie (soif).<br></p><h2>Conclusion<br></h2><p>Les thérapies ciblées en oncologie utilisant les inhibiteurs de mTOR et les ITK peuvent entraîner des anomalies du métabolisme glucidique. Les inhibiteurs de mTOR sont à l'origine de fréquentes hyperglycémies, voire de diabètes qui sont parfois sévères. Ces anomalies sont la conséquence d'une augmentation de la résistance à l'insuline et d'une réduction de l'insulinosécrétion sous inhibiteurs de mTOR. Les ITK peuvent être à l'origine d'hyperglycémies ou d'hypoglycémies. En raison de l'importance et de la fréquente sévérité des anomalies glycémiques observées, il est impératif de surveiller de façon étroite la glycémie en cas de prescription d'inhibiteurs de mTOR ou d'ITK.<b>■</b></p>',
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'content' => '<p>Grâce aux molécules antirétrovirales (ART, <i>antiretroviral treatment</i>) actuelles, l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est devenue chronique et permet une survie prolongée des patients. Certains patients infectés depuis longtemps vieillissent et présentent des comorbidités dites “non classantes sida” liées à l'infection, aux ART ou au vieillissement. Ce sont principalement des patients âgés de plus de 50 ans, infectés avant les années 2000, qui ont présenté souvent un statut d'infection par le VIH sévère (taux très bas de CD4, stade sida), traités par les premières générations d'ART, dont la toxicité pour le métabolisme et le tissu adipeux a été révélée <i>(voir ci-dessous)</i> et qui ont favorisé la survenue d'un diabète. <br></p><p>Ces patients présentent également souvent une redistribution tronculaire du tissu adipeux, réminiscence de la lipodystrophie entraînée par certains ART <i>(1)</i> et qui participe à la résistance à l'insuline en favorisant le diabète. Les facteurs de risque sont en grande partie les facteurs classiques retrouvés dans la population générale, mais des facteurs spécifiques à l'infection et à son traitement s'y ajoutent. <br></p><h2>Les traitements antirétroviraux<br></h2><p>Les classes thérapeutiques contrôlent le VIH en inhibant différentes étapes de son cycle. Le VIH, virus à ARN, infecte les lymphocytes T CD4 qui possèdent des récepteurs du VIH et des corécepteurs CCR5 ou CXCR4. Son ARN est rétrotranscrit en ADN double-brin par une transcriptase inverse et intégré dans l'ADN nucléaire grâce à une intégrase virale. Ceci conduit à la synthèse d'ARN viral traduit en précurseurs des protéines virales dont la maturation est alors assurée par une protéase spécifique. L'ARN viral et les protéines sont encapsidés pour former de nouveaux virions qui seront libérés à l'extérieur. <br></p><p>La première classe d'ART disponible a été celle des inhibiteurs de la transcriptase inverse (INTI) : zidovudine (ZDV) puis stavudine (D4T), didanosine (DDI) et lamivudine (3TC), administrées en bithérapie (souvent ZDV + 3TC ou D4T + DDI). Elle a permis de ralentir l'évolution de la maladie. L'introduction de la classe des inhibiteurs de protéases (IP) de première génération, le saquinavir, l'indinavir et le ritonavir, dans les années 1995, a révolutionné la prise en charge de la maladie. Les trithérapies associant 2 INTI et 1 IP ont permis de contrôler l'infection virale chez la majorité des patients. Cependant, cette “résurrection” des patients s'est accompagnée d'une épidémie de troubles morphologiques et métaboliques. Un syndrome de lipodystrophie avec fonte du tissu adipeux sous-cutané et soit fonte soit gain du tissu adipeux viscéral a été observé, dans lequel la responsabilité des INTI, en priorité de la stavudine, de la didanosine et de la zidovudine, a été progressivement montrée. Ces molécules induisaient également une résistance à l'insuline qui pouvait se traduire par un diabète <i>(1)</i>.<br></p><p>Les IP de première génération, l'indinavir et le nelfinavir, ont été impliqués dans la prise de gras tronculaire. En particulier, il a été montré que l'indinavir induit une résistance sévère à l'insuline et un surrisque de diabète. De nouvelles molécules ont été élaborées dans ces 2 classes (dont le ténofovir [TDF] et l'emtricitabine [FTC], 2 INTI), qui ont peu d'effets indésirables sur le métabolisme glucidique. Une nouvelle classe d'inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) a complété l'arsenal thérapeutique, avec l'éfavirenz et le névirapine. Les classes des inhibiteurs de CCR5 et de l'intégrase sont plus récentes.<br></p><h3>Prévalence du diabète <br></h3><p>Elle diffère sensiblement en fonction de la période et de l'origine géographique des patients : les pays du Nord, dont les patients prennent des traitements optimisés récents – en Amérique du Nord, d'une part, et en Europe, d'autre part –, et les pays du Sud, en Afrique et en Asie surtout, dans lesquels les patients reçoivent des traitements moins coûteux et donc de générations antérieures.<br></p><p>L'alerte concernant une élévation importante de la prévalence du diabète a été donnée rapidement après l'introduction des IP de première génération, et en particulier de l'indinavir, à la fin des années 1990. Les études réalisées dans les années 2000 en Amérique du Nord, sur des cohortes de patients en surpoids ou obèses ont montré une incidence élevée de diabète. Dans les années 2000, la cohorte nord-américaine MACS, avec un IMC médian de 26 kg/m<sup>2</sup>, présente une incidence de 47 pour 1 000 patients-années (PA), contre 14/1 000 PA chez les non-infectés, soit une prévalence de respectivement 14 et 5 % <i>(2)</i>, la prise de ritonavir étant un facteur de risque. Plus récemment <i>(3)</i>, aux États-Unis, on note une incidence du diabète encore élevée, à 15,5/1 000 PA chez les sujets infectés versus 8,5/1 000 PA chez les non-infectés, avec des IMC de respectivement 27 et 28 kg/m<sup>2</sup>.<br></p><p>Les études réalisées à l'échelle mondiale, comme D:A:D, ou européenne <i>(4, 5)</i> trouvent une incidence du diabète beaucoup plus faible, de 4-5/1 000 PA, en accord avec un IMC plus bas (autour de 21-23 kg/m<sup>2</sup>) chez des sujets jeunes (< 40 ans) <a href="#" class="exponent">[tableau]</a>. L'évolution calendaire montre une baisse de l'incidence parallèle aux modifications des ART. Dans la cohorte française APROCO-COPILOTE <i>(6),</i> avec un suivi à 10 ans, l'incidence sur la période 1997-2009 est de 14,1/1 000 PA. Elle est forte jusqu'en 2000, puis baisse jusqu'à rejoindre celle de la population générale après 2005, en accord avec la prise majoritaire avant 2000 de stavudine et d'indinavir, ces molécules étant rarement administrées après 2005. <br></p><p>De même, dans une étude danoise <i>(7)</i>, l'incidence du diabète est plus élevée chez les sujets infectés par le VIH pour la période 1996-1998 mais n'est plus différente de celle de la population générale pour la période 1999-2010, ce qui concorde avec les modifications des ART. <br></p><p>Cependant, les patients qui ont initialement développé un diabète restent en général diabétiques. <br>Du fait du vieillissement de la population infectée, la prévalence du diabète augmente et reste légèrement supérieure à celle de la population générale dans 2 études en Italie et en Hollande <a href="#tag-exponent-table-0" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(tableau)</a> <i>[8, 9]</i>.<br></p><p>Les patients des pays du Sud sont en général plus jeunes et reçoivent ou ont reçu des ART de première génération disponibles sous forme générique et peu coûteux. De fait, ils présentent souvent une prévalence importante de diabète. Ainsi, des patients chinois traités présentaient une incidence de diabète de 26/1 000PA en 2009-2010 <i>(10)</i>. En Thaïlande, une population jeune et mince a un risque faible de diabète de 5/1 000 PA <i>(11)</i> associé à la prise de stavudine, de didanosine ou de zidovudine, le ténofovir + emtricitabine exerçant quant à lui un effet protecteur. En Afrique du Sud, le diagnostic de dysglycémie (diabète, intolérance au glucose [IGT] ou hyperglycémie à jeun [IFG]) est fréquent, tous les patients étant traités par stavudine ou zidovudine et est associé à la prise d'éfavirenz <i>(12)</i>. L'ajout d'un IP, souvent le lopinavir + ritonavir, accroît ce risque <i>(13)</i>. <br></p><h3>Physiopathologie et facteurs de risque<br></h3><p>L'infection par le VIH représente un facteur de risque de diabète. En effet, certaines protéines du VIH libérées même dans les cas contrôlés par ART sont capables d'induire une inflammation ou de moduler la physiologie du tissu adipeux, de l'enflammer et d'altérer la tolérance au glucose. On note chez les sujets infectés par le VIH une modification de la composition du microbiote qui pourrait être impliquée dans les troubles de la tolérance au glucose, ce type d'altération étant lié à cet effet dans la population générale. Un marqueur prédictif important de la survenue du diabète, que ce soit chez les sujets naïfs de traitement ou traités, est l'inflammation chronique de bas grade <i>(2, 6, 14)</i>.<br>Le rôle important de la stavudine, de la didanosine et de la zidovudine ainsi que des IP de première génération, en priorité l'indinavir, a été clairement établi. Enfin, la lipodystrophie résultant de l'effet de ces traitements, soit une lipoatrophie en réponse à la stavudine ou à la zidovudine, soit une lipohypertrophie plutôt en rapport avec les IP, est associée à la survenue du diabète. Ainsi, les ART semblent jouer un rôle, soit directement, sur la résistance à l'insuline et donc le diabète, soit indirectement, par l'intermédiaire des modifications de la répartition du tissu adipeux qu'ils induisent.<br></p><p>L'effet de la stavudine et de la zidovudine résulte en premier lieu d'une atteinte mitochondriale qui pourrait modifier, entre autres, le tissu adipeux et le rendre insulinorésistant. Certains IP – l'indinavir, le lopinavir, le ritonavir – sont capables d'inhiber l'enzyme de maturation d'une protéine nucléaire, la lamine A. L'accumulation de son précurseur, la prélamine A, qui est toxique, s'accompagne d'un état de résistance à l'insuline qui pourrait favoriser là encore la survenue d'un diabète <i>(1)</i>. Ces effets ne sont pas retrouvés avec les molécules plus récentes de ces 2 classes thérapeutiques. Une méta-analyse récente a retrouvé comme facteur de risque de diabète gestationnel la prise d'IP de première génération <i>(15)</i>. Un autre effet des ART serait d'accentuer l'effet de variants génétiques associés à un surrisque de diabète <i>(16)</i>. <br></p><p>Les différentes études réalisées retrouvent toutes les facteurs de risque classiques : l'âge et l'IMC. Plusieurs études montrent également le rôle de la sévérité de l'infection par le VIH comme attesté par le nadir de CD4, la présence d'un stade sida au moment de la prise en charge ou le taux actuel de CD4 <a href="#tag-exponent-table-0" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(tableau)</a>.<br></p><h3>Effet des molécules antirétrovirales sur le diagnostic de diabète<br></h3><p>Notre équipe a rapporté en 2006 que les taux d'HbA1c observés chez les patients traités étaient plus bas (de 12,3 %) qu'attendu par rapport à la glycémie <i>(17)</i>, cet effet étant associé au traitement par certains INTI, comme la lamivudine, qui induisait une hémolyse de bas grade. Cette sous-estimation a été retrouvée dans plusieurs études ultérieures, et pourrait également avoir pour causes les IP, les INTI et la zidovudine <i>(18)</i>.<br></p><h3>Effet des molécules antirétrovirales sur la prise en charge du diabète<br></h3><p>Le traitement du diabète chez les sujets infectés par le VIH ne diffère pas de celui de la population générale. Une étude a montré que le traitement par IP était associé à une efficacité moindre du traitement antidiabétique avec une moindre baisse de l'HbA1c <i>(19)</i>.<br></p><h2>Conclusion<br></h2><p>Le diabète représente actuellement une comorbidité des patients infectés par le VIH vieillissants. Alors que les ART de première génération, encore prescrits dans les pays du Sud, ont joué un rôle important dans sa survenue, les ART plus récents apparaissent peu délétères sur le plan métabolique.■</p>',
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'content' => '<p>Longtemps, le seul traitement médicamenteux susceptible de causer l'apparition du diabète a été la corticothérapie prolongée. Aujourd'hui, de nouvelles classes thérapeutiques sont concernées.<br></p><p>Bertrand Cariou confirme dans sa revue de la littérature que les statines augmentent le risque de survenue d'un diabète. Ce risque s'accroît avec la puissance et la dose de la statine, mais l'âge du sujet et une éventuelle intolérance au glucose préexistante jouent également un rôle. Cet effet ne serait pas spécifique aux statines, mais propre à toute molécule qui fait entrer le cholestérol dans les cellules β, comme les anti-PCSK9. Un des intérêts de son article est de présenter un algorithme de prise en charge qui tient compte de ce risque.<br></p><p>Jacqueline Capeau fait le point sur l'effet des médicaments antirétroviraux contre l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sur le risque de diabète. Celui-ci s'accompagne d'une lipodystrophie avec prise de poids tronculaire et fonte du tissu adipeux sous-cutané. Les inhibiteurs de protéases de première génération ont été fortement impliqués, en particulier l'indinavir. Les nouvelles molécules antirétrovirales sont moins concernées. Mais, là non plus, l'âge et le poids ne sont pas neutres.<br></p><p>Marie Tournier aborde le problème des antipsychotiques. À l'inverse des antirétroviraux, ici, ce sont les antipsychotiques de seconde génération qui sont davantage impliqués. L'olanzapine et la clozapine sont ceux qui induisent le plus d'effets métaboliques, et notamment une prise de poids. Mais leur effet s'ajoute à la résistance à l'insuline connue chez les patients atteints de psychose, en particulier de schizophrénie. Ces 2 facteurs pourraient contribuer au risque cardiovasculaire accru observé chez ces patients, mais il faut y ajouter une hygiène de vie défectueuse, une restriction de l'accès aux soins, une moindre attention des professionnels de la santé à ces troubles.<br></p><p>Enfin, Bruno Vergès expose la question des thérapies ciblées, c'est-à-dire de la chimiothérapie anticancéreuse ciblant certaines protéines de signalisation agissant sur la croissance des cellules cancéreuses, telles que les inhibiteurs de mTOR et les inhibiteurs de tyrosine kinases. Les premiers entraînent une élévation de la glycémie atteignant jusqu'à 50 % des patients, avec un risque 3 à 5 fois plus élevé sous évérolimus et sous temsirolimus que chez les témoins. Les inhibiteurs de tyrosine kinases induisent également une hyperglycémie chez 20 à 40 % des sujets, mais aussi des hypoglycémies.<br></p><p>Globalement, quelles précautions faut-il prendre ?<br></p><ul><li>connaître les effets indésirables des médicaments ;<br></li></ul><ul><li>les dépister par une surveillance attentive ;<br></li></ul><ul><li>prévenir les patients du risque de diabète et de l'importance de modifier leur hygiène de vie, notamment dans le traitement du VIH et des psychoses ;<br></li></ul><ul><li>chercher les plus petites doses efficaces et choisir les molécules les moins délétères ;<br></li></ul><ul><li>tous les professionnels de la santé – généralistes, spécialistes concernés, <br>diabétologues – doivent être sensibilisés.<br></li></ul>',
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'content' => '<p>La question de la sécurité cardiovasculaire des antidiabétiques est à l'ordre du jour depuis près de 10 ans, depuis la controverse ouverte par Steven Nissen dans le New England Journal of Medicine en 2008 sur une éventuelle toxicité cardiovasculaire de la rosiglitazone, laquelle a d'ailleurs été innocentée depuis. À vrai dire, mais on l'avait un peu oublié, une éventuelle toxicité cardiovasculaire des sulfamides avait été soulevée dans les années 1970 par University Group Diabetes Program (UGDP), sans que cette question ne soit d'ailleurs actuellement résolue.</p><p>Brièvement, le problème se pose de la façon suivante : il convient, bien sûr, de faire baisser la glycémie des diabétiques pour prévenir les complications, y compris les complications cardiovasculaires, mais encore faut-il le faire avec des molécules dont la sécurité en général et cardiovasculaire en particulier soit bien démontrée. C'est la raison pour laquelle, depuis la controverse sur la rosiglitazone, la <i>Food and Drug Administration</i> (FDA) exige, pour tout nouvel antidiabétique proposé sur le marché, que soit pratiquée une étude dite “de sécurité cardiovasculaire” dont le but est de montrer au minimum la “non-infériorité”, c'est-à-dire la sécurité, de la molécule évaluée comparée à un placebo.</p><p>Il en a finalement résulté la publication de nombreuses études d'événements cardiovasculaires en diabétologie, qui ont apporté divers enseignements, mais avec la limite propre au dessin de ces études dites de sécurité.<br></p><h2>Question préalable : faire baisser la glycémie prévient-il les complications du diabète ?<br></h2><p>Ce n'est pas l'objet de cet article, et on peut résumer l'état actuel de la science de la façon suivante :<br></p><ul><li>baisser la glycémie prévient les complications microvasculaires, notamment la rétinopathie et la néphropathie, avec pour valeur cible, afin d'obtenir cet objectif, une HbA1c < 7 % ;<br></li></ul><ul><li>baisser la glycémie prévient probablement les complications cardiovasculaires, mais le niveau de preuve est faible, sans doute parce que l'hyperglycémie du diabétique n'est qu'un facteur de risque parmi d'autres, qu'on a coutume de grouper sous le nom de syndrome métabolique. Cela étant dit, dans les études dédiées à cette question (qui n'est pas celle posée par les études de sécurité cardiovasculaire), à savoir l'UKPDS, ACCORD, ADVANCE et VADT, il apparaît qu'une baisse d'HbA1c, si elle est supérieure à 1 % et si elle est maintenue plus de 5 ans, prévient les complications cardiovasculaires <i>(1)</i> ; <br></li></ul><ul><li>il persiste néanmoins un débat sur ce sujet, d'autant que les risques des traitements antidiabétiques, notamment le risque hypoglycémique, peuvent venir contrebalancer cet éventuel bénéfice. Chacun a à l'esprit la surmortalité observée dans l'étude ACCORD quand les traitements étaient “poussés” de manière excessive, surmortalité dont il convient d'observer qu'elle n'a pas été retrouvée dans les 3 autres études dédiées à cette question de la valeur cible optimale d'HbA1c.<br></li></ul><p>Au total, pour prévenir non seulement le risque microvasculaire, mais aussi le risque cardiovasculaire à long terme, il faut faire baisser la glycémie chez les diabétiques, avec une valeur cible d'HbA1c à 7 %, valeur cible qu'on peut relever chez les patients fragiles, ou si l'on doit employer des médications qui présentent un risque hypoglycémique. Toutes les “nouvelles médications antidiabétiques” sont sans risque hypoglycémique, mais encore faut-il démontrer, depuis la controverse autour de la rosiglitazone, qu'elles ont une bonne sécurité cardiovasculaire.<br></p><h2>Bien comprendre le dessin des études dites “de sécurité cardiovasculaire”<br></h2><p>Toutes ces études ont le même dessin, celui demandé par la FDA : les patients, généralement à haut risque cardiovasculaire <a href="#" class="exponent">(tableau)</a>, sont randomisés entre 2 groupes : un groupe testant la molécule à évaluer et un groupe, le placebo. Le but est en effet de montrer que la molécule évaluée est “non inférieure au placebo” en termes d'effets indésirables, autrement dit similaire, et qu'elle présente donc une excellente sécurité.<br></p><p>La molécule à évaluer ou le placebo sont ajoutés en plus de tous les autres traitements, traitements cardiovasculaires, statines, traitements antihypertenseurs, autres traitements antidiabétiques, y compris l'insuline. Il est demandé aux investigateurs, en aveugle, d'intensifier au mieux les traitements suivant les recommandations. Cela explique que, dans toutes ces études, les traitements antidiabétiques (autres que la molécule à évaluer), tels que la metformine, les sulfamides, l'insuline, etc., sont plus souvent prescrits dans le bras placebo que dans le bras actif, pour compenser l'effet hypoglycémiant de la molécule évaluée. Le dessin même de ces études implique qu'il n'y aura pas de différence, ou très faible, entre les 2 bras, en ce qui concerne le niveau d'HbA1c. Clairement, ces études n'évaluent pas l'efficacité hypoglycémiante de la molécule, cette efficacité est connue par les études de phase III.<br></p><p>Ces études dites de sécurité prévoient, si la non-infériorité est atteinte, de mesurer une supériorité. Il faut bien comprendre que, dans ce cas, cet éventuel bénéfice ne sera pas lié à la baisse glycémique, qui est pourtant la principale raison, et à juste titre, de la prescription de la molécule en question. C'est une étrangeté de ces études de sécurité, et c'en est aussi une limite. Ce ne sont pas des études d'efficacité, car la question posée n'est pas : “Est-ce que faire baisser la glycémie avec cette molécule prévient les complications ?”, qui est pourtant la question du clinicien. La question est : “Est-ce que, à niveau glycémique égal, la molécule évaluée présente la même sécurité cardiovasculaire que le placebo (ou, éventuellement, un bénéfice, ou un effet délétère comparativement à lui) ?” <br></p><h2>Les études de sécurité cardiovasculaire des antidiabétiques avant 2008<br></h2><h3>Les sulfamides <br></h3><p>Il faut rappeler que nous n'avons aucune bonne étude de sécurité cardiovasculaire concernant les anciens antidiabétiques, notamment la metformine et les sulfamides. <br></p><p>En ce qui concerne ces derniers, après le surrisque cardiovasculaire observé en 1970 dans l'UGDP (vieille étude avec des biais de méthodologie), les nombreuses études d'observation suggèrent une toxicité cardiovasculaire, mais, compte tenu de leurs limites méthodologiques, le niveau de preuve est faible. C'est tout de même un handicap majeur pour les sulfamides puisqu'il y a suspicion de toxicité cardiovasculaire, peut-être en rapport avec le risque hypoglycémique, alors que les nouveaux antidiabétiques, notamment les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP4), ont fait la preuve de leur sécurité.<br></p><h3>Les glitazones<br></h3><p>Pour la pioglitazone du moins, l'étude PROactive, chez des patients en prévention cardiovasculaire secondaire, avait démontré, sinon un bénéfice, du moins une bonne sécurité cardiovasculaire de la molécule, récemment confirmée par l'étude IRIS chez des patients insulinorésistants. On peut donc dire que la pioglitazone prévient les complications cardiovasculaires du diabète, du moins les complications ischémiques, car il y a, sous glitazones, le risque bien connu d'une décompensation d'insuffisance cardiaque, sans doute liée à l'inflation hydrique.<br></p><h3>L'insuline<br></h3><p>L'étude ORIGIN <i>(2)</i>, chez des patients en prévention cardiovasculaire secondaire, a montré le même risque d'événements cardiovasculaires sous l'insuline glargine que sous un traitement oral habituel, autrement dit pas de bénéfice au-delà de l'action hypoglycémiante mais aucun effet délétère. C'est un résultat un peu difficile à interpréter car le comparateur comportait des sulfamides, mais il suggère une bonne sécurité cardiovasculaire de l'insuline, en tout cas de l'insuline glargine. C'est important car, dans les études d'observation, les patients sous insuline présentent un risque cardiovasculaire supérieur à celui des patients sous comprimés. Il est vrai que ce ne sont pas les mêmes malades, généralement plus évolués lorsqu'ils sont sous insuline, et les facteurs d'ajustement ne suffisent pas toujours à régler ces problèmes de biais. L'étude ORIGIN rassure donc sur la question d'une possible action athérogène de l'insuline.<br></p><h2>Les études de sécurité cardiovasculaire des inhibiteurs de la DPP4<b> : </b>une bonne sécurité cardiovasculaire<br></h2><p>Rappelons que les inhibiteurs de la DPP4 constituent un traitement oral, à raison de 1 comprimé par jour, sans effets indésirables réellement connus ; ils agissent en préservant l'hormone <i>glucagon-like peptide 1 </i>(GLP1) endogène et font baisser l'HbA1c en moyenne de 0,7 %.<br></p><p>Il y a 3 grandes études de sécurité cardiovasculaire pour cette classe thérapeutique très populaire après une dizaine d'années de mise sur le marché : SAVOR avec la saxagliptine <i>(3)</i>, EXAMINE avec l'alogliptine <i>(4)</i> et TECOS avec la sitagliptine <i>(5)</i>, et les 3 ont montré le même résultat sur le critère primaire : le risque d'événements cardiovasculaires majeurs (MACE) [critère composite classique : mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non mortel, AVC non mortel] est exactement le même sous inhibiteurs de la DPP4 et sous placebo, autrement dit la sécurité cardiovasculaire des inhibiteurs de la DPP4 est bien démontrée puisqu'elle est identique à celle du placebo. Il n'y a pas de supériorité cardiovasculaire des inhibiteurs de la DPP4, mais il faut rappeler que la glycémie était similaire, du fait du dessin de ces études, dans les 2 bras.<br></p><p>La conclusion pour le clinicien consiste donc à dire qu'il y a peut-être (sans doute ?) un bénéfice cardiovasculaire, du moins à long terme, à faire baisser la glycémie avec un inhibiteur de la DPP4, mais que celui-ci n'a pas d'effet de prévention cardiovasculaire spécifique, en dehors de son effet hypoglycémiant.<br></p><h3>Le débat transitoire sur un risque d'insuffisance cardiaque<br></h3><p>Il y a, au-delà du critère primaire des MACE, quelques différences dans les résultats de ces 3 études ; certaines d'entre elles concernent la mortalité, avec une tendance négative − mais non significative −, dans l'étude SAVOR, contrairement aux études EXAMINE et TECOS ; mais il y a surtout une différence en termes de risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque :<br></p><ul><li>le risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque était significativement augmenté, de 27 %, sous saxagliptine, dans SAVOR. Ce surrisque était plus ou moins confiné aux patients dont le BNP <i>(Brain Natriuretic Peptide)</i> était dans le quartile supérieur et s'observait au cours de la première année de traitement car, ensuite, les courbes le représentant étaient parallèles. On peut donc avancer l'idée que, si ce risque existe, il s'agit de la décompensation précoce d'une insuffisance cardiaque préexistante sous saxagliptine. Aucune hypothèse mécanistique solide n'a été proposée pour cet éventuel surrisque, et la possibilité d'une malchance statistique est souvent soulevée ;<br></li></ul><ul><li>les résultats d'EXAMINE (une population différente de celle de SAVOR et TECOS, au décours immédiat d'un syndrome coronarien aigu) sont difficiles à interpréter car il était question, dans la publication initiale, d'une tendance à une augmentation du risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, augmentation non significative, de 19 %. Mais le critère retenu n'était pas le même que celui qui l'était dans SAVOR ou TECOS, il s'agissait de toutes les hospitalisations pour insuffisance cardiaque et non pas seulement pour insuffisance cardiaque comme premier événement, ce qu'il convient habituellement de retenir dans les études d'événements. Quand ce critère d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque comme premier événement était considéré, il n'y avait plus cette tendance à un surrisque et cette tendance n'était pas non plus constatée lorsqu'on prenait le critère, souvent retenu, de mortalité + hospitalisation pour insuffisance cardiaque. La conclusion globale est donc de dire qu'il n'y a pas d'augmentation du risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque sous alogliptine dans EXAMINE ;<br></li></ul><ul><li>les résultats de TECOS étaient très attendus sur ce point et sont clairs : il n'y a pas le moindre risque, pas même une tendance (le risque relatif est de 1,00) d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque sous sitagliptine.<br></li></ul><p>La conclusion générale de ce qui a constitué un débat jusqu'à TECOS est que, quoi qu'il en soit, il n'y a pas d'effet classe, que les inhibiteurs de la DPP4, en tant que classe, n'augmentent pas le risque d'insuffisance cardiaque, et que cette question reste posée pour la seule saxagliptine, dans l'étude SAVOR.<br></p><h2>Les études de sécurité cardiovasculaire des analogues du récepteur du GLP1 : sécurité pour les analogues “courts”, bénéfice pour les “longs”<br></h2><p>Les analogues du récepteur du GLP1 sont des médicaments injectables dont il existe 2 grandes catégories, liées à des différences de pharmacocinétique, les analogues dits courts, qui n'agissent que quelques heures et exercent principalement un effet de réduction de la glycémie postprandiale, l'exénatide et le lixisénatide, et les analogues dits longs qui couvrent les 24 heures et sont de puissants hypoglycémiants en réduisant plutôt la glycémie à jeun, qu'il s'agisse de médications à administration quotidienne, le liraglutide, ou hebdomadaire, comme l'<i>exenatide long acting</i> ou le dulaglutide.<br></p><h3>L'étude ELIXA (lixisénatide) : neutralité cardiovasculaire <a href="#" class="exponent">(6)</a> <br></h3><p>Cette étude a évalué, avec le même dessin que les autres, la sécurité cardiovasculaire du lixisénatide, analogue du récepteur du GLP1 d'action d'autant plus courte qu'il n'est administré qu'une fois par jour, de telle sorte que son action ne s'exerce que sur les quelques heures qui suivent le petit-déjeuner, puisque le lixisénatide était administré dans cette étude avant le petit-déjeuner.<br></p><p>Dans une population à très haut risque puisqu'il s'agissait de patients au décours d'un syndrome coronarien aigu, le lixisénatide a démontré sa sécurité, avec un critère primaire, le MACE, absolument similaire à celui observé sous placebo. Il n'y avait pas non plus de différence entre les 2 bras pour le risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque.<br></p><h3>L'étude LEADER (liraglutide) : bénéfice cardiovasculaire <a href="#" class="exponent">(7)</a><br></h3><p>Dans une population constituée à 80 % de patients en prévention cardiovasculaire secondaire, et à 20 % de patients en prévention cardiovasculaire primaire, le liraglutide a démontré un bénéfice cardiovasculaire comparé au placebo, avec une réduction significative du critère primaire, le MACE, de 13 %, réduction notable étant donné que ces patients sont optimisés pour tous les facteurs de risque vasculaire, en particulier le LDL-cholestérol et la pression artérielle.<br></p><p>Ce résultat positif, non seulement démontre la sécurité cardiovasculaire du liraglutide, mais appelle les principales remarques suivantes :<br></p><ul><li>les patients présentaient un déséquilibre plus important du diabète au départ que dans la plupart des autres études de sécurité cardiovasculaire, avec une HbA1c moyenne à 8,7 % ;<br></li></ul><ul><li>la baisse d'HbA1c a été importante au début mais, au fil des mois, compte tenu du dessin de l'étude, le renforcement des thérapeutiques antidiabétiques, en particulier l'insuline, dans le bras placebo a réduit la différence d'HbA1c entre les 2 bras, qui n'était plus que de 0,4 % à 36 mois ;<br></li></ul><ul><li>les analogues du récepteur du GLP1 font maigrir et diminuent la pression artérielle, la différence pondérale entre les 2 bras dans l'étude LEADER a été de 2,3 kg et celle de la pression artérielle systolique de 2 mmHg, autrement dit des différences modestes ;<br></li></ul><ul><li>les 3 composants du composite primaire étaient du bon côté de la ligne du 1, avec une réduction significative pour la mortalité cardiovasculaire (RR = 0,78) et non significative pour l'infarctus du myocarde (RR = 0,88) et l'AVC (RR = 0,89) ;<br></li></ul><ul><li>l'analyse des sous-groupes suggère un bénéfice plutôt chez les patients obèses, plutôt en prévention cardiovasculaire secondaire, plutôt chez les patients ayant une insuffisance rénale ;<br></li></ul><ul><li>le risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque était réduit (RR = 0,87), de manière non significative, mais c'est important car d'autres petites études récentes dédiées au liraglutide dans l'insuffisance cardiaque sévère − qui n'était pas le critère d'inclusion de LEADER −, suggéraient un risque d'événements sérieux plus important sous liraglutide.<br></li></ul><p>Au total, ces 2 études de sécurité cardiovasculaire confirment les différences entre les analogues du récepteur du GLP1 à action courte et ceux à action longue. <br></p><p>Pour ces derniers, du moins le liraglutide, au-delà d'une bonne sécurité cardiovasculaire, il y a donc un bénéfice sur les 3 composantes habituellement retenues dans ces études (mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde et AVC) et plus particulièrement sur la mortalité cardiovasculaire. <br></p><p>Il n'y a pas d'hypothèse mécanistique solide pour expliquer ce bénéfice, sauf peut-être l'addition d'une amélioration des différents facteurs de risque vasculaire, améliorations mineures pour chacun d'entre eux, mais dont la somme pourrait expliquer le résultat final.<br></p><p>Quoi qu'il en soit, ce bénéfice représente un argument important d'emploi des analogues du récepteur du GLP1 d'action longue, du moins lorsqu'on arrive à un traitement injectable et chez des patients en prévention cardiovasculaire secondaire.<br></p><h2>Les études de sécurité cardiovasculaire des inhibiteurs du SGLT2 : un bénéfice<br></h2><p>Rappelons qu'il s'agit d'une nouvelle classe thérapeutique, au mécanisme d'action original : les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2) inhibent un transporteur tubulaire rénal qui assure la réabsorption du glucose filtré au niveau du glomérule. Faute d'être réabsorbé, le glucose est éliminé dans les urines : autrement dit, les inhibiteurs du SGLT2 induisent une glycosurie, entraînant une baisse de glucose dans le sang et une perte de poids car la glycosurie s'accompagne d'une perte de calories. La réduction glycémique moyenne est de 0,6 % d'HbA1c et la perte de poids de 2 kg. Il existe un certain nombre d'effets indésirables, notamment une augmentation des infections génitales.<br></p><p>À noter que la glycosurie induite par l'inhibition du SGLT2 s'accompagne d'une natriurèse, dans la mesure où le transporteur transporte à la fois du sodium et du glucose. Les inhibiteurs du SGLT2 sont donc des diurétiques originaux, associant une diurèse osmotique et une diurèse sodée, avec d'autres caractères favorables par rapport aux diurétiques usuels, entre autres une baisse de l'acide urique.<br></p><p>De nombreux inhibiteurs du SGLT2 sont en développement, les molécules disponibles sont la dapagliflozine, la canagliflozine et l'empagliflozine. Ces traitements ne sont pas disponibles en France, du moins actuellement : la commission de la Transparence de l'HAS a donné son accord pour le remboursement mais il n'y a pas eu d'accord entre l'assurance-maladie et les compagnies pharmaceutiques sur le niveau de prix.<br></p><h2>L'étude EMPA-REG (empagliflozine) : bénéfice cardiovasculaire <a href="#" class="exponent">(8)</a><br></h2><p>Le dessin de cette étude est le même que celui des études précédentes avec la même faible différence d'HbA1c entre les 2 bras, de 0,4 %, en raison d'une intensification plus importante des traitements antidiabétiques dans le bras dit placebo, c'est-à-dire sans empagliflozine.<br></p><p>Le critère primaire de l'étude a montré une supériorité, l'empagliflozine obtenant une réduction significative de 14 % des MACE (<i>Major Adverse Cardiac and Cerebral Events</i>). <br></p><p>Il s'agit donc de la deuxième classe thérapeutique (avec les analogues du récepteur du GLP1 de longue durée d'action) à avoir démontré non pas simplement une sécurité cardiovasculaire mais un bénéfice, bénéfice qui n'est pas dû, ou de façon seulement marginale, à la baisse glycémique, mais à d'autres mécanismes qui restent à identifier.<br></p><p>Ce résultat positif, outre qu'il démontre la sécurité cardiovasculaire de l'empagliflozine, appelle les principales remarques suivantes :<br></p><ul><li>l'analyse des 3 composantes du critère primaire est intéressante car elle montre que le résultat global est entièrement lié à une réduction spectaculaire de la mortalité cardiovasculaire, réduction significative de 38 %, s'associant à la même réduction de la mortalité globale. Le risque d'infarctus du myocarde n'est que modérément, et non significativement, réduit de 13 % (à vrai dire comme sous liraglutide, dans l'étude LEADER), mais cette tendance est contrebalancée par une tendance à une augmentation non significative du risque d'AVC de 24 %. Ce dernier point, peut-être lié à l'augmentation de l'hématocrite sous les inhibiteurs du SGLT2, mérite d'être pris en compte car la même tendance a été observée sous canagliflozine ;<br></li></ul><ul><li>Le risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque est dramatiquement réduit de 35 % et beaucoup d'experts considèrent que c'est le principal mécanisme par lequel l'empagliflozine réduit la mortalité cardiovasculaire, car les deux courbes, celle de la mortalité et celle du risque d'insuffisance cardiaque, ont le même profil, avec une divergence extrêmement précoce, suggérant un effet très rapide de la molécule.<br></li></ul><ul><li>Il existe une protection rénale, qui met davantage de temps à s'installer car le mécanisme en est sans doute différent (une action sur la pression intraglomérulaire complémentaire de celle des bloqueurs du système rénine-angiotensine), avec, dans le bras empagliflozine, une réduction significative d'un critère dur associant doublement de la créatinine, passage en dialyse et mortalité d'origine rénale.<br></li></ul><p>Dans l'ensemble, cela fait beaucoup d'éléments positifs en faveur de l'empagliflozine. Il convient cependant d'observer que des critiques méthodologiques relativement sérieuses ont été émises par le comité scientifique de la FDA, notamment sur l'attribution des causes de mortalité ou encore celle de l'insuffisance cardiaque. La prudence veut donc sans doute, avant de retenir ces résultats formellement, qu'ils soient validés par une deuxième étude d'événements, comme celles qui sont actuellement en cours avec la canagliflozine ou la dapagliflozine. Cela permettra alors de parler aussi d'un effet de classe, comme c'est logique. Les mécanismes en cause dans ces résultats spectaculaires restent spéculatifs : l'effet diurétique (“un diurétique intelligent”, doté de caractéristiques favorables par rapport à ceux habituellement utilisés) est souvent proposé pour expliquer la réduction précoce du risque d'insuffisance cardiaque, mais d'autres mécanismes ont également été discutés, par exemple l'augmentation des corps cétoniques sous les inhibiteurs du SGLT2, qui pourraient constituer des “fuels” utiles pour le cœur.<br></p><p>En pratique, lorsqu'ils seront disponibles en France, les inhibiteurs du SGLT2 représenteront sans doute l'option préférentielle chez les patients en prévention cardiovasculaire secondaire.<br></p><h2>Quelques rapides mots de conclusion<br></h2><p>Un certain scepticisme a entouré et continue d'ailleurs d'entourer les études de sécurité cardiovasculaire des antidiabétiques exigées par la FDA. La question posée, en effet, n'est pas la bonne question clinique puisque le dessin de ces études “gomme” l'action hypoglycémiante de la molécule, action qui est la raison de sa prescription. En plus, le fait que les autres traitements antidiabétiques ne soient pas les mêmes dans les deux bras entraîne des difficultés méthodologiques d'interprétation des résultats.<br></p><p>Ceci étant dit, quand on voit la controverse sur la sécurité cardiovasculaire des sulfamides, qui dure depuis près de 50 ans et pour laquelle nous n'aurons pas de réponse faute d'étude <i>ad hoc</i>, il apparaît, avec le recul, que, malgré leurs limites, ces études de sécurité cardiovasculaire ont été bien utiles. Elles ont démontré la sécurité cardiovasculaire des inhibiteurs de la DPP4 ou des analogues du récepteur du GLP1 d'action courte et, de manière à vrai dire inattendue, elles ont démontré un bénéfice cardiovasculaire pour les analogues du récepteur du GLP1 d'action longue ainsi que pour les inhibiteurs du SGLT2, même si, pour ces deux classes thérapeutiques, il y a des discussions méthodologiques sur les résultats et si demeure la question classique de savoir si ce bénéfice peut être extrapolé de la molécule évaluée, le liraglutide ou l'empagliflozine, à l'ensemble de la classe à laquelle elle appartient.<br></p><p>En pratique, le diabétologue comme le cardiologue auront désormais à cœur d'utiliser une molécule qui a démontré au minimum une sécurité cardiovasculaire et, encore mieux, un bénéfice.■<br></p>',
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La Lettre du Pharmacologue / N° 3 septembre 2017 </li>
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1-2 juin 2018 </option>
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N° 4 décembre 2017 </option>
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N° 2-3 septembre 2017 </option>
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N° 1 janvier 2017 </option>
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N° 3-4 décembre 2016 </option>
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N° 1-2 mai 2016 </option>
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N° 4 décembre 2015 </option>
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N° 3 septembre 2015 </option>
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N°2 juin 2015 </option>
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N°1 mars 2015 </option>
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N°4 décembre 2014 </option>
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N° 3 septembre 2014 </option>
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N° 2 juin 2014 </option>
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N° 1 mars 2014 </option>
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N° 1 décembre 2013 </option>
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<h2>La Lettre du Pharmacologue / N° 3 septembre 2017 </h2>
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<h2>
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Statines et risque de diabète : réalité et prise en charge </a>
</h2>
<p>
Les statines sont les hypolipémiants les plus prescrits à l'heure actuelle pour atteindre la cible optimale de LDL-cholestérol (LDL-c). Elles agissent en inhibant l'HMG-CoA réductase (HMGCR), ce qui a pour conséquence de diminuer la... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span></p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/lettre-pharmacologue/n_3_09-2017">La Lettre du Pharmacologue / N° 3 / sept. 2017</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/bertrand-cariou"><b>Pr Bertrand CARIOU</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
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<li>
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<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/lettre-pharmacologue/antipsychotiques-diabete">
Antipsychotiques et diabète </a>
</h2>
<p>
Les patients souffrant de troubles psychiatriques sévères ont un taux de mortalité précoce très important, notamment concernant la mortalité cardiovasculaire. Leur espérance de vie est réduite de 10 à 20 ans par rapport à la population... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span></p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/lettre-pharmacologue/n_3_09-2017">La Lettre du Pharmacologue / N° 3 / sept. 2017</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/marie-tournier"><b>Dr Marie TOURNIER</b></a> </p>
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</div>
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<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/lettre-pharmacologue/therapies-ciblees-diabete">
Thérapies ciblées et diabète </a>
</h2>
<p>
Les thérapies ciblées représentent une approche moléculaire du traitement du cancer. À la différence de la chimiothérapie classique, la thérapie ciblée a pour objectif de bloquer le fonctionnement d'une ou de plusieurs protéines des... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span></p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/lettre-pharmacologue/n_3_09-2017">La Lettre du Pharmacologue / N° 3 / sept. 2017</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/bruno-verges"><b>Pr Bruno VERGÈS</b></a> </p>
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</div>
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<h2>
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Médicaments antirétroviraux de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et diabète </a>
</h2>
<p>
Grâce aux molécules antirétrovirales (ART, antiretroviral treatment) actuelles, l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est devenue chronique et permet une survie prolongée des patients. Certains patients infectés... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span></p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/lettre-pharmacologue/n_3_09-2017">La Lettre du Pharmacologue / N° 3 / sept. 2017</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/jacqueline-capeau"><b>Pr Jacqueline CAPEAU</b></a> </p>
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<li>
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<h2>
<span class="unlocked"></span>
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Effets inattendus de certains médicaments </a>
</h2>
<p>
Longtemps, le seul traitement médicamenteux susceptible de causer l'apparition du diabète a été la corticothérapie prolongée. Aujourd'hui, de nouvelles classes thérapeutiques sont concernées.Bertrand Cariou confirme dans sa revue de la... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span></p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/lettre-pharmacologue/n_3_09-2017">La Lettre du Pharmacologue / N° 3 / sept. 2017</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/jean-michel-lecerf"><b>Dr Jean-Michel LECERF</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Editorial </p>
</div>
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<div class="result-options"><span class="type">Mise au point </span>
<ul>
<li>
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<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/lettre-pharmacologue/securite-cardiovasculaire-antidiabetiques">
La sécurité cardiovasculaire des antidiabétiques </a>
</h2>
<p>
La question de la sécurité cardiovasculaire des antidiabétiques est à l'ordre du jour depuis près de 10 ans, depuis la controverse ouverte par Steven Nissen dans le New England Journal of Medicine en 2008 sur une éventuelle toxicité... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span></p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/lettre-pharmacologue/n_3_09-2017">La Lettre du Pharmacologue / N° 3 / sept. 2017</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/bernard-charbonnel"><b>Pr Bernard CHARBONNEL</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Mise au point </p>
</div>
</div>
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<div class="result-options"><span class="type">Gastronomie </span>
<ul>
<li>
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<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/lettre-pharmacologue/essais-ouvert-alex-corton-19">
Les essais en ouvert d'Alex Corton </a>
</h2>
<p>
Restaurant Grand Café de la Poste*Face à l'écrasante domination du hamburger et de la pizza dans l'alimentation rapide occidentale, à emporter sur un banc pour un en-cas vite fait mal fait, demeure un îlot de résistance : le fish and... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span></p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/lettre-pharmacologue/n_3_09-2017">La Lettre du Pharmacologue / N° 3 / sept. 2017</a></p>
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</a>
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<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/lettre-pharmacologue/pembrolizumab">
Pembrolizumab </a>
</h2>
<p>
Le pembrolizumab est indiqué en monothérapie dans le mélanome avancé non résécable ou métastatique depuis mars 2016, en première ligne (BRAF non muté) ou après un inhibiteur de BRAF (BRAF muté).Il est également indiqué en monothérapie... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span></p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/lettre-pharmacologue/n_3_09-2017">La Lettre du Pharmacologue / N° 3 / sept. 2017</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/charlotte-domblides-1"><b>Dr Charlotte DOMBLIDES</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Fiche </p>
</div>
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<!-- PAGINATION-->
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<h2 class="title-level-2">Les autres parutions de cette publication</h2>
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<span class="title">
La Lettre du Pharmacologue </span>
<br />
<span>
N° 2 / juin 2017 </span>
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<a href="/lettre-pharmacologue/n_4_12-2017">
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<span class="title">
La Lettre du Pharmacologue </span>
<br />
<span>
N° 4 / décembre 2017 </span>
</a>
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'content' => '<p>Les statines sont les hypolipémiants les plus prescrits à l'heure actuelle pour atteindre la cible optimale de LDL-cholestérol (LDL-c). Elles agissent en inhibant l'HMG-CoA réductase (HMGCR), ce qui a pour conséquence de diminuer la synthèse endogène de cholestérol et d'activer le facteur de transcription SREBP2 <i>(Sterol Response Element Binding Protein 2)</i>, dont le rôle est de détecter les variations de la quantité de cholestérol dans les cellules. SREBP2 stimule ensuite la transcription du récepteur du LDL-c (LDLR) au niveau hépatique, ce qui permet le catabolisme du LDL-c <i>(1)</i>. De nombreux essais cliniques randomisés ont démontré qu'abaisser le LDL-c via les statines permet de réduire les événements cardiovasculaires en prévention secondaire, mais aussi primaire <i>(2)</i>. Par exemple, chaque diminution du LDL-c de 38,6 mg/dl (1 mmol/l) avec une statine est associée à une réduction significative de 21 % des événements cardiovasculaires, que les patients soient diabétiques ou non <i>(2)</i>. <br></p><p>La sécurité d'emploi des statines dans ces études est globalement satisfaisante, avec pour effets indésirables des myalgies et des perturbations du bilan hépatique, principalement, et, exceptionnellement, des rhabdomyolyses. Néanmoins, des analyses post-hoc récentes de ces mêmes essais cliniques ont suggéré que l'usage des statines pouvait être associé à un risque accru de diabète de type 2 (DT2). L'objectif de cet article est d'analyser les données soutenant cette association, d'en discuter les mécanismes moléculaires potentiels et, enfin, de proposer une prise en charge pratique vis-à-vis de l'usage des statines pour le clinicien.<br></p><h2>Les leçons des essais cliniques randomisés<br></h2><p>Le risque diabétogène des statines a été révélé par la publication de l'étude JUPITER <i>(Justification for the Use of statins in Prevention : an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin)</i>, qui a testé l'effet de la rosuvastatine à 20 mg/j chez des patients ayant une protéine C réactive ultra-sensible (CRPus) élevée mais un LDL-c peu élevé (108 mg/dl en moyenne) <i>[3]</i>. Dans cette étude, il y a eu une augmentation significative de 25 % des nouveaux cas de DT2 dans le bras rosuvastatine. <br></p><p>Ce risque diabétogène a été confirmé chez des patients non diabétiques dans une large méta-analyse (13 essais ; 91 140 sujets) publiée en 2010, avec une augmentation du risque de DT2 de 9 % (OR : 1,09 ; IC<sub>95</sub> : 1,02-1,17) après un suivi de 4 ans <i>(4)</i>. Une analyse post-hoc de l'étude SPARCL <i>(Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)</i> a également mis en évidence une augmentation de 37 % du risque de DT2 dans le bras atorvastatine 80 mg/j par rapport au bras placebo (8,71 vs 6,06 %) <i>[5]</i>. Il faut souligner néanmoins que la première publication sur le sujet concernait l'essai WOSCOPS <i>(West of Scotland Coronary Prevention Study), </i>selon lequel la pravastatine réduisait le risque de nouveaux cas de DT2 de 30 % à 5 ans <i>(6)</i>.<br></p><h3>Des données observationnelles concordantes<br></h3><p>Bien que le niveau de preuve soit nettement inférieur, des études de cohorte en vie réelle sont venues, dans un deuxième temps, conforter l'hypothèse d'un risque diabétogène des statines. Par exemple, une étude italienne, réalisée en Lombardie chez 115 709 patients ayant commencé un traitement par statines entre 2003 et 2004 et suivis jusqu'en 2010, a retrouvé une augmentation de 32 % du risque de DT2 chez ceux qui ont bien suivi leur traitement (≥ 75 % prises programmées [PP]) par rapport à ceux qui ne l'ont pas bien suivi (< 25 % PP) <i>[7]</i>. Une autre étude, anglaise, encore plus large, a comparé 430 890 patients traités par statines en médecine générale à 1 585 204 sujets contrôles. La durée moyenne de suivi a été de 5,43 ans pour les patients sous statines et de 3,89 ans chez les sujets contrôles. La prise de statines était associée à une hausse de 57 % du risque de DT2 (HR : 1,57 ; IC<sub>95</sub> : 1,54-1,59), qui augmentait avec la durée du traitement <i>(8)</i>.<br></p><h2>Des preuves génétiques : <br>les analyses de randomisation mendélienne<br></h2><p>Le lien causal entre LDL-c et risque cardiovasculaire a été démontré par les observations des maladies génétiques et les analyses de randomisation mendélienne, qui ont étudié les conséquences cardiovasculaires de 9 polymorphismes dans 6 gènes du métabolisme du LDL-c chez 321 321 individus <i>(9)</i>. En moyenne, chaque réduction “génétique” de 0,39 g/l (1 mmol/l) de LDL-c est associée à une diminution de 54,5 % du risque d'événements cardiovasculaires, soit 2,5 fois plus que ce qui est observé dans les essais avec les statines. Cette différence majeure en termes de protection cardiovasculaire s'explique par la durée d'exposition à des taux réduits de LDL-c, qui s'étend sur une vie entière dans les cas des polymorphismes protecteurs contre quelques années dans les essais cliniques. <br></p><p>On a aussi pu démontrer que des polymorphismes dans le gène de l'HMGCR (inhibant son activité) étaient associés à une augmentation du risque de DT2 (d'environ 10 % pour une diminution du LDL-c de 0,1 g/l) et, dans une moindre mesure, à une augmentation du poids <i>(10,</i> <i>11)</i>. Ces données suggèrent que l'action diabétogène des statines implique directement le métabolisme du LDL-c via la régulation de la voie HMGCR-LDLR. À l'inverse, une étude récente a démontré que les patients ayant une hypercholestérolémie familiale, caractérisée par un défaut d'action de la voie du LDLR, ont un risque moindre de développer un DT2 que des apparentés non atteints <i>(12)</i>. L'ensemble de ces données suggère que l'effet diabétogène des statines est directement en lien avec la réduction du LDL-c.<br></p><h2>Des mécanismes moléculaires incertains<br></h2><p>Une des principales questions encore non résolues est celle du ou des mécanismes moléculaires par lesquels les statines sont responsables d'une altération de l'homéostasie du glucose <i>(13)</i>. <br></p><p>Les données concernant l'effet des statines sur la sensibilité à l'insuline sont plutôt en faveur d'un effet neutre des statines sur la sensibilité à l'insuline mesurée lors d'un clamp hyperinsulinémique-euglycémique. Une étude italienne menée chez 27 patients diabétiques a retrouvé une augmentation de l'HbA1C de 0,8 à 0,9 % après 12 mois de traitement par la rosuvastatine (20 mg/j) ou la simvastatine (20 mg/j), sans altération de la sensibilité à l'insuline mesurée lors du clamp, mais avec une altération de l'insulinosécrétion reflétée par une baisse de l'indice HOMA-B <i>(14)</i>. Des données in vitro semblent confirmer l'hypothèse d'une action des statines sur la cellule β pancréatique. En effet, 3 études indépendantes ont montré qu'un traitement d'îlots isolés de rat ou de lignées de cellules β MIN-6 par des statines lipophiles (simvastatine, atorvastatine et lovastatine) est toxique pour la cellule β, alors que la pravastatine, hydrophile, est sans effet <i>(13)</i>. <br></p><p>Une autre question est de savoir si le risque diabétogène des statines est lié à la baisse du LDL-c ou à un effet direct des statines sur l'HMGCR. Dans la méta-analyse de N. Sattar <i>(4)</i>, le risque de DT2 était lié aux fortes doses de statines, mais pas à l'intensité de la baisse du LDL-c. Néanmoins, certaines données obtenues in vitro suggèrent que le LDLR pourrait médier une lipotoxicité induite par le LDL-c dans la cellule β <i>(15)</i>. Les îlots isolés humains et murins peuvent lier, internaliser et dégrader les LDL via le LDR. Les LDL diminuent la sécrétion d'insuline induite par le glucose (GSIS) in vitro, y compris à des concentrations physiologiques (1,2 g/l). Ces données in vitro<i> </i>ont été confirmées dans des études in vivo chez la souris. Ainsi, les souris K.O. pour le LDLR qui sont hypercholestérolémiques, mais qui sont incapables d'internaliser les LDL dans la cellule β, ne développent pas de diabète. Ceci démontre que le LDLR doit permettre l'endocytose des LDL dans la cellule pour induire une dysfonction de la cellule β, en accord avec les données observées chez l'homme dans les cas d'hypercholestérolémie familiale <i>(12)</i>. <br></p><h3>Quels sont les patients à risque de développer un diabète sous statines ?<br></h3><p>Sur le plan clinique, il est important de pouvoir mieux identifier les patients à risque de développer un diabète. Les résultats obtenus sont issus essentiellement d'analyses post-hoc en sous-groupes ; les données des études de comparaison directe sont insuffisantes.<br></p><h3>Risque diabétogène des statines : un effet-dose<br></h3><p>Une méta-analyse de 5 essais cliniques randomisés a démontré que les fortes doses de statines (atorvastatine et simvastatine : 80 mg/j) étaient associées à une augmentation modérée, mais significative, du risque de DT2 : + 12 % (OR : 1,12 ; IC<sub>95</sub> : 1,04-1,22) par rapport aux faibles doses (simvastatine : 20-40 mg/j ; pravastatine : 40 mg/j) <i>[16]</i>. Cet effet-dose a également été retrouvé dans une autre méta-analyse de 8 études de cohortes américaines, canadiennes et anglaises qui a inclus au total 136 966 patients traités par statines en prévention secondaire. Après 2 ans de suivi, les fortes doses de statine (atorvastatine ≥ 20 mg/j, rosuvastatine ≥ 10 mg/j et simvastatine ≥ 40 mg/j) étaient associées à un surrisque de DT2 de 15 % (OR : 1,15 ; IC<sub>95</sub> : 1,05-1,26). Notons que le risque était surtout élevé les 4 premiers mois après l'instauration du traitement (OR : 1,26 ; IC95 : 1,07-1,47) <i>[17]</i>. <br></p><h3>Un risque plus élevé chez les patients à risque de DT2<br></h3><p>Des analyses post-hoc de plusieurs essais cliniques indiquent que le risque diabétogène des statines est plus marqué chez des patients ayant déjà des anomalies de l'homéostasie du glucose au moment de l'instauration du traitement. Ainsi, dans les études TNT <i>(Treating to New Targets)</i> et IDEAL <i>(Incremental Decrease in End points through Aggressive Lipid lowering)</i>, le risque de développer un DT2 était associé à la présence d'un pré-diabète (glycémie à jeun > 1 g/l) ainsi qu'aux autres composants du syndrome métabolique <i>(5)</i>. De plus, l'effet diabétogène lié aux fortes doses de statines ne s'observe que chez les patients ayant au moins 2 facteurs de risque de DT2 <i>(5)</i>. De même, dans l'étude JUPITER, le risque de DT2 est augmenté de 28 % (HR : 1,28 ; IC<sub>95</sub> : 1,07-1,54) chez les patients ayant au moins 1 facteur de risque de diabète (syndrome métabolique, glycémie à jeun > 1 g/l, indice de masse corporelle > 30 kg/m<sup>2</sup>, HbA1c > 6 %), alors qu'il n'est pas significatif chez les patients sans facteur de risque (HR : 0,99 ; IC<sub>95</sub> : 0,45-2,21). À noter enfin que, dans la méta-analyse initiale de N. Sattar <i>(4)</i>, une analyse de régression multivariée avait identifié l'âge comme étant un facteur prédictif du risque diabétogène des statines (le risque est plus élevé chez les sujets âgés).<br></p><h3>L'effet diabétogène des différentes statines est-il comparable ?<br></h3><p>Une des questions clés, et qui reste actuellement fortement débattue, est celle de l'existence d'un effet de classe ou d'un effet spécifique à chaque molécule pour le risque diabétogène lié aux statines. En l'absence de comparaison directe, il faut demeurer prudent dans l'interprétation des différentes analyses, car les populations étudiées (plus ou moins à risque), la taille des effectifs, les critères de définition du diabète et la qualité du recueil des données glycémiques varient d'une étude à l'autre. <br></p><p>Une méta-analyse récente suggère que la pravastatine 10-20 mg/j (OR : 0,90 ; IC<sub>95</sub> : 0,71-1,35) induirait le risque de survenue d'un DT2 le plus faible, suivie de l'atorvastatine 10 mg/j (OR : 1,04 ; IC<sub>95</sub> : 0,75-1,46) et de la rosuvastatine 10 mg/j (OR : 1,11 ; IC<sub>95</sub> : 0,81-1,52) <i>[18]</i>. Une des rares études de comparaison directe est l'étude PROVE-IT <i>(PRavastatin Or atorvastatin evaluation and Infection Therapy-thrombolysis in myocardial infarction)</i>, qui retrouve une augmentation plus modérée de l'HbA1C sous pravastatine 40 mg/j que sous atorvastatine 80 mg/j (0,12 vs 0,30 % ; p < 0,0001) ; mais cet effet pourrait être dû à la puissance d'action différente de ces 2 statines <i>(19)</i>. Les études de cohorte semblent également aller dans le sens d'un effet plus neutre de la pravastatine et de la fluvastatine par rapport aux autres statines. Par exemple, une étude de cohorte canadienne regroupant 471 250 sujets indique que les patients ont un risque de DT2 plus élevé sous atorvastatine, simvastatine ou rosuvastatine que sous pravastatine (HR respectifs : 1,22, 1,10 et 1,18) <i>[20]</i>. Si ces données récentes sont concordantes avec l'effet protecteur de la pravastatine dans l'étude WOSCOPS <i>(6)</i>, il ne faut pas perdre de vue que, dans l'étude randomisée PROSPER, le risque de DT2 était, chez des patients âgés de plus de 70 ans, significativement augmenté de 32 % (OR : 1,32 ; IC<sub>95</sub> : 1,03-1,69) sous pravastatine par rapport au placebo <i>(21)</i>. <br></p><h2>Conseils pour le clinicien<br></h2><p>Dans l'estimation de la balance bénéfice-risque de la prescription d'une statine, il est important de se rappeler que le bénéfice de la protection cardiovasculaire dépasse largement le risque de développer un DT2. Ceci d'autant plus que les patients à risque de DT2 et à haut risque cardiovasculaire sont souvent les mêmes (syndrome métabolique). Il faut donc continuer à donner la priorité au suivi des recommandations européennes actuelles pour la prescription des statines, dont l'élaboration a tenu compte du risque diabétogène <i>(21)</i>. De façon pratique, si l'on compare les stratégies à faible dose de statine et à<i> </i>forte dose, le risque d'événements cardiovasculaires est réduit de 15 % dans le second cas, pour une augmentation de 12 % du risque de DT2. Ceci correspond à 3 nouveaux cas de DT2 pour 6,5 événements cardiovasculaires majeurs évités pour 1 000 patients traités par an.<br></p><p>Néanmoins, chaque clinicien doit évaluer le risque de DT2 chez son patient avant de prescrire une statine, afin de pouvoir mettre en place une surveillance glycémique adaptée. Informer le patient du risque de DT2 est important, car cela permet d'encourager la mise en place de règles hygiénodiététiques chez les patients à risque. L'estimation du risque de DT2 peut se faire grâce à des scores cliniques (score FINDRISC <i>[Finnish Diabetes Risk Score]</i>, par exemple) ou par le dosage de la glycémie à jeun et de l'HbA1C chez les patients les plus à risque. La <a href="#" class="exponent">figure</a> montre une proposition d'algorithme de prise en charge conçue par un consensus d'experts européens <i>(21</i>). Enfin, il n'y a aucune raison à l'heure actuelle d'arrêter un traitement par statines justifié devant l'apparition d'un DT2 chez un patient. Il n'y a pas non plus d'arguments en faveur d'une prise en charge spécifique du DT2 apparu sous statines, le patient devant être pris en charge selon les recommandations en vigueur.<br></p><h2>Conclusion <br></h2><p>Les statines demeurent la classe d'hypolipémiants de première intention en prévention cardiovasculaire, en raison d'un niveau de preuve inégalé. Des données concordantes démontrent que les statines sont associées à un risque accru de développer un DT2, surtout chez les sujets prédiabétiques ou “métaboliques” traités par de fortes doses de statines. À l'heure actuelle, il n'y a aucune indication pour modifier la prescription des statines chez les sujets à risque cardiovasculaire. Une vigilance particulière quant à l'identification, au suivi glycémique et au renforcement des règles hygiénodiététiques chez les sujets à risque de DT2 est recommandée au moment de l'instauration d'un traitement par statines. Les mécanismes moléculaires du risque diabétogène des statines demeurent largement incompris, et de nombreux points demeurent en suspens :<br></p><ul><li>comment identifier au mieux les patients et les statines à risque ? ;<br></li></ul><ul><li>déterminer si les statines ne font qu'accélérer l'apparition d'un DT2 ou si elles sont directement responsables d'une forme de diabète spécifique ;<br></li></ul><ul><li>étudier la réversibilité du DT2 à l'arrêt du traitement par statines ;<br></li></ul><ul><li>évaluer les conséquences du DT2 induit par les statines sur le risque cardiovasculaire global.<br></li></ul><p>Il est important de souligner également que les dernières études de randomisation mendélienne démontrent que cet effet diabétogène n'est pas limité aux statines, mais pourrait concerner également les autres classes d'hypolipémiants, comme l'ézétimibe et les inhibiteurs de PCSK9 <i>(9)</i>.<br></p><p>Affaires à suivre, donc…<b>■<br></b></p><p><br></p>',
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'content' => '<p>Les patients souffrant de troubles psychiatriques sévères ont un taux de mortalité précoce très important, notamment concernant la mortalité cardiovasculaire. Leur espérance de vie est réduite de 10 à 20 ans par rapport à la population générale. Ils montrent une fréquence élevée de facteurs de risque cardiovasculaire pour divers motifs. On peut citer une mauvaise hygiène de vie (malnutrition, usage de tabac, d'alcool et de substances psychoactives, sédentarité) et des soins somatiques inappropriés, avec un accès aux soins restreint et une moins bonne observance des traitements. Les traitements prescrits à ces patients, notamment les antipsychotiques de seconde génération, représentent également un facteur de risque de troubles métaboliques (prise de poids, hypertension artérielle, dyslipidémies et diabète) et donc, potentiellement, un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire. Dans cet article, nous nous attacherons à décrire l'association entre médicaments antipsychotiques et diabète.<br></p><h2>Association entre médicaments antipsychotiques et diabète<br></h2><p>Les antipsychotiques de première (AP1G) et seconde (AP2G) génération ne présentent pas tous le même risque associé de gain de poids, de troubles métaboliques et de diabète de type 2 (DT2). La plupart des AP2G entraînent un risque de diabète plus élevé que les AP1G <i>(1)</i>. Le diabète survient après une courte durée de traitement et même à faible posologie. Alors que le développement d'un DT2 dure habituellement 5 à 15 ans, il serait beaucoup plus court chez les patients traités par antipsychotiques, de 6 à 18 mois <i>(2)</i>.<br></p><p>CATIE est un essai pragmatique qui a inclus et suivi pendant 18 mois 1 493 patients atteints de schizophrénie. Des données complètes concernant les paramètres métaboliques étaient disponibles pour 689 d'entre eux <i>(3)</i>. À l'inclusion, 42,7 % de ces patients présentaient un syndrome métabolique (36,6 % des hommes et 54,2 % des femmes), et 25,7 %, une augmentation de la glycémie à jeun (> 100 mg/dl ;<br>24,2 % des hommes et 30 % des femmes). Un traitement par olanzapine était associé à la plus forte augmentation d'hémoglobine glyquée au cours du suivi (+ 0,4 %) <i>[4]</i>. Dans une étude prospective menée chez des patients atteints d'un premier épisode et commençant un traitement antipsychotique, l'incidence du diabète était de 0,82 % sur 52 semaines <i>(5)</i>. La glycémie s'était détériorée chez 15,3 % des patients sous amisulpride, 16,4 % des patients sous quétiapine, 19,1 % des patients sous ziprasidone, 21 % des patients sous olanzapine et 10,3 % des patients sous halopéridol.<br></p><p>L'association entre antipsychotique et DT2 existe également chez l'enfant <i>(6)</i>. Dans une méta-analyse, le risque de DT2 était plus de 2 fois supérieur chez les jeunes traités par antipsychotiques (par rapport aux témoins sains : OR = 2,58, IC<sup>95</sup> : 1,56-4,24 ; par rapport aux patients non traités par antipsychotiques : OR = 2,09, IC<sup>95</sup> : 1,50-52,9) <i>[7]</i>. Les facteurs de risque de diabète dans cette population étaient un traitement par olanzapine, la durée de suivi et le sexe masculin. <br></p><h3>Mécanismes hypothétiques<br></h3><p>Les patients atteints de troubles psychotiques présenteraient une légère augmentation de la glycémie et de la concentration d'insuline à jeun, ainsi qu'une résistance à l'insuline, avant toute exposition aux médicaments antipsychotiques <i>(8)</i>. Ainsi, l'exposition aux antipsychotiques interviendrait comme un facteur supplémentaire ne leur permettant plus de maintenir une glycémie normale. Connaître le mécanisme responsable d'une telle association pourrait nous conduire sur la piste de nouveaux médicaments dépourvus de ces effets ou de médicaments permettant de les corriger.<br></p><p>Les antipsychotiques favorisent l'apparition d'un DT2 directement et indirectement par la prise de poids. Le mécanisme serait à la fois périphérique, concernant le métabolisme des lipides et du glucose, contrôlé par le facteur de transcription SREBP1, et central, concernant le contrôle de l'appétit <i>(2)</i>. Ainsi, il y aurait une dysrégulation de l'homéostasie des tissus adipeux <i>(9)</i>. Les antipsychotiques de seconde génération pourraient diminuer la lipolyse des tissus adipeux, ainsi qu'augmenter la lipogenèse dans le foie et les tissus adipeux, particulièrement au niveau viscéral, la différenciation et l'hyperplasie des adipocytes, la sécrétion de substances pro-inflammatoires et la résistance à l'insuline. Ils pourraient également agir sur la régulation de la prise alimentaire et, notamment, sur l'hypothalamus, qui ajuste les apports aux besoins énergétiques <i>(10)</i>. <br></p><h3>Dépistage du diabète chez les patients exposés aux médicaments antipsychotiques<br></h3><p>L'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) a publié en 2010 un guide du suivi cardiométabolique des patients traités par antipsychotiques <i>(11)</i>. Elle recommande de surveiller la glycémie à jeun avant l'instauration du traitement, après 3 et 12 mois de traitement, puis annuellement, ainsi que le poids à 1 et 3 mois de traitement puis trimestriellement. Les dernières recommandations de la Bristish Association for Psychopharmacology sont un peu différentes, conseillant une mesure de la glycémie avant le traitement, à 3 et 6 mois, puis annuellement, ainsi qu'un contrôle de l'hémoglobine glyquée lors des traitements à long terme <i>(12)</i>. Le poids et l'indice de masse corporelle doivent également être vérifiés toutes les semaines pendant 6 semaines, puis toutes les 2 semaines pendant 6 semaines, à 6 mois puis tous les ans. <br></p><p>Une étude française s'est intéressée à la surveillance du risque métabolique chez 3 170 patients initialement traités par un thymorégulateur et commençant un traitement antipsychotique, à partir des données de la base de l'Assurance maladie des travailleurs indépendants de 2004 et 2006 <i>(13)</i>. Une surveillance de la glycémie à jeun a été réalisée chez 11,9 et 13,8 % des patients commençant un traitement par antipsychotique de première et seconde génération, respectivement. Après 3 mois de traitement, une mesure de la glycémie a été effectuée chez 11,1 et 12,8 % des sujets, respectivement. Seuls 1,2 et 0,2 % de ces patients, respectivement, ont bénéficié d'une surveillance aux 2 temps. Le risque de diabète sous antipsychotique semble donc sous-estimé par les prescripteurs. Ce phénomène est confirmé dans plusieurs pays. Ainsi, en Australie, le dépistage du diabète est davantage fondé sur les facteurs de risque connus de DT2 (âge, obésité, antécédents familiaux, dyslipidémie, mauvaise santé globale) que sur la prise d'un traitement antipsychotique, en particulier chez les patients jeunes <i>(14)</i>.<br></p><h3>Prise en charge du diabète chez les patients exposés aux médicaments antipsychotiques<br></h3><p>Tout d'abord, le type d'antipsychotique doit être soigneusement choisi en fonction de son profil de tolérance <i>(2)</i>. L'olanzapine et la clozapine sont les produits qui induisent probablement le plus d'effets indésirables métaboliques et de résistance à l'insuline ; l'aripiprazole et la quétiapine sont ceux qui en entraînent le moins. En cas de prise de poids excessive, un relais par un autre antipsychotique peut être envisagé <i>(12)</i>. Des mesures hygiénodiététiques ont également montré une bonne efficacité. Elles peuvent cependant être difficiles à mettre en place dans cette population. Des programmes permettent d'identifier et gérer les obstacles tels que les troubles cognitifs, les symptômes psychotiques, le manque de motivation ou la désorganisation <i>(15)</i>.<br></p><p>Des médicaments ont également été testés afin de corriger les effets métaboliques des antipsychotiques, notamment sur le risque de diabète <i>(2, 12, 16)</i>. Plusieurs essais ont inclus la metformine, avec des résultats mitigés mais globalement positifs ; la sibutramine a permis une diminution de l'hémoglobine glyquée dans un tout petit essai clinique, et la rosiglitazone, une amélioration partielle de la résistance à l'insuline. La plupart des autres médicaments (nizatidine, orlistat, ranitidine, réboxétine, topiramate, famotidine, amantadine, fluoxétine) n'apportaient pas d'amélioration, ou bien leur effet sur le diabète ou la résistance à l'insuline n'a pas été évalué. Des recherches concernant l'efficacité des polyphénols dans cette indication sont en cours. Deux stratégies sont actuellement recommandées : associer de l'aripiprazole à un traitement par olanzapine ou clozapine, ou de la metformine <i>(12)</i>.<br></p><h2>Association entre médicaments antipsychotiques et mortalité<br></h2><p>Une étude s'est intéressée à l'influence des antipsychotiques de seconde génération sur la mortalité des patients atteints de schizophrénie, dans la population finlandaise entre 1996 et 2006 <i>(17)</i>. Elle apporte 2 informations capitales. La première est que l'augmentation très importante de l'usage de ces médicaments ne s'est pas accompagnée d'une élévation de la mortalité précoce chez les patients. Au contraire, la différence d'espérance de vie avec la population générale était de 25 ans en 1996 et de 22,5 ans en 2006. La seconde est qu'il existe une différence entre les divers médicaments, le plus haut risque de mortalité précoce étant associé à la quétiapine, et le plus bas, à la clozapine, sans qu'une relation évidente ait pu être établie avec l'effet connu de chacune de ces molécules sur le métabolisme. La mortalité cardiovasculaire n'était pas plus élevée avec la clozapine ou l'olanzapine. De plus, il y avait une relation inverse de type dose-réponse entre la durée cumulée d'exposition et la mortalité. Il faut cependant noter qu'il s'agissait d'une étude observationnelle menée en conditions réelles de prescription ; les traitements étaient probablement interrompus lorsque les patients présentaient des effets indésirables jugés inacceptables. <br></p><p>Une étude plus récente a utilisé les données nationales suédoises pour évaluer l'association entre la durée cumulée de traitement antipsychotique et la mortalité globale chez plus de 21 000 patients atteints de schizophrénie, entre 2006 et 2010 <i>(18)</i>. Par rapport à l'absence de traitement, une exposition modérée aux antipsychotiques réduisait la mortalité toutes causes de 40 %, et une exposition élevée, de 25 %. En revanche, si une exposition légère ou modérée aux antipsychotiques prévenait la mortalité cardiovasculaire, une exposition élevée était associée au même risque que l'absence de traitement. Enfin, devant l'aspect en <i>U</i> retrouvé pour l'association entre exposition cumulée aux antipsychotiques et mortalité, une autre publication suédoise suggère que l'excès de mortalité, en particulier cardiovasculaire, n'est pas attribuable aux traitements de la schizophrénie lorsqu'ils sont utilisés à des posologies appropriées <i>(19)</i>.■</p>',
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L'évérolimus à forte dose (5-10 mg/j) et le temsirolimus sont des médicaments anticancéreux. <br></p><p>Les inhibiteurs de mTOR agissent en inhibant la voie de signalisation PI3K (PhosphoInositide 3-kinase)-Akt-mTOR, qui joue un rôle dans la régulation de la croissance cellulaire. L'évérolimus et le temsirolimus sont approuvés par les agences de santé pour une utilisation dans le traitement de certains cancers. Ainsi, l'évérolimus a une autorisation de mise sur le marché dans les formes avancées de tumeurs pancréatiques neuroendocrines, de cancers du rein, de cancers du sein et d'astrocytomes dans le cadre de la sclérose tubéreuse de Bourneville, et le temsirolimus, dans les cancers du rein de stade avancé et certains lymphomes <i>(1)</i>.<br></p><p>Les ITK sont de petites molécules inhibant les tyrosine kinases, qui sont des enzymes jouant un rôle important dans la modulation des voies de signalisation des facteurs de croissance. L'imatinib a une autorisation de mise sur le marché pour le traitement de la leucémie myéloïde chronique, de certaines leucémies lymphoblastiques aiguës, des leucémies chroniques à éosinophiles et des tumeurs stromales gastro-intestinales. Le sunitinib est utilisé dans le traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales, des cancers du rein métastatiques et des tumeurs neuroendocrines évoluées. Le pazopanib est prescrit dans certains sarcomes et dans les cancers du rein métastatiques, et le nilotinib, dans certaines leucémies myéloïdes chroniques. Le sorafénib est utilisé contre le cancer du rein et les cancers thyroïdiens différenciés résistants à l'iode 131, et le vandétanib, dans le cancer médullaire de la thyroïde.<br></p><h2>Effets des inhibiteurs de mTOR sur le métabolisme glucidique<br></h2><p>En raison de la place importante de mTOR dans la régulation du métabolisme glucidique, les inhibiteurs de mTOR vont modifier significativement celui-ci et induire des hyperglycémies.<br></p><p>mTOR est une sérine/thréonine kinase appartenant à la famille des kinases associée à la PI3K. Elle joue un rôle important non seulement dans la régulation de la croissance cellulaire mais aussi dans les métabolismes glucidique et lipidique. mTOR est présent sous la forme de 2 complexes protéiques distincts, mTORC1 et mTORC2, qui interviennent dans la régulation de la croissance cellulaire, de la survie cellulaire et du métabolisme <i>(2, 3)</i>. <br></p><h3>Effets de mTOR sur le métabolisme glucidique<br></h3><p>Les effets de mTOR sur l'homéostasie glucidique sont complexes, avec des résultats opposés selon le niveau d'activité de mTOR <i>(1, 3)</i>. mTORC1 augmente la résistance à l'insuline dans le tissu adipeux en favorisant la phosphorylation de la sérine sur IRS1 <i>(Insulin Receptor Substrate</i> <i>1)</i>, ce qui a pour conséquence de réduire l'activation de PI3K. L'activité de mTORC1 est augmentée dans le tissu adipeux, le foie et le muscle des animaux insulinorésistants, ce qui plaide pour un effet délétère de mTORC1 sur la sensibilité à l'insuline. Ainsi, dans le foie, la phosphorylation du résidu sérine d'IRS1 réduit l'activation de la voie PI3K-Akt, ce qui a pour conséquence une augmentation de la néoglucogenèse. À l'opposé, mTORC1, au niveau musculaire, favorise le métabolisme oxydatif, et les animaux K.O. pour mTORC1 présentent une réduction de la masse musculaire et des capacités oxydatives musculaires. Par ailleurs, mTORC1 active la fonction de la cellule β et l'activation constitutive de mTORC1 dans les cellules β améliore l'insulinosécrétion en relation avec une augmentation de la taille et du nombre des cellules β <i>(4)</i>.<br></p><h3>Effets des inhibiteurs de mTOR sur la glycémie<br></h3><p>Les inhibiteurs de mTOR sont à l'origine d'hyperglycémies parfois très significatives. Une hyperglycémie est rapportée chez 12 à 50 % des patients dans les études de phase III avec l'évérolimus et le temsirolimus ; la fréquence des hyperglycémies majeures (> 13,9 mmol/l) est comprise entre 4 et 12 % selon les études <i>(1)</i>. Cependant, les données de ces études ne donnent qu'une vision incomplète du réel effet des inhibiteurs de mTOR sur le métabolisme glucidique, dans la mesure où nous ne disposons d'aucune information sur le nombre de patients traités par des antidiabétiques, sur une éventuelle intensification du traitement antidiabétique sous inhibiteurs de mTOR, et parce que les patients dont le diabète est mal contrôlé sont exclus de ces études. <br></p><p>Par exemple, sous évérolimus, on observe une hyperglycémie chez 50 % des patients (contre 23 % dans le groupe placebo) dans l'étude RECORD-1 concernant le traitement du cancer du rein métastatique, et chez 13 % des patients (contre 3 % dans le groupe placebo) dans l'étude BOLERO-1 concernant le traitement du cancer du sein avancé <i>(5)</i>. Avec le temsirolimus utilisé dans le cancer du rein métastatique, une hyperglycémie a été notée chez 26 % des patients (contre 11 % dans le groupe placebo) dans l'étude Global ARCC et chez 22 % des patients (contre 5 % dans le groupe placebo) dans l'étude INTORACT <i>(5)</i>.<br></p><p>Dans une méta-analyse incluant 24 études cliniques portant sur l'évérolimus ou le temsirolimus dans différents types de cancer et totalisant 4 261 patients, le risque de développer une hyperglycémie sous inhibiteur de mTOR est multiplié par 2,95 (IC<sub>95</sub> : 2,14-4,05), et le risque de développer une hyperglycémie sévère (grade 3 ou 4), par 5,25 (IC<sub>95</sub> : 3,07-9,00) <i>[6]</i>.<br></p><h3>Pathophysiologie de l'hyperglycémie induite par les inhibiteurs de mTOR <br></h3><p>Les mécanismes moléculaires liant l'inhibition de mTOR à la survenue de troubles du métabolisme glucidique sont complexes et imparfaitement connus. M. Laplante et D.M. Sabatini <i>(3)</i> ont émis l'hypothèse que les inhibiteurs de mTOR exerçaient un effet “Janus” sur le métabolisme glucidique suivant une courbe en <i>U</i> où le manque aussi bien que l'excès d'activité de mTOR ont un effet délétère sur le métabolisme glucidique. Ainsi, l'administration prolongée d'inhibiteurs de mTOR (sirolimus) chez les rongeurs est à l'origine d'une hyperglycémie consécutive à une insulinorésistance et à une baisse de l'insulinosécrétion. Il a été montré que l'inhibition de mTORC2 par l'administration chronique d'inhibiteurs de mTOR abolissait l'effet inhibiteur de PI3K-Akt sur la néoglucogenèse. On observe, chez les patients transplantés rénaux traités de façon chronique par évérolimus, une diminution de la phosphorylation d'Akt induite par l'insuline dans les monocytes circulants traduisant une résistance à l'insuline. Chez l'animal, une diminution de mTOR par la rapamycine augmente la phosphorylation de JNK <i>(Jun N-terminal Kinase)</i> 1, 2 et 3, ce qui est susceptible de réduire l'activation d'IRS1 et, ainsi, de réduire l'activité de la voie de signalisation de l'insuline <i>(7)</i>. Chez les transplantés rénaux, le remplacement des inhibiteurs de la calcineurine par le sirolimus s'accompagne d'une augmentation de l'insulinorésistance et d'un déficit d'insulinosécrétion. On peut penser que la réduction de l'effet stimulant de mTORC1 sur l'insulinosécrétion est à l'origine de la diminution de la réponse insulinique observée sous inhibiteurs de mTOR. Les effets des inhibiteurs de mTOR sur le métabolisme glucidique sont représentés sur la<a href="#" class="exponent"> figure</a>.<br></p><p>En 2009, M.H. Kulke et al. ont rapporté que l'utilisation d'évérolimus chez 4 patients atteints d'insulinomes sévères avait entraîné une réduction de l'intensité et de la fréquence des hypoglycémies. Cet effet hyperglycémiant “bénéfique” des inhibiteurs de mTOR a été confirmé par une grande étude réalisée chez des patients porteurs d'insulinomes métastatiques et apparaît comme une preuve supplémentaire de l'effet hyperglycémiant de cette classe thérapeutique <i>(8)</i>.<br></p><h3>Prise en charge des anomalies métaboliques induites par les inhibiteurs de mTOR<br></h3><p>La grande fréquence des anomalies métaboliques sous traitement par inhibiteurs de mTOR a conduit un comité d'experts américains <i>(9)</i> et un comité d'experts français <i>(10)</i> à proposer une démarche diagnostique et thérapeutique spécifique.<br></p><p>Ainsi, avant toute prescription d'inhibiteur de mTOR, il sera nécessaire de réaliser un dosage de la glycémie à jeun et de l'HbA1c. En cas d'hyperglycémie à jeun non diabétique (glycémie à jeun comprise entre 1,10 et 1,26 g/l) ou d'HbA1c comprise entre 6 et 6,5 %, lors du bilan préthérapeutique, la mise en route d'un autocontrôle glycémique peut se justifier, en raison du risque accru de décompensation hyperglycémique. Chez les patients diabétiques connus, il est conseillé de renforcer l'autosurveillance glycémique. Une surveillance stricte de la glycémie à jeun sous inhibiteur de mTOR est nécessaire tous les 15 jours le premier mois puis 1 fois par mois. L'HbA1c sera renouvelée tous les 3 mois. Il est recommandé de démarrer un traitement par metformine lorsque la glycémie à jeun dépasse 1,26 g/l, lorsque la glycémie dépasse 2 g/l à n'importe quel moment ou lorsque l'HbA1c est supérieure à 6,5 %. Il sera utile de rechercher une cétonurie lorsque la glycémie dépasse 2,5 g/l pour ne pas méconnaître une décompensation acidocétosique. En cas de contrôle glycémique insuffisant sous metformine ou lorsque la glycémie dépasse 2,5 g/l, l'avis rapide d'un endocrinologue-diabétologue sera demandé.<br></p><h2>Effets des inhibiteurs de la tyrosine kinase sur le métabolisme glucidique<br></h2><p>Les ITK peuvent être à l'origine d'hyperglycémies, mais aussi d'hypoglycémies. Ainsi, les études cliniques objectivent une fréquence des hyperglycémies de l'ordre de 20 % sous imatinib, de 15 % sous sunitinib, de 38 % sous nilotinib et de 41 % sous pazopanib. Des hyperglycémies sévères ont été rapportées chez 2 % des patients sous pazopanib et 5 % des patients sous nilotinib <i>(1)</i>. À l'opposé, plusieurs patients traités par imatinib, sunitinib ou pazopanib ont présenté des hypoglycémies ou une amélioration d'un diabète préexistant. Les mécanismes responsables de ces modifications du métabolisme glucidique sous ITK demeurent inconnus. <br></p><p>En raison de leur effet imprévisible sur la glycémie, un contrôle étroit est nécessaire chez les patients traités par ITK. Il sera utile de réaliser avant l'instauration du traitement par ITK un dosage de la glycémie à jeun et de l'HbA1c. Au cours du traitement, un dosage de la glycémie à jeun sera pratiqué toutes les 2 semaines durant le premier mois puis 1 fois par mois, ainsi qu'un dosage de l'HbA1c tous les 3 mois. Chez le patient diabétique connu, il faudra renforcer l'autosurveillance glycémique afin d'adapter le plus rapidement possible le traitement antidiabétique. On insistera aussi sur l'intérêt d'apprendre au patient (non diabétique) à reconnaître les signes d'hypoglycémie et d'hyperglycémie (soif).<br></p><h2>Conclusion<br></h2><p>Les thérapies ciblées en oncologie utilisant les inhibiteurs de mTOR et les ITK peuvent entraîner des anomalies du métabolisme glucidique. Les inhibiteurs de mTOR sont à l'origine de fréquentes hyperglycémies, voire de diabètes qui sont parfois sévères. Ces anomalies sont la conséquence d'une augmentation de la résistance à l'insuline et d'une réduction de l'insulinosécrétion sous inhibiteurs de mTOR. Les ITK peuvent être à l'origine d'hyperglycémies ou d'hypoglycémies. En raison de l'importance et de la fréquente sévérité des anomalies glycémiques observées, il est impératif de surveiller de façon étroite la glycémie en cas de prescription d'inhibiteurs de mTOR ou d'ITK.<b>■</b></p>',
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'content' => '<p>Grâce aux molécules antirétrovirales (ART, <i>antiretroviral treatment</i>) actuelles, l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est devenue chronique et permet une survie prolongée des patients. Certains patients infectés depuis longtemps vieillissent et présentent des comorbidités dites “non classantes sida” liées à l'infection, aux ART ou au vieillissement. Ce sont principalement des patients âgés de plus de 50 ans, infectés avant les années 2000, qui ont présenté souvent un statut d'infection par le VIH sévère (taux très bas de CD4, stade sida), traités par les premières générations d'ART, dont la toxicité pour le métabolisme et le tissu adipeux a été révélée <i>(voir ci-dessous)</i> et qui ont favorisé la survenue d'un diabète. <br></p><p>Ces patients présentent également souvent une redistribution tronculaire du tissu adipeux, réminiscence de la lipodystrophie entraînée par certains ART <i>(1)</i> et qui participe à la résistance à l'insuline en favorisant le diabète. Les facteurs de risque sont en grande partie les facteurs classiques retrouvés dans la population générale, mais des facteurs spécifiques à l'infection et à son traitement s'y ajoutent. <br></p><h2>Les traitements antirétroviraux<br></h2><p>Les classes thérapeutiques contrôlent le VIH en inhibant différentes étapes de son cycle. Le VIH, virus à ARN, infecte les lymphocytes T CD4 qui possèdent des récepteurs du VIH et des corécepteurs CCR5 ou CXCR4. Son ARN est rétrotranscrit en ADN double-brin par une transcriptase inverse et intégré dans l'ADN nucléaire grâce à une intégrase virale. Ceci conduit à la synthèse d'ARN viral traduit en précurseurs des protéines virales dont la maturation est alors assurée par une protéase spécifique. L'ARN viral et les protéines sont encapsidés pour former de nouveaux virions qui seront libérés à l'extérieur. <br></p><p>La première classe d'ART disponible a été celle des inhibiteurs de la transcriptase inverse (INTI) : zidovudine (ZDV) puis stavudine (D4T), didanosine (DDI) et lamivudine (3TC), administrées en bithérapie (souvent ZDV + 3TC ou D4T + DDI). Elle a permis de ralentir l'évolution de la maladie. L'introduction de la classe des inhibiteurs de protéases (IP) de première génération, le saquinavir, l'indinavir et le ritonavir, dans les années 1995, a révolutionné la prise en charge de la maladie. Les trithérapies associant 2 INTI et 1 IP ont permis de contrôler l'infection virale chez la majorité des patients. Cependant, cette “résurrection” des patients s'est accompagnée d'une épidémie de troubles morphologiques et métaboliques. Un syndrome de lipodystrophie avec fonte du tissu adipeux sous-cutané et soit fonte soit gain du tissu adipeux viscéral a été observé, dans lequel la responsabilité des INTI, en priorité de la stavudine, de la didanosine et de la zidovudine, a été progressivement montrée. Ces molécules induisaient également une résistance à l'insuline qui pouvait se traduire par un diabète <i>(1)</i>.<br></p><p>Les IP de première génération, l'indinavir et le nelfinavir, ont été impliqués dans la prise de gras tronculaire. En particulier, il a été montré que l'indinavir induit une résistance sévère à l'insuline et un surrisque de diabète. De nouvelles molécules ont été élaborées dans ces 2 classes (dont le ténofovir [TDF] et l'emtricitabine [FTC], 2 INTI), qui ont peu d'effets indésirables sur le métabolisme glucidique. Une nouvelle classe d'inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) a complété l'arsenal thérapeutique, avec l'éfavirenz et le névirapine. Les classes des inhibiteurs de CCR5 et de l'intégrase sont plus récentes.<br></p><h3>Prévalence du diabète <br></h3><p>Elle diffère sensiblement en fonction de la période et de l'origine géographique des patients : les pays du Nord, dont les patients prennent des traitements optimisés récents – en Amérique du Nord, d'une part, et en Europe, d'autre part –, et les pays du Sud, en Afrique et en Asie surtout, dans lesquels les patients reçoivent des traitements moins coûteux et donc de générations antérieures.<br></p><p>L'alerte concernant une élévation importante de la prévalence du diabète a été donnée rapidement après l'introduction des IP de première génération, et en particulier de l'indinavir, à la fin des années 1990. Les études réalisées dans les années 2000 en Amérique du Nord, sur des cohortes de patients en surpoids ou obèses ont montré une incidence élevée de diabète. Dans les années 2000, la cohorte nord-américaine MACS, avec un IMC médian de 26 kg/m<sup>2</sup>, présente une incidence de 47 pour 1 000 patients-années (PA), contre 14/1 000 PA chez les non-infectés, soit une prévalence de respectivement 14 et 5 % <i>(2)</i>, la prise de ritonavir étant un facteur de risque. Plus récemment <i>(3)</i>, aux États-Unis, on note une incidence du diabète encore élevée, à 15,5/1 000 PA chez les sujets infectés versus 8,5/1 000 PA chez les non-infectés, avec des IMC de respectivement 27 et 28 kg/m<sup>2</sup>.<br></p><p>Les études réalisées à l'échelle mondiale, comme D:A:D, ou européenne <i>(4, 5)</i> trouvent une incidence du diabète beaucoup plus faible, de 4-5/1 000 PA, en accord avec un IMC plus bas (autour de 21-23 kg/m<sup>2</sup>) chez des sujets jeunes (< 40 ans) <a href="#" class="exponent">[tableau]</a>. L'évolution calendaire montre une baisse de l'incidence parallèle aux modifications des ART. Dans la cohorte française APROCO-COPILOTE <i>(6),</i> avec un suivi à 10 ans, l'incidence sur la période 1997-2009 est de 14,1/1 000 PA. Elle est forte jusqu'en 2000, puis baisse jusqu'à rejoindre celle de la population générale après 2005, en accord avec la prise majoritaire avant 2000 de stavudine et d'indinavir, ces molécules étant rarement administrées après 2005. <br></p><p>De même, dans une étude danoise <i>(7)</i>, l'incidence du diabète est plus élevée chez les sujets infectés par le VIH pour la période 1996-1998 mais n'est plus différente de celle de la population générale pour la période 1999-2010, ce qui concorde avec les modifications des ART. <br></p><p>Cependant, les patients qui ont initialement développé un diabète restent en général diabétiques. <br>Du fait du vieillissement de la population infectée, la prévalence du diabète augmente et reste légèrement supérieure à celle de la population générale dans 2 études en Italie et en Hollande <a href="#tag-exponent-table-0" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(tableau)</a> <i>[8, 9]</i>.<br></p><p>Les patients des pays du Sud sont en général plus jeunes et reçoivent ou ont reçu des ART de première génération disponibles sous forme générique et peu coûteux. De fait, ils présentent souvent une prévalence importante de diabète. Ainsi, des patients chinois traités présentaient une incidence de diabète de 26/1 000PA en 2009-2010 <i>(10)</i>. En Thaïlande, une population jeune et mince a un risque faible de diabète de 5/1 000 PA <i>(11)</i> associé à la prise de stavudine, de didanosine ou de zidovudine, le ténofovir + emtricitabine exerçant quant à lui un effet protecteur. En Afrique du Sud, le diagnostic de dysglycémie (diabète, intolérance au glucose [IGT] ou hyperglycémie à jeun [IFG]) est fréquent, tous les patients étant traités par stavudine ou zidovudine et est associé à la prise d'éfavirenz <i>(12)</i>. L'ajout d'un IP, souvent le lopinavir + ritonavir, accroît ce risque <i>(13)</i>. <br></p><h3>Physiopathologie et facteurs de risque<br></h3><p>L'infection par le VIH représente un facteur de risque de diabète. En effet, certaines protéines du VIH libérées même dans les cas contrôlés par ART sont capables d'induire une inflammation ou de moduler la physiologie du tissu adipeux, de l'enflammer et d'altérer la tolérance au glucose. On note chez les sujets infectés par le VIH une modification de la composition du microbiote qui pourrait être impliquée dans les troubles de la tolérance au glucose, ce type d'altération étant lié à cet effet dans la population générale. Un marqueur prédictif important de la survenue du diabète, que ce soit chez les sujets naïfs de traitement ou traités, est l'inflammation chronique de bas grade <i>(2, 6, 14)</i>.<br>Le rôle important de la stavudine, de la didanosine et de la zidovudine ainsi que des IP de première génération, en priorité l'indinavir, a été clairement établi. Enfin, la lipodystrophie résultant de l'effet de ces traitements, soit une lipoatrophie en réponse à la stavudine ou à la zidovudine, soit une lipohypertrophie plutôt en rapport avec les IP, est associée à la survenue du diabète. Ainsi, les ART semblent jouer un rôle, soit directement, sur la résistance à l'insuline et donc le diabète, soit indirectement, par l'intermédiaire des modifications de la répartition du tissu adipeux qu'ils induisent.<br></p><p>L'effet de la stavudine et de la zidovudine résulte en premier lieu d'une atteinte mitochondriale qui pourrait modifier, entre autres, le tissu adipeux et le rendre insulinorésistant. Certains IP – l'indinavir, le lopinavir, le ritonavir – sont capables d'inhiber l'enzyme de maturation d'une protéine nucléaire, la lamine A. L'accumulation de son précurseur, la prélamine A, qui est toxique, s'accompagne d'un état de résistance à l'insuline qui pourrait favoriser là encore la survenue d'un diabète <i>(1)</i>. Ces effets ne sont pas retrouvés avec les molécules plus récentes de ces 2 classes thérapeutiques. Une méta-analyse récente a retrouvé comme facteur de risque de diabète gestationnel la prise d'IP de première génération <i>(15)</i>. Un autre effet des ART serait d'accentuer l'effet de variants génétiques associés à un surrisque de diabète <i>(16)</i>. <br></p><p>Les différentes études réalisées retrouvent toutes les facteurs de risque classiques : l'âge et l'IMC. Plusieurs études montrent également le rôle de la sévérité de l'infection par le VIH comme attesté par le nadir de CD4, la présence d'un stade sida au moment de la prise en charge ou le taux actuel de CD4 <a href="#tag-exponent-table-0" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(tableau)</a>.<br></p><h3>Effet des molécules antirétrovirales sur le diagnostic de diabète<br></h3><p>Notre équipe a rapporté en 2006 que les taux d'HbA1c observés chez les patients traités étaient plus bas (de 12,3 %) qu'attendu par rapport à la glycémie <i>(17)</i>, cet effet étant associé au traitement par certains INTI, comme la lamivudine, qui induisait une hémolyse de bas grade. Cette sous-estimation a été retrouvée dans plusieurs études ultérieures, et pourrait également avoir pour causes les IP, les INTI et la zidovudine <i>(18)</i>.<br></p><h3>Effet des molécules antirétrovirales sur la prise en charge du diabète<br></h3><p>Le traitement du diabète chez les sujets infectés par le VIH ne diffère pas de celui de la population générale. Une étude a montré que le traitement par IP était associé à une efficacité moindre du traitement antidiabétique avec une moindre baisse de l'HbA1c <i>(19)</i>.<br></p><h2>Conclusion<br></h2><p>Le diabète représente actuellement une comorbidité des patients infectés par le VIH vieillissants. Alors que les ART de première génération, encore prescrits dans les pays du Sud, ont joué un rôle important dans sa survenue, les ART plus récents apparaissent peu délétères sur le plan métabolique.■</p>',
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'content' => '<p>Longtemps, le seul traitement médicamenteux susceptible de causer l'apparition du diabète a été la corticothérapie prolongée. Aujourd'hui, de nouvelles classes thérapeutiques sont concernées.<br></p><p>Bertrand Cariou confirme dans sa revue de la littérature que les statines augmentent le risque de survenue d'un diabète. Ce risque s'accroît avec la puissance et la dose de la statine, mais l'âge du sujet et une éventuelle intolérance au glucose préexistante jouent également un rôle. Cet effet ne serait pas spécifique aux statines, mais propre à toute molécule qui fait entrer le cholestérol dans les cellules β, comme les anti-PCSK9. Un des intérêts de son article est de présenter un algorithme de prise en charge qui tient compte de ce risque.<br></p><p>Jacqueline Capeau fait le point sur l'effet des médicaments antirétroviraux contre l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sur le risque de diabète. Celui-ci s'accompagne d'une lipodystrophie avec prise de poids tronculaire et fonte du tissu adipeux sous-cutané. Les inhibiteurs de protéases de première génération ont été fortement impliqués, en particulier l'indinavir. Les nouvelles molécules antirétrovirales sont moins concernées. Mais, là non plus, l'âge et le poids ne sont pas neutres.<br></p><p>Marie Tournier aborde le problème des antipsychotiques. À l'inverse des antirétroviraux, ici, ce sont les antipsychotiques de seconde génération qui sont davantage impliqués. L'olanzapine et la clozapine sont ceux qui induisent le plus d'effets métaboliques, et notamment une prise de poids. Mais leur effet s'ajoute à la résistance à l'insuline connue chez les patients atteints de psychose, en particulier de schizophrénie. Ces 2 facteurs pourraient contribuer au risque cardiovasculaire accru observé chez ces patients, mais il faut y ajouter une hygiène de vie défectueuse, une restriction de l'accès aux soins, une moindre attention des professionnels de la santé à ces troubles.<br></p><p>Enfin, Bruno Vergès expose la question des thérapies ciblées, c'est-à-dire de la chimiothérapie anticancéreuse ciblant certaines protéines de signalisation agissant sur la croissance des cellules cancéreuses, telles que les inhibiteurs de mTOR et les inhibiteurs de tyrosine kinases. Les premiers entraînent une élévation de la glycémie atteignant jusqu'à 50 % des patients, avec un risque 3 à 5 fois plus élevé sous évérolimus et sous temsirolimus que chez les témoins. Les inhibiteurs de tyrosine kinases induisent également une hyperglycémie chez 20 à 40 % des sujets, mais aussi des hypoglycémies.<br></p><p>Globalement, quelles précautions faut-il prendre ?<br></p><ul><li>connaître les effets indésirables des médicaments ;<br></li></ul><ul><li>les dépister par une surveillance attentive ;<br></li></ul><ul><li>prévenir les patients du risque de diabète et de l'importance de modifier leur hygiène de vie, notamment dans le traitement du VIH et des psychoses ;<br></li></ul><ul><li>chercher les plus petites doses efficaces et choisir les molécules les moins délétères ;<br></li></ul><ul><li>tous les professionnels de la santé – généralistes, spécialistes concernés, <br>diabétologues – doivent être sensibilisés.<br></li></ul>',
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C'est la raison pour laquelle, depuis la controverse sur la rosiglitazone, la <i>Food and Drug Administration</i> (FDA) exige, pour tout nouvel antidiabétique proposé sur le marché, que soit pratiquée une étude dite “de sécurité cardiovasculaire” dont le but est de montrer au minimum la “non-infériorité”, c'est-à-dire la sécurité, de la molécule évaluée comparée à un placebo.</p><p>Il en a finalement résulté la publication de nombreuses études d'événements cardiovasculaires en diabétologie, qui ont apporté divers enseignements, mais avec la limite propre au dessin de ces études dites de sécurité.<br></p><h2>Question préalable : faire baisser la glycémie prévient-il les complications du diabète ?<br></h2><p>Ce n'est pas l'objet de cet article, et on peut résumer l'état actuel de la science de la façon suivante :<br></p><ul><li>baisser la glycémie prévient les complications microvasculaires, notamment la rétinopathie et la néphropathie, avec pour valeur cible, afin d'obtenir cet objectif, une HbA1c < 7 % ;<br></li></ul><ul><li>baisser la glycémie prévient probablement les complications cardiovasculaires, mais le niveau de preuve est faible, sans doute parce que l'hyperglycémie du diabétique n'est qu'un facteur de risque parmi d'autres, qu'on a coutume de grouper sous le nom de syndrome métabolique. Cela étant dit, dans les études dédiées à cette question (qui n'est pas celle posée par les études de sécurité cardiovasculaire), à savoir l'UKPDS, ACCORD, ADVANCE et VADT, il apparaît qu'une baisse d'HbA1c, si elle est supérieure à 1 % et si elle est maintenue plus de 5 ans, prévient les complications cardiovasculaires <i>(1)</i> ; <br></li></ul><ul><li>il persiste néanmoins un débat sur ce sujet, d'autant que les risques des traitements antidiabétiques, notamment le risque hypoglycémique, peuvent venir contrebalancer cet éventuel bénéfice. Chacun a à l'esprit la surmortalité observée dans l'étude ACCORD quand les traitements étaient “poussés” de manière excessive, surmortalité dont il convient d'observer qu'elle n'a pas été retrouvée dans les 3 autres études dédiées à cette question de la valeur cible optimale d'HbA1c.<br></li></ul><p>Au total, pour prévenir non seulement le risque microvasculaire, mais aussi le risque cardiovasculaire à long terme, il faut faire baisser la glycémie chez les diabétiques, avec une valeur cible d'HbA1c à 7 %, valeur cible qu'on peut relever chez les patients fragiles, ou si l'on doit employer des médications qui présentent un risque hypoglycémique. Toutes les “nouvelles médications antidiabétiques” sont sans risque hypoglycémique, mais encore faut-il démontrer, depuis la controverse autour de la rosiglitazone, qu'elles ont une bonne sécurité cardiovasculaire.<br></p><h2>Bien comprendre le dessin des études dites “de sécurité cardiovasculaire”<br></h2><p>Toutes ces études ont le même dessin, celui demandé par la FDA : les patients, généralement à haut risque cardiovasculaire <a href="#" class="exponent">(tableau)</a>, sont randomisés entre 2 groupes : un groupe testant la molécule à évaluer et un groupe, le placebo. Le but est en effet de montrer que la molécule évaluée est “non inférieure au placebo” en termes d'effets indésirables, autrement dit similaire, et qu'elle présente donc une excellente sécurité.<br></p><p>La molécule à évaluer ou le placebo sont ajoutés en plus de tous les autres traitements, traitements cardiovasculaires, statines, traitements antihypertenseurs, autres traitements antidiabétiques, y compris l'insuline. Il est demandé aux investigateurs, en aveugle, d'intensifier au mieux les traitements suivant les recommandations. Cela explique que, dans toutes ces études, les traitements antidiabétiques (autres que la molécule à évaluer), tels que la metformine, les sulfamides, l'insuline, etc., sont plus souvent prescrits dans le bras placebo que dans le bras actif, pour compenser l'effet hypoglycémiant de la molécule évaluée. Le dessin même de ces études implique qu'il n'y aura pas de différence, ou très faible, entre les 2 bras, en ce qui concerne le niveau d'HbA1c. Clairement, ces études n'évaluent pas l'efficacité hypoglycémiante de la molécule, cette efficacité est connue par les études de phase III.<br></p><p>Ces études dites de sécurité prévoient, si la non-infériorité est atteinte, de mesurer une supériorité. Il faut bien comprendre que, dans ce cas, cet éventuel bénéfice ne sera pas lié à la baisse glycémique, qui est pourtant la principale raison, et à juste titre, de la prescription de la molécule en question. C'est une étrangeté de ces études de sécurité, et c'en est aussi une limite. Ce ne sont pas des études d'efficacité, car la question posée n'est pas : “Est-ce que faire baisser la glycémie avec cette molécule prévient les complications ?”, qui est pourtant la question du clinicien. La question est : “Est-ce que, à niveau glycémique égal, la molécule évaluée présente la même sécurité cardiovasculaire que le placebo (ou, éventuellement, un bénéfice, ou un effet délétère comparativement à lui) ?” <br></p><h2>Les études de sécurité cardiovasculaire des antidiabétiques avant 2008<br></h2><h3>Les sulfamides <br></h3><p>Il faut rappeler que nous n'avons aucune bonne étude de sécurité cardiovasculaire concernant les anciens antidiabétiques, notamment la metformine et les sulfamides. <br></p><p>En ce qui concerne ces derniers, après le surrisque cardiovasculaire observé en 1970 dans l'UGDP (vieille étude avec des biais de méthodologie), les nombreuses études d'observation suggèrent une toxicité cardiovasculaire, mais, compte tenu de leurs limites méthodologiques, le niveau de preuve est faible. C'est tout de même un handicap majeur pour les sulfamides puisqu'il y a suspicion de toxicité cardiovasculaire, peut-être en rapport avec le risque hypoglycémique, alors que les nouveaux antidiabétiques, notamment les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP4), ont fait la preuve de leur sécurité.<br></p><h3>Les glitazones<br></h3><p>Pour la pioglitazone du moins, l'étude PROactive, chez des patients en prévention cardiovasculaire secondaire, avait démontré, sinon un bénéfice, du moins une bonne sécurité cardiovasculaire de la molécule, récemment confirmée par l'étude IRIS chez des patients insulinorésistants. On peut donc dire que la pioglitazone prévient les complications cardiovasculaires du diabète, du moins les complications ischémiques, car il y a, sous glitazones, le risque bien connu d'une décompensation d'insuffisance cardiaque, sans doute liée à l'inflation hydrique.<br></p><h3>L'insuline<br></h3><p>L'étude ORIGIN <i>(2)</i>, chez des patients en prévention cardiovasculaire secondaire, a montré le même risque d'événements cardiovasculaires sous l'insuline glargine que sous un traitement oral habituel, autrement dit pas de bénéfice au-delà de l'action hypoglycémiante mais aucun effet délétère. C'est un résultat un peu difficile à interpréter car le comparateur comportait des sulfamides, mais il suggère une bonne sécurité cardiovasculaire de l'insuline, en tout cas de l'insuline glargine. C'est important car, dans les études d'observation, les patients sous insuline présentent un risque cardiovasculaire supérieur à celui des patients sous comprimés. Il est vrai que ce ne sont pas les mêmes malades, généralement plus évolués lorsqu'ils sont sous insuline, et les facteurs d'ajustement ne suffisent pas toujours à régler ces problèmes de biais. L'étude ORIGIN rassure donc sur la question d'une possible action athérogène de l'insuline.<br></p><h2>Les études de sécurité cardiovasculaire des inhibiteurs de la DPP4<b> : </b>une bonne sécurité cardiovasculaire<br></h2><p>Rappelons que les inhibiteurs de la DPP4 constituent un traitement oral, à raison de 1 comprimé par jour, sans effets indésirables réellement connus ; ils agissent en préservant l'hormone <i>glucagon-like peptide 1 </i>(GLP1) endogène et font baisser l'HbA1c en moyenne de 0,7 %.<br></p><p>Il y a 3 grandes études de sécurité cardiovasculaire pour cette classe thérapeutique très populaire après une dizaine d'années de mise sur le marché : SAVOR avec la saxagliptine <i>(3)</i>, EXAMINE avec l'alogliptine <i>(4)</i> et TECOS avec la sitagliptine <i>(5)</i>, et les 3 ont montré le même résultat sur le critère primaire : le risque d'événements cardiovasculaires majeurs (MACE) [critère composite classique : mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non mortel, AVC non mortel] est exactement le même sous inhibiteurs de la DPP4 et sous placebo, autrement dit la sécurité cardiovasculaire des inhibiteurs de la DPP4 est bien démontrée puisqu'elle est identique à celle du placebo. Il n'y a pas de supériorité cardiovasculaire des inhibiteurs de la DPP4, mais il faut rappeler que la glycémie était similaire, du fait du dessin de ces études, dans les 2 bras.<br></p><p>La conclusion pour le clinicien consiste donc à dire qu'il y a peut-être (sans doute ?) un bénéfice cardiovasculaire, du moins à long terme, à faire baisser la glycémie avec un inhibiteur de la DPP4, mais que celui-ci n'a pas d'effet de prévention cardiovasculaire spécifique, en dehors de son effet hypoglycémiant.<br></p><h3>Le débat transitoire sur un risque d'insuffisance cardiaque<br></h3><p>Il y a, au-delà du critère primaire des MACE, quelques différences dans les résultats de ces 3 études ; certaines d'entre elles concernent la mortalité, avec une tendance négative − mais non significative −, dans l'étude SAVOR, contrairement aux études EXAMINE et TECOS ; mais il y a surtout une différence en termes de risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque :<br></p><ul><li>le risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque était significativement augmenté, de 27 %, sous saxagliptine, dans SAVOR. Ce surrisque était plus ou moins confiné aux patients dont le BNP <i>(Brain Natriuretic Peptide)</i> était dans le quartile supérieur et s'observait au cours de la première année de traitement car, ensuite, les courbes le représentant étaient parallèles. On peut donc avancer l'idée que, si ce risque existe, il s'agit de la décompensation précoce d'une insuffisance cardiaque préexistante sous saxagliptine. Aucune hypothèse mécanistique solide n'a été proposée pour cet éventuel surrisque, et la possibilité d'une malchance statistique est souvent soulevée ;<br></li></ul><ul><li>les résultats d'EXAMINE (une population différente de celle de SAVOR et TECOS, au décours immédiat d'un syndrome coronarien aigu) sont difficiles à interpréter car il était question, dans la publication initiale, d'une tendance à une augmentation du risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, augmentation non significative, de 19 %. Mais le critère retenu n'était pas le même que celui qui l'était dans SAVOR ou TECOS, il s'agissait de toutes les hospitalisations pour insuffisance cardiaque et non pas seulement pour insuffisance cardiaque comme premier événement, ce qu'il convient habituellement de retenir dans les études d'événements. Quand ce critère d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque comme premier événement était considéré, il n'y avait plus cette tendance à un surrisque et cette tendance n'était pas non plus constatée lorsqu'on prenait le critère, souvent retenu, de mortalité + hospitalisation pour insuffisance cardiaque. La conclusion globale est donc de dire qu'il n'y a pas d'augmentation du risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque sous alogliptine dans EXAMINE ;<br></li></ul><ul><li>les résultats de TECOS étaient très attendus sur ce point et sont clairs : il n'y a pas le moindre risque, pas même une tendance (le risque relatif est de 1,00) d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque sous sitagliptine.<br></li></ul><p>La conclusion générale de ce qui a constitué un débat jusqu'à TECOS est que, quoi qu'il en soit, il n'y a pas d'effet classe, que les inhibiteurs de la DPP4, en tant que classe, n'augmentent pas le risque d'insuffisance cardiaque, et que cette question reste posée pour la seule saxagliptine, dans l'étude SAVOR.<br></p><h2>Les études de sécurité cardiovasculaire des analogues du récepteur du GLP1 : sécurité pour les analogues “courts”, bénéfice pour les “longs”<br></h2><p>Les analogues du récepteur du GLP1 sont des médicaments injectables dont il existe 2 grandes catégories, liées à des différences de pharmacocinétique, les analogues dits courts, qui n'agissent que quelques heures et exercent principalement un effet de réduction de la glycémie postprandiale, l'exénatide et le lixisénatide, et les analogues dits longs qui couvrent les 24 heures et sont de puissants hypoglycémiants en réduisant plutôt la glycémie à jeun, qu'il s'agisse de médications à administration quotidienne, le liraglutide, ou hebdomadaire, comme l'<i>exenatide long acting</i> ou le dulaglutide.<br></p><h3>L'étude ELIXA (lixisénatide) : neutralité cardiovasculaire <a href="#" class="exponent">(6)</a> <br></h3><p>Cette étude a évalué, avec le même dessin que les autres, la sécurité cardiovasculaire du lixisénatide, analogue du récepteur du GLP1 d'action d'autant plus courte qu'il n'est administré qu'une fois par jour, de telle sorte que son action ne s'exerce que sur les quelques heures qui suivent le petit-déjeuner, puisque le lixisénatide était administré dans cette étude avant le petit-déjeuner.<br></p><p>Dans une population à très haut risque puisqu'il s'agissait de patients au décours d'un syndrome coronarien aigu, le lixisénatide a démontré sa sécurité, avec un critère primaire, le MACE, absolument similaire à celui observé sous placebo. Il n'y avait pas non plus de différence entre les 2 bras pour le risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque.<br></p><h3>L'étude LEADER (liraglutide) : bénéfice cardiovasculaire <a href="#" class="exponent">(7)</a><br></h3><p>Dans une population constituée à 80 % de patients en prévention cardiovasculaire secondaire, et à 20 % de patients en prévention cardiovasculaire primaire, le liraglutide a démontré un bénéfice cardiovasculaire comparé au placebo, avec une réduction significative du critère primaire, le MACE, de 13 %, réduction notable étant donné que ces patients sont optimisés pour tous les facteurs de risque vasculaire, en particulier le LDL-cholestérol et la pression artérielle.<br></p><p>Ce résultat positif, non seulement démontre la sécurité cardiovasculaire du liraglutide, mais appelle les principales remarques suivantes :<br></p><ul><li>les patients présentaient un déséquilibre plus important du diabète au départ que dans la plupart des autres études de sécurité cardiovasculaire, avec une HbA1c moyenne à 8,7 % ;<br></li></ul><ul><li>la baisse d'HbA1c a été importante au début mais, au fil des mois, compte tenu du dessin de l'étude, le renforcement des thérapeutiques antidiabétiques, en particulier l'insuline, dans le bras placebo a réduit la différence d'HbA1c entre les 2 bras, qui n'était plus que de 0,4 % à 36 mois ;<br></li></ul><ul><li>les analogues du récepteur du GLP1 font maigrir et diminuent la pression artérielle, la différence pondérale entre les 2 bras dans l'étude LEADER a été de 2,3 kg et celle de la pression artérielle systolique de 2 mmHg, autrement dit des différences modestes ;<br></li></ul><ul><li>les 3 composants du composite primaire étaient du bon côté de la ligne du 1, avec une réduction significative pour la mortalité cardiovasculaire (RR = 0,78) et non significative pour l'infarctus du myocarde (RR = 0,88) et l'AVC (RR = 0,89) ;<br></li></ul><ul><li>l'analyse des sous-groupes suggère un bénéfice plutôt chez les patients obèses, plutôt en prévention cardiovasculaire secondaire, plutôt chez les patients ayant une insuffisance rénale ;<br></li></ul><ul><li>le risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque était réduit (RR = 0,87), de manière non significative, mais c'est important car d'autres petites études récentes dédiées au liraglutide dans l'insuffisance cardiaque sévère − qui n'était pas le critère d'inclusion de LEADER −, suggéraient un risque d'événements sérieux plus important sous liraglutide.<br></li></ul><p>Au total, ces 2 études de sécurité cardiovasculaire confirment les différences entre les analogues du récepteur du GLP1 à action courte et ceux à action longue. <br></p><p>Pour ces derniers, du moins le liraglutide, au-delà d'une bonne sécurité cardiovasculaire, il y a donc un bénéfice sur les 3 composantes habituellement retenues dans ces études (mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde et AVC) et plus particulièrement sur la mortalité cardiovasculaire. <br></p><p>Il n'y a pas d'hypothèse mécanistique solide pour expliquer ce bénéfice, sauf peut-être l'addition d'une amélioration des différents facteurs de risque vasculaire, améliorations mineures pour chacun d'entre eux, mais dont la somme pourrait expliquer le résultat final.<br></p><p>Quoi qu'il en soit, ce bénéfice représente un argument important d'emploi des analogues du récepteur du GLP1 d'action longue, du moins lorsqu'on arrive à un traitement injectable et chez des patients en prévention cardiovasculaire secondaire.<br></p><h2>Les études de sécurité cardiovasculaire des inhibiteurs du SGLT2 : un bénéfice<br></h2><p>Rappelons qu'il s'agit d'une nouvelle classe thérapeutique, au mécanisme d'action original : les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2) inhibent un transporteur tubulaire rénal qui assure la réabsorption du glucose filtré au niveau du glomérule. Faute d'être réabsorbé, le glucose est éliminé dans les urines : autrement dit, les inhibiteurs du SGLT2 induisent une glycosurie, entraînant une baisse de glucose dans le sang et une perte de poids car la glycosurie s'accompagne d'une perte de calories. La réduction glycémique moyenne est de 0,6 % d'HbA1c et la perte de poids de 2 kg. Il existe un certain nombre d'effets indésirables, notamment une augmentation des infections génitales.<br></p><p>À noter que la glycosurie induite par l'inhibition du SGLT2 s'accompagne d'une natriurèse, dans la mesure où le transporteur transporte à la fois du sodium et du glucose. Les inhibiteurs du SGLT2 sont donc des diurétiques originaux, associant une diurèse osmotique et une diurèse sodée, avec d'autres caractères favorables par rapport aux diurétiques usuels, entre autres une baisse de l'acide urique.<br></p><p>De nombreux inhibiteurs du SGLT2 sont en développement, les molécules disponibles sont la dapagliflozine, la canagliflozine et l'empagliflozine. Ces traitements ne sont pas disponibles en France, du moins actuellement : la commission de la Transparence de l'HAS a donné son accord pour le remboursement mais il n'y a pas eu d'accord entre l'assurance-maladie et les compagnies pharmaceutiques sur le niveau de prix.<br></p><h2>L'étude EMPA-REG (empagliflozine) : bénéfice cardiovasculaire <a href="#" class="exponent">(8)</a><br></h2><p>Le dessin de cette étude est le même que celui des études précédentes avec la même faible différence d'HbA1c entre les 2 bras, de 0,4 %, en raison d'une intensification plus importante des traitements antidiabétiques dans le bras dit placebo, c'est-à-dire sans empagliflozine.<br></p><p>Le critère primaire de l'étude a montré une supériorité, l'empagliflozine obtenant une réduction significative de 14 % des MACE (<i>Major Adverse Cardiac and Cerebral Events</i>). <br></p><p>Il s'agit donc de la deuxième classe thérapeutique (avec les analogues du récepteur du GLP1 de longue durée d'action) à avoir démontré non pas simplement une sécurité cardiovasculaire mais un bénéfice, bénéfice qui n'est pas dû, ou de façon seulement marginale, à la baisse glycémique, mais à d'autres mécanismes qui restent à identifier.<br></p><p>Ce résultat positif, outre qu'il démontre la sécurité cardiovasculaire de l'empagliflozine, appelle les principales remarques suivantes :<br></p><ul><li>l'analyse des 3 composantes du critère primaire est intéressante car elle montre que le résultat global est entièrement lié à une réduction spectaculaire de la mortalité cardiovasculaire, réduction significative de 38 %, s'associant à la même réduction de la mortalité globale. Le risque d'infarctus du myocarde n'est que modérément, et non significativement, réduit de 13 % (à vrai dire comme sous liraglutide, dans l'étude LEADER), mais cette tendance est contrebalancée par une tendance à une augmentation non significative du risque d'AVC de 24 %. Ce dernier point, peut-être lié à l'augmentation de l'hématocrite sous les inhibiteurs du SGLT2, mérite d'être pris en compte car la même tendance a été observée sous canagliflozine ;<br></li></ul><ul><li>Le risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque est dramatiquement réduit de 35 % et beaucoup d'experts considèrent que c'est le principal mécanisme par lequel l'empagliflozine réduit la mortalité cardiovasculaire, car les deux courbes, celle de la mortalité et celle du risque d'insuffisance cardiaque, ont le même profil, avec une divergence extrêmement précoce, suggérant un effet très rapide de la molécule.<br></li></ul><ul><li>Il existe une protection rénale, qui met davantage de temps à s'installer car le mécanisme en est sans doute différent (une action sur la pression intraglomérulaire complémentaire de celle des bloqueurs du système rénine-angiotensine), avec, dans le bras empagliflozine, une réduction significative d'un critère dur associant doublement de la créatinine, passage en dialyse et mortalité d'origine rénale.<br></li></ul><p>Dans l'ensemble, cela fait beaucoup d'éléments positifs en faveur de l'empagliflozine. Il convient cependant d'observer que des critiques méthodologiques relativement sérieuses ont été émises par le comité scientifique de la FDA, notamment sur l'attribution des causes de mortalité ou encore celle de l'insuffisance cardiaque. La prudence veut donc sans doute, avant de retenir ces résultats formellement, qu'ils soient validés par une deuxième étude d'événements, comme celles qui sont actuellement en cours avec la canagliflozine ou la dapagliflozine. Cela permettra alors de parler aussi d'un effet de classe, comme c'est logique. Les mécanismes en cause dans ces résultats spectaculaires restent spéculatifs : l'effet diurétique (“un diurétique intelligent”, doté de caractéristiques favorables par rapport à ceux habituellement utilisés) est souvent proposé pour expliquer la réduction précoce du risque d'insuffisance cardiaque, mais d'autres mécanismes ont également été discutés, par exemple l'augmentation des corps cétoniques sous les inhibiteurs du SGLT2, qui pourraient constituer des “fuels” utiles pour le cœur.<br></p><p>En pratique, lorsqu'ils seront disponibles en France, les inhibiteurs du SGLT2 représenteront sans doute l'option préférentielle chez les patients en prévention cardiovasculaire secondaire.<br></p><h2>Quelques rapides mots de conclusion<br></h2><p>Un certain scepticisme a entouré et continue d'ailleurs d'entourer les études de sécurité cardiovasculaire des antidiabétiques exigées par la FDA. La question posée, en effet, n'est pas la bonne question clinique puisque le dessin de ces études “gomme” l'action hypoglycémiante de la molécule, action qui est la raison de sa prescription. En plus, le fait que les autres traitements antidiabétiques ne soient pas les mêmes dans les deux bras entraîne des difficultés méthodologiques d'interprétation des résultats.<br></p><p>Ceci étant dit, quand on voit la controverse sur la sécurité cardiovasculaire des sulfamides, qui dure depuis près de 50 ans et pour laquelle nous n'aurons pas de réponse faute d'étude <i>ad hoc</i>, il apparaît, avec le recul, que, malgré leurs limites, ces études de sécurité cardiovasculaire ont été bien utiles. Elles ont démontré la sécurité cardiovasculaire des inhibiteurs de la DPP4 ou des analogues du récepteur du GLP1 d'action courte et, de manière à vrai dire inattendue, elles ont démontré un bénéfice cardiovasculaire pour les analogues du récepteur du GLP1 d'action longue ainsi que pour les inhibiteurs du SGLT2, même si, pour ces deux classes thérapeutiques, il y a des discussions méthodologiques sur les résultats et si demeure la question classique de savoir si ce bénéfice peut être extrapolé de la molécule évaluée, le liraglutide ou l'empagliflozine, à l'ensemble de la classe à laquelle elle appartient.<br></p><p>En pratique, le diabétologue comme le cardiologue auront désormais à cœur d'utiliser une molécule qui a démontré au minimum une sécurité cardiovasculaire et, encore mieux, un bénéfice.■<br></p>',
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'content' => '<p>Restaurant Grand Café de la Poste*<br></p><p>Face à l'écrasante domination du hamburger et de la pizza dans l'alimentation rapide occidentale, à emporter sur un banc pour un en-cas vite fait mal fait, demeure un îlot de résistance : le <i>fish and chips</i> (prononcer “fish'n'chips”).<br></p><p>Née au Royaume-Uni, cette préparation a fêté ses 150 ans en 2010, avec une motion au Parlement la proclamant “trésor national”. Elle se compose d'un morceau de cabillaud<sup>1</sup>, trempé dans un bain associant farine et bière où seront incorporés des blancs d'œufs montés en neige, puis frit dans de la graisse de bœuf.<br></p><p>À l'origine nourriture prolétarienne, on servait le <i>fish'n'chips</i> flanqué de grosses frites, arrosé d'un trait de vinaigre, dans un cornet de papier journal. L'ouvrier avait tout à la fois de quoi manger et un peu de lecture. Aujourd'hui, si la vente ambulante demeure, en boîte de carton recyclé, le mets s'est embourgeoisé. Il figure <br>à la carte des meilleures maisons, dressé sur une assiette de porcelaine. Il s'enrichit alors d'une sauce tartare pour faire trempette, et d'une purée de petits pois-menthe.<br></p><p>Le <i>fish'n'chips</i> connaît parfois de graves malfaçons. Certains restaurateurs peu scrupuleux n'hésitent pas à fourguer sous ce nom des bâtonnets de poisson panés, décongelés pour l'occasion, ayant à la coupe le navrant aspect du coton à démaquiller. Mais, dans une maison honnête, il constitue, à l'heure du lunch, <br>une façon très convenable de se restaurer en solitaire, pour un prix raisonnable. Une salade, en accompagnement, sera du meilleur effet, non pas à la place de, mais avec les frites.<br></p><p>N'allant pas à Londres chaque fois que me prend l'envie d'un <i>fish'n'chips</i>, je dispose d'un plan B, le Grand Café de la Poste, Paris 8<sup>e</sup>. Ainsi nommé parce qu'en face se trouve un bureau de poste. On devine, sous cette appellation, de la part de la direction, un souci du factuel, un refus du faux-semblant. L'établissement pourrait exister à Perpignan, à Bordeaux, Nancy ou Arras, tant son allure générale témoigne d'un classicisme reposant. Terrasse d'angle, bar au fond de la salle, avec 3 ou 4 places service au comptoir pour gens pressés, carte brasserie, plats du jour, garçons en chemise blanche et tablier assorti.<br></p><p>En régions, le garçon se montre volontiers diligent. À Paris, il n'en est pas toujours de même. Souvent, le loufiat n'a pas son pareil pour vous faire comprendre que, pendant au moins un quart d'heure, il ne voudra pas vous voir. C'est comme ça ! Parce qu'en dépit des apparences, il ne s'estime pas à votre service. Faire le sémaphore en claquant des doigts pour attirer son attention ne fera qu'augmenter le temps d'attente. Pour vous apprendre !<br></p><p>Côté célérité du personnel, le Grand Café se place dans une bonne moyenne, en dépit de certains commentaires grincheux déposés sur les sites spécialisés.<br></p><p>En dehors du moment du coup de feu, un <i>fish'n'chips</i> répondant au cahier des charges arrive 10 minutes après la commande. Ensuite, une mousse de chocolat, un café, pour se donner le temps d'observer la clientèle. S'y pressent à déjeuner toutes les nuances de costumes gris, en rapport avec les métiers alentours, experts-comptables, conseils en tous genres, officines diverses, cabinets d'avocats. Aux abords du boulevard Malesherbes, ils foisonnent.<br></p><p>Ce pauvre Malesherbes... Éminent juriste sous l'Ancien Régime, il se porte volontaire pour défendre le ci-devant roi, dont il ne parvient pas à sauver la tête<sup>2</sup>. Arrêté lors de la Terreur, il est guillotiné avec sa famille. Trébuchant au moment de monter dans la charrette, il remarque : “Voilà un mauvais présage ; à ma place, un Romain serait rentré” (chez lui)<sup>3</sup>.<br></p><p>Le mot de la fin est un genre littéraire très particulier. Cet autre, prêté à Landru. En marche vers l'échafaud, l'aumônier lui demande : “Mon fils, croyez-vous en Dieu ?” La réponse : “Monsieur le Curé, est-ce bien le moment de jouer aux devinettes ?” L'esprit d'à-propos !■<br></p><p>* Grand Café de la Poste, 103, boulevard Malesherbes, 75008 Paris. Tél. : 01 42 89 59 26.<br></p><p><br></p>',
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La Lettre du Pharmacologue / N° 3 septembre 2017 </li>
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<h2>La Lettre du Pharmacologue / N° 3 septembre 2017 </h2>
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<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/lettre-pharmacologue/statines-risque-diabete-realite-prise-charge">
Statines et risque de diabète : réalité et prise en charge </a>
</h2>
<p>
Les statines sont les hypolipémiants les plus prescrits à l'heure actuelle pour atteindre la cible optimale de LDL-cholestérol (LDL-c). Elles agissent en inhibant l'HMG-CoA réductase (HMGCR), ce qui a pour conséquence de diminuer la... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span></p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/lettre-pharmacologue/n_3_09-2017">La Lettre du Pharmacologue / N° 3 / sept. 2017</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/bertrand-cariou"><b>Pr Bertrand CARIOU</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
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<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/lettre-pharmacologue/antipsychotiques-diabete">
Antipsychotiques et diabète </a>
</h2>
<p>
Les patients souffrant de troubles psychiatriques sévères ont un taux de mortalité précoce très important, notamment concernant la mortalité cardiovasculaire. Leur espérance de vie est réduite de 10 à 20 ans par rapport à la population... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span></p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/lettre-pharmacologue/n_3_09-2017">La Lettre du Pharmacologue / N° 3 / sept. 2017</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/marie-tournier"><b>Dr Marie TOURNIER</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
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<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
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<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/lettre-pharmacologue/therapies-ciblees-diabete">
Thérapies ciblées et diabète </a>
</h2>
<p>
Les thérapies ciblées représentent une approche moléculaire du traitement du cancer. À la différence de la chimiothérapie classique, la thérapie ciblée a pour objectif de bloquer le fonctionnement d'une ou de plusieurs protéines des... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span></p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/lettre-pharmacologue/n_3_09-2017">La Lettre du Pharmacologue / N° 3 / sept. 2017</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/bruno-verges"><b>Pr Bruno VERGÈS</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
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<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
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<li>
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<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/lettre-pharmacologue/medicaments-antiretroviraux-infection-par-virus-immunodeficience-humaine-vih-diabete">
Médicaments antirétroviraux de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et diabète </a>
</h2>
<p>
Grâce aux molécules antirétrovirales (ART, antiretroviral treatment) actuelles, l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est devenue chronique et permet une survie prolongée des patients. Certains patients infectés... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span></p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/lettre-pharmacologue/n_3_09-2017">La Lettre du Pharmacologue / N° 3 / sept. 2017</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/jacqueline-capeau"><b>Pr Jacqueline CAPEAU</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
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<div class="result-options"><span class="type">Editorial </span>
<ul>
<li>
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<div class="result-detail">
<h2>
<span class="unlocked"></span>
<a href="http://www.edimark.fr/lettre-pharmacologue/effets-inattendus-certains-medicaments">
Effets inattendus de certains médicaments </a>
</h2>
<p>
Longtemps, le seul traitement médicamenteux susceptible de causer l'apparition du diabète a été la corticothérapie prolongée. Aujourd'hui, de nouvelles classes thérapeutiques sont concernées.Bertrand Cariou confirme dans sa revue de la... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span></p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/lettre-pharmacologue/n_3_09-2017">La Lettre du Pharmacologue / N° 3 / sept. 2017</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/jean-michel-lecerf"><b>Dr Jean-Michel LECERF</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Editorial </p>
</div>
</div>
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<div class="result-options"><span class="type">Mise au point </span>
<ul>
<li>
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<span class="icon-eye"></span>
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</li>
</ul>
</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/lettre-pharmacologue/securite-cardiovasculaire-antidiabetiques">
La sécurité cardiovasculaire des antidiabétiques </a>
</h2>
<p>
La question de la sécurité cardiovasculaire des antidiabétiques est à l'ordre du jour depuis près de 10 ans, depuis la controverse ouverte par Steven Nissen dans le New England Journal of Medicine en 2008 sur une éventuelle toxicité... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span></p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/lettre-pharmacologue/n_3_09-2017">La Lettre du Pharmacologue / N° 3 / sept. 2017</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/bernard-charbonnel"><b>Pr Bernard CHARBONNEL</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Mise au point </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-25773">
<div class="result-options"><span class="type">Gastronomie </span>
<ul>
<li>
<a href="http://www.edimark.fr/lettre-pharmacologue/essais-ouvert-alex-corton-19" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
<span class="icon-eye"></span>
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</li>
</ul>
</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/lettre-pharmacologue/essais-ouvert-alex-corton-19">
Les essais en ouvert d'Alex Corton </a>
</h2>
<p>
Restaurant Grand Café de la Poste*Face à l'écrasante domination du hamburger et de la pizza dans l'alimentation rapide occidentale, à emporter sur un banc pour un en-cas vite fait mal fait, demeure un îlot de résistance : le fish and... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span></p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/lettre-pharmacologue/n_3_09-2017">La Lettre du Pharmacologue / N° 3 / sept. 2017</a></p>
<p><span>rubrique : </span>Gastronomie </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-25778">
<div class="result-options"><span class="type">Fiche </span>
<ul>
<li>
<a href="http://www.edimark.fr/lettre-pharmacologue/pembrolizumab" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
<span class="icon-eye"></span>
</a>
</li>
</ul>
</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/lettre-pharmacologue/pembrolizumab">
Pembrolizumab </a>
</h2>
<p>
Le pembrolizumab est indiqué en monothérapie dans le mélanome avancé non résécable ou métastatique depuis mars 2016, en première ligne (BRAF non muté) ou après un inhibiteur de BRAF (BRAF muté).Il est également indiqué en monothérapie... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span></p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/lettre-pharmacologue/n_3_09-2017">La Lettre du Pharmacologue / N° 3 / sept. 2017</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/charlotte-domblides-1"><b>Dr Charlotte DOMBLIDES</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Fiche </p>
</div>
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<!-- PAGINATION-->
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<h2 class="title-level-2">Les autres parutions de cette publication</h2>
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<a href="/lettre-pharmacologue/n_2_06-2017">
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La Lettre du Pharmacologue </span>
<br />
<span>
N° 2 / juin 2017 </span>
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<a href="/lettre-pharmacologue/n_4_12-2017">
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<span class="title">
La Lettre du Pharmacologue </span>
<br />
<span>
N° 4 / décembre 2017 </span>
</a>
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