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Seront abordés dans cette revue les différents arguments cliniques et biologiques faisant évoquer le diagnostic de TC, diagnostic qui sera confirmé par la caractérisation des anomalies génétiques, ayant bénéficié ces dernières années des avancées du séquençage haut débit (ou séquençage de nouvelle génération [NGS]).<br></p><h2>Arguments cliniques évocateurs d'une TC<br></h2><p>Chez un patient présentant une thrombopénie, il faut évoquer le diagnostic de TC, voire remettre en question le diagnostic de thrombopénie immunologique, dans les situations suivantes <i>(2, 3)</i> :<br></p><ul><li>l'existence d'antécédents familiaux de thrombopénie, de syndrome hémorragique, d'hémopathie myéloïde ou de myélodysplasie. Il est important de déterminer le mode de transmission (autosomique dominant ou récessif, transmission liée à l'X). Il faut rechercher de principe une consanguinité ;<br></li></ul><ul><li>la notion de chronicité avec une numération plaquettaire inférieure à 150 G/l et/ou un syndrome hémorragique présent depuis l'enfance ;<br></li></ul><ul><li>un syndrome hémorragique plus sévère que ne le laisserait prévoir le taux plaquettaire ;<br></li></ul><ul><li>l'absence de pathologie causale ; <br></li></ul><ul><li>l'association de la thrombopénie à des signes extra-hématologiques (syndrome malformatif, déficit immunitaire, surdité, cataracte, néphropathie, etc.) ;<br></li></ul><ul><li>une mauvaise réponse aux traitements classiques des thrombopénies immunologiques (corticoïdes, immunoglobulines intraveineuses, splénectomie) ou un bon rendement transfusionnel après transfusions plaquettaires, évoquant une origine centrale de la thrombopénie.<br></li></ul><p>L'absence de numération plaquettaire normale chez le patient et la notion d'histoire familiale sont les principaux éléments d'orientation à rechercher, qui doivent permettre d'évoquer le caractère constitutionnel d'une thrombopénie <i>(2-4)</i>. Cependant, la symptomatologie étant souvent fruste chez les patients porteurs d'une TC et la thrombopénie pouvant être découverte fortuitement, la biologie est d'une aide précieuse pour caractériser ces thrombopénies, d'autant que certaines TC sont de transmission autosomique récessive ou en rapport avec des mutations de novo <i>(5, 6)</i>.<br></p><h2>Examens biologiques recommandés en première intention en cas de suspicion de TC<br></h2><p>Toute thrombopénie prolongée ou atypique dans sa présentation nécessite un premier bilan d'orientation. Avant tout, il convient d'éliminer une fausse thrombopénie en rapport avec des agrégats plaquettaires, en réalisant un contrôle des plaquettes sur un prélèvement capillaire ou sur un tube citraté, anticoagulant permettant d'éliminer les pseudothrombopénies dites “à l'EDTA” (éthylènediaminetétraacétique). Après avoir confirmé la réalité de la thrombopénie, les examens de première intention sont l'hémogramme avec analyse du volume plaquettaire moyen (VPM) et des autres lignées sanguines, la cytologie plaquettaire, la recherche de schizocytes, le dosage du facteur Willebrand et l'étude d'un marqueur d'activation de la coagulation, tel que les D-dimères. La réalisation d'un temps d'occlusion plaquettaire sur automate PFA100 n'est pas justifiée en première intention dans la recherche d'une thrombopathie associée à la thrombopénie, parce qu'il manque de spécificité lorsque la numération plaquettaire est inférieure à 100 G/l. L'examen d'un myélogramme sera discuté au cas par cas.<br></p><p>L'analyse morphologique des plaquettes comporte les données de l'hématimètre complétées par celles de la cytologie plaquettaire au microscope optique, sur frottis sanguin coloré au May-Grünwald-Giemsa (MGG). Les frottis doivent être réalisés moins de 3 heures après le prélèvement. Le clinicien doit informer le biologiste de la demande spécifique d'exploration d'une thrombopénie inexpliquée. Un avis spécialisé peut être pris auprès des centres de référence des pathologies plaquettaires constitutionnelles (CRPP) et des centres de ressources et de compétences (CRC) appartenant à la filière de santé maladies rares, maladies hémorragiques constitutionnelles (MHEMO).<br></p><h2>Hématimètres automatisés<br></h2><p>Selon l'hématimètre, la numération plaquettaire présente des variations, notamment en cas de thrombopénie sévère et/ou de présence d'un fort contingent de macroplaquettes. En effet, la mesure par impédancemétrie, commune à la plupart des automates, n'est pas fiable dans ce cas. Les plaquettes de grande taille sont hors du champ de mesure, ce qui entraîne une sous-estimation de la numération plaquettaire avec un diagramme de distribution de plaquettes anormal. Les techniques par mesure optique et par fluorescence sont plus performantes et permettent de comptabiliser les grandes plaquettes. En cas de thrombopénie sévère, l'immunoquantification, avec marquage par un anticorps antiplaquettaire spécifique (CD41/CD61), est la méthode de référence <i>(7)</i>.<br></p><p>Le VPM, calculé par impédancemétrie, renseigne sur la taille des plaquettes. Il n'est pas exploitable en cas de macrothrombopénie ou de courbe de distribution plaquettaire anormale. Sa valeur varie de 20 à 25 % selon l'hématimètre utilisé <i>(8)</i>. Il est donc recommandé que chaque laboratoire mentionne les valeurs de référence adaptées à l'appareil qu'il utilise <i>(9)</i>. Ce paramètre reste néanmoins un élément important dans la caractérisation d'une TC.<br></p><h2>Analyse cytologique en microscopie optique<br></h2><p>L'observation des plaquettes sur frottis sanguin coloré au MGG apporte des renseignements sur leur taille et leur structure, tout particulièrement pour les granules α (présence, morphologie, répartition homogène ou non dans les plaquettes). Les granules denses ne sont pas colorés au MGG. La mesure de la taille des plaquettes sur frottis sanguin à l'aide d'un objectif équipé d'un micromètre ou après numérisation est plus fiable que le VMP mesuré sur un automate, l'estimation étant variable selon l'hématimètre. Les plaquettes de taille normale ont un diamètre inférieur à 3,9 µm, et les plaquettes géantes ont une taille supérieure à 8 µm <i>(10)</i>. Une méthode plus accessible à tous les laboratoires consiste à comparer la taille des plaquettes à celle des globules rouges sur un frottis sanguin coloré au MGG <i>(11)</i>, une plaquette normale ayant une taille inférieure à un demi-globule rouge. À l'opposé, une plaquette géante a une taille supérieure à celle d'un globule rouge. La <a href="#" class="exponent">figure 1</a> illustre l'apport de la cytologie plaquettaire dans le diagnostic des TC.<br></p><p>L'observation des plaquettes est couplée à la recherche d'anomalies associées des autres lignées (hématies et leucocytes). Ainsi, la présence d'anomalies morphologiques des hématies (stomatocytes, aniso-poïkilocytose) ou des polynucléaires neutrophiles (inclusions basophiles, appelées pseudocorps de Döhle) peut apporter des éléments utiles à la caractérisation des TC.<br></p><p>Quand un myélogramme est réalisé, l'étude cytologique des mégacaryocytes peut montrer soit une absence ou une rareté de la lignée mégacaryocytaire, soit la présence d'une dysmégacaryocytopoïèse (mégacaryocytes hypo- et/ou monolobés) pouvant orienter vers une TC liée à la mutation d'un gène codant pour un facteur de transcription <i>(RUNX1, GATA1, ANKRD26, GFI1B, ETV6, FLI1)</i> <a href="#tag-exponent-figure-0" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">[figure 1]</a>. Ces dernières anomalies sont subtiles, et la relecture des lames du myélogramme par un cytologiste connaissant bien les TC peut être utile. Enfin, le myélogramme est normal pour les TC impliquant une étape tardive de la mégacaryopoïèse avec typiquement des mégacaryocytes présents voire nombreux et cytologiquement normaux.<br></p><h2>Examens biologiques recommandés en seconde intention en cas de suspicion de TC<br></h2><p>Afin de compléter la caractérisation d'une TC, des examens d'hémostase spécialisés permettant l'évaluation des fonctions plaquettaires sont recommandés, tout particulièrement chez un patient présentant des saignements excessifs.<br></p><p>L'interprétation des tests d'agrégation plaquettaire doit tenir compte de l'intensité de la thrombopénie. Les agonistes à utiliser en première intention sont l'adénosine diphosphate, le collagène, l'acide arachidonique, l'agoniste du récepteur PAR1 de la thrombine et la ristocétine. Ils permettront notamment de caractériser le syndrome de Bernard-Soulier biallélique, les thrombopénies liées à <i>ITGA2B/ITGB3</i>, les thrombopathies des TC en lien avec des mutations présentes dans des gènes codant des facteurs de transcription, tels <i>GATA1</i> ou <i>RUNX1</i>.<br></p><p>L'étude des plaquettes en cytométrie en flux (CMF) permet de quantifier les glycoprotéines membranaires plaquettaires. Elle donne des éléments d'orientation dans les TC avec diminution de l'expression du complexe GPIIbIIIa (thrombopénies liées à <i>ITGA2B/ITGB3</i>) ou du complexe GPIb-IX-V (syndrome de Bernard-Soulier biallélique et monoallélique, ce dernier, connu sous le nom de macrothrombopénie méditerranéenne, étant caractérisé par une diminution du ratio GPIb/GPIIbIIIa). La CMF permet également d'apprécier le contenu des plaquettes en granules denses et granules α, parfois diminué dans certaines TC, telles que les thrombopénies avec anomalie de <i>GATA1</i> ou de <i>GFI1B</i>.<br></p><p>Une équipe japonaise a proposé le dosage de la thrombopoïétine (TPO) sérique comme marqueur permettant de différencier une thrombopénie immunologique de certaines TC avec des plaquettes de taille normale ou modérément augmentée, telles que les TC liées aux anomalies de <i>RUNX1</i> ou d'<i>ANKRD26</i>, au cours desquelles les taux de TPO sont augmentés, contrairement à ce qui est observé dans les thrombopénies immunologiques <i>(12)</i>.<br></p><h2>Classifications des TC<br></h2><p>Afin d'aider à caractériser les TC, plusieurs classifications ont été proposées. Celle qui paraît avoir le plus d'intérêt en pratique clinique est fondée sur le caractère syndromique, associé ou non à la thrombopénie, et sur la taille des plaquettes <i>(13, 14)</i> <a href="#" class="exponent">[tableau]</a>. Cette classification reste imparfaite en raison du manque de fiabilité du VPM mesuré par les hématimètres, des zones de recouvrement importantes entre les différentes TC observées lors de l'étude de la taille des plaquettes sur frottis sanguins <i>(10)</i> et du caractère parfois tardif du syndrome extra-hématopoïétique (cas du syndrome MYH9). Une classification fondée sur l'étape de la mégacaryocytopoïèse concernée a également été proposée <i>(3, 15)</i>.<br></p><h2>Caractérisation génétique des TC<br></h2><p>La génétique des TC a bénéficié des progrès du séquençage haut débit qui permet un diagnostic génétique plus rapide avec l'analyse simultanée de l'ensemble des gènes impliqués. La liste des laboratoires proposant cette analyse est consultable sur le site des maladies rares Orphanet (www.orpha.net). L'analyse génétique permet de confirmer le caractère constitutionnel de la thrombopénie, ce qui permet d'adapter la prise en charge et le suivi, qui peuvent être très différents selon la forme de TC, en fonction du risque hémorragique et de la présence d'un syndrome hématologique ou non hématologique. <br></p><p>Ces gènes interviennent pour la plupart dans une des étapes de la mégacaryocytopoïèse <a href="#tag-exponent-figure-1" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 2)</a> <i>[16, 17]</i>. Le mode de transmission est soit lié à l'X, soit autosomal dominant, soit récessif. Par ailleurs, l'expression tissulaire (ubiquitaire ou restreinte à un ou plusieurs organes) de la protéine du gène impliqué permet de comprendre la physiopathologie de certaines formes syndromiques. En fonction de l'étape de la mégacaryocytopoïèse concernée, on peut distinguer plusieurs types de TC <i>(15, 18)</i>. <br></p><ul><li>Les TC liées à des anomalies des gènes impliqués dans la différenciation de la cellule souche hématopoïétique en mégacaryoblaste, responsables d'une amégacaryocytose congénitale, caractérisée par une thrombopénie sévère dès la naissance et l'absence de mégacaryocytes au niveau médullaire ; les gènes impliqués sont avant tout <i>MPL</i> (codant pour cMPL, récepteur à la TPO) et, pour quelques familles, <i>TPHO</i>, codant pour la TPO. Pour ces 2 entités, il existe un risque d'évolution vers une aplasie médullaire. Deux autres entités sont associées à des anomalies osseuses : les syndromes TAR (thrombopénie avec absence de radius) [gène <i>RBM8A</i>] et RUSAT (thrombopénie avec amégacaryocytopoïèse et synostose radio-ulnaire) [gènes <i>HOXA1</i> et <i>MECOM</i>] .<br></li></ul><ul><li>Les TC avec anomalies des gènes de la maturation du mégacaryoblaste, caractérisées par la présence au niveau médullaire de mégacaryocytes présents ou rares et/ou anormaux <a href="#tag-exponent-figure-0" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 1)</a>. On distingue celles associées à un syndrome dysmorphique, telles que le syndrome oculo-otoradial, ou IVIC (gène <i>SALL4</i>) ou le syndrome de Jacobsen, ou la thrombopénie de Paris-Trousseau (délétion en 11q23.3 et gène <i>FLI1</i>), et celles associées à un risque d'hémopathies malignes (gènes <i>RUNX1</i>, <i>ETV6</i> et <i>ANKRD26</i>). Les anomalies du gène <i>GATA1</i> sont associées à des anomalies des globules rouges, tandis que celles de <i>NBEAL2</i> sont responsables du syndrome des plaquettes grises, caractérisé par un déficit en granules α.<br></li></ul><ul><li>Les TC avec défaut de la plaquettogenèse ; elles peuvent être non syndromiques (macrothrombopénies liées à <i>TUBB1 </i>ou à <i>ACTN1</i>), mais sont le plus souvent syndromiques, comme le syndrome MYH9.<br></li></ul><p>Le syndrome MYH9 est la plus fréquente des TC. De transmission autosomique dominante, il s'associe à une expression phénotypique très variable <i>(11)</i> : la thrombopénie est soit isolée (syndrome de May-Hegglin), soit associée à une néphropathie, à une surdité et/ou à une cataracte. La thrombopénie est elle-même d'intensité variable ; la taille des plaquettes est souvent très augmentée et l'examen du frottis sanguin montre la présence d'inclusions intraleucocytaires caractéristiques. Le syndrome hémorragique est variable, en général modéré.<br></p><p>Les autres TC avec défaut de la plaquettogenèse sont en particulier le syndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) et la thrombopénie liée à l'X (gène <i>WAS</i>), caractérisés par une thrombopénie microcytaire. Le WAS s'associe à un déficit immunitaire variable, avec susceptibilité aux infections, eczéma, auto-immunité. Les anomalies de la filamine A (gène <i>FLNA</i>) sont de transmission dominante liée à l'X et responsables de phénotypes très variés pouvant s'associer à une macrothrombopénie.<br></p><ul><li>Les TC liées à des mutations monoalléliques sur <i>ITGA2B/ITGB3</i> codant GPIIb et GPIIIa ; il s'agit de variants de gain de fonction responsables de macrothrombopénies.<br></li></ul><ul><li>Le syndrome de Bernard-Soulier biallélique (BSS) ou monoallélique (macrothrombopénie méditerranéenne) impliquant les gènes <i>GPIBA</i>, <i>GPIBB</i> et <i>GPIX</i>.<br></li></ul><ul><li>Les TC impliquant les gènes d'autres voies, parmi lesquelles on peut citer les anomalies du cytochrome C ou de canaux ioniques (Ca<sup>2+</sup>, Mg<sup>2+</sup>), dont certaines sont également à risque syndromique : anomalies ophtalmologiques, surdité, développement d'une aplasie médullaire.<br></li></ul><h2>Conclusion<br></h2><p>Le diagnostic de TC a bénéficié des progrès récents de la biologie moléculaire et de la génétique. Cette approche doit être précédée d'une caractérisation clinique et biologique de la thrombopénie, fondée sur un interrogatoire détaillé, un examen clinique à la recherche en particulier de signes extra-hématologiques et une appréciation précise de la cytologie plaquettaire. En cas de forte suspicion de TC, le patient devra être adressé à un centre spécialisé en relation avec le CRPP ou des CRC appartenant à la filière de santé maladies rares, MHEMO (mhemo.fr). Le diagnostic de TC permettra d'éviter des thérapeutiques inutiles et de réaliser un suivi adapté à ces patients. ■</p>',
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'content' => '<p><span style="line-height: 1.42857;">L’examen ophtalmologique note une exophtalmie axiale bilatérale, </span><span style="line-height: 1.42857;">un strabisme divergent alternant et une acuité visuelle à 10/10 aux </span><span style="line-height: 1.42857;">2 yeux sans correction.</span><br></p><p>L’examen somatique retrouve un syndrome malformatif évoquant la maladie <span style="line-height: 1.42857;">de Crouzon, qui associe une dysmorphie crânienne avec acrocéphalie et une </span><span style="line-height: 1.42857;">dysmorphie faciale. La TDM orbitocérébrale montre une exophtalmie </span><span style="line-height: 1.42857;">bilatérale de stade III, une sténose bilatérale des canaux optiques sans signes </span><span style="line-height: 1.42857;">d’hydrocéphalie, une brachycéphalie et une hypoplasie de l’os maxillaire. L’IRM </span><span style="line-height: 1.42857;">met en évidence une arachnoïdocèle intrasellaire avec dilatation des </span><span style="line-height: 1.42857;">gaines du nerf optique, sans anomalie du tissu nerveux.</span></p><p>Vu l’âge de notre patiente et en l’absence de complications menaçantes, <span style="line-height: 1.42857;">l’abstention chirurgicale avec surveillance régulière multidisciplinaire est décidée.</span></p><p><span style="line-height: 1.42857;">[...]</span></p>',
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hypertrophie bilatérale des mains évoluant depuis
l'enfance. Il n'a aucun antécédent personnel ni familial. La progression
de l'hypertrophie s'est effectuée au même rythme
que la croissance des autres doigts. À l'examen, on trouve une
hypertrophie, bilatérale, symétrique des 2 avant-bras, des
paumes des mains et des 1er, 2e et 3e doigts. L'hypertrophie
est responsable d'une limitation de la flexion des articulations,
voire, pour les interphalangiennes distales, d'une hyperextension
fixée. La peau est épaissie. Le patient n'a
pas de douleurs ni de déficit moteur ou sensitif ; il ne présente
pas de lésions cutanées, et notamment pas de taches caféau-
lait. Les radiographies des 2 mains montrent
un épaississement des parties molles des 1er, 2e et 3e doigts
des 2 mains. Il y a une hypertrophie globale (en longueur
et en largeur) des phalanges, une arthropathie dégénérative
(pincement articulaire et ostéophyte) des interphalangiennes
proximales et distales des 1er, 2e et 3e rayons. L'ensemble de
ces éléments très inhabituels font évoquer un syndrome malformatif
appelé “macrodactylie”.',
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<i>Traitement préventif</i>
Mesures d’hygiène
Les mesures de prévention s’adressent en priorité aux patientes jeunes et aux femmes ayant déjà un enfant de moins de trois ans, surtout si ce dernier est en crèche.
La preuve de l’efficacité de la prévention est difficile à apporter. Cependant, une étude randomisée a évalué l’impact d’une série de mesures d’hygiène simples (Adler 1996). Bien que le faible nombre de femmes incluses en limite la portée statistique, le taux de séroconversion était plus faible chez les femmes recevant une information écrite précise que dans le groupe témoin non informé. Ces recommandations se révèlent efficaces pour limiter le taux de séroconversion en cours de grossesse. Ces éléments sont à rapprocher d’études faites en milieu hospitalier. La première étude d’Adler, en 1989, montrait que le personnel de crèche avait un taux de séroconversion élevé (12 % par an), ce qui a été confirmé par d’autres auteurs. En revanche, il n’a jamais été montré que le risque de transmission d’un patient infecté au personnel soignant était augmenté dans les services à haut risque, vraisemblablement du fait de la rigueur des protocoles d’hygiène. Cette même rigueur ne s’applique à l’évidence pas de la même manière dans les crèches. Il n’apparaît donc pas nécessaire, actuellement, d’exclure de ces services les femmes séronégatives pour le CMV, à condition de leur faire appliquer ces règles d’hygiène simples et routinières. Le fait qu’il existe un traitement préventif simple et à l’évidence fiable est, en lui-même, un argument suffisant pour proposer un dépistage systématique à nos patientes. Les règles d’hygiène simples transmises aux patientes séronégatives en début de grossesse sont les suivantes :
<table width='100%' border='1'> <tr> <td> <table width='100%' border='0'> <tr> <td> <ul> <li> Lavez-vous fréquemment les mains. <li> Si vous êtes en contact avec un enfant en bas âge, n’utilisez pas pour vous-même ses ustensiles de repas ou de toilette. <li> Abstenez-vous de “goûter” les biberons ou les cuillerées d’aliments. <li> Ses affaires de toilette (gants, serviettes, brosse à dents) doivent lui être personnelles. Évitez de l’embrasser sur la bouche ou d’être en contact avec sa salive. Lavez-vous soigneusement les mains après chaque change. </ul> <br> Ces précautions sont recommandées jusqu’à l’accouchement. </td> </tr> </table> </td> </tr> </table>
Vaccination
Potentiellement, la meilleure prévention est la vaccination. En effet, une immunisation préalable par le CMV fait baisser le risque de transmission au fœtus de 40 % à 2 %, le risque de séquelles de 20 % à 8 %, et fait disparaître le risque de séquelles graves.
Plusieurs caractéristiques biologiques du CMV permettent de contribuer au succès potentiel d’un vaccin : <ul> <li> le virus a un cycle de réplication lent, ce qui pourrait être mis à profit dans les réinfestations avec un sous-type différent de CMV, en laissant à l’organisme le temps de “redévelopper” ses défenses ; <li> la région la plus immunogène est conservée pour les nombreux et différents sous-types de CMV isolés, permettant, à partir d’un même vaccin, une réponse adaptée à plusieurs sous-types du virus ; <li> enfin, l’immunité conférée par la vaccination pourrait être stimulée lors de l’exposition du sujet au CMV au cours de sa vie, ce qui augmenterait la durée et la qualité de la protection.</ul>
Les résultats sont, pour l’instant, mitigés, avec des tentatives de virus vivants atténués, et d’autres voies de recherche sont explorées, d’autant que deux problèmes ont été relevés : le premier est dû à la présence permanente dans l’organisme d’un virus de la famille des herpèsvirus, qui présente donc un risque de réactivation ; le deuxième concerne le risque oncogène potentiel de ces virus. Bien que très théoriques, ces différents éléments font maintenant pencher la balance vers l’utilisation de vaccins issus du génie génétique, la recherche s’orientant vers la mise en évidence d’antigènes cibles pour l’élaboration de vaccins.
<i>Traitement curatif</i>
Molécules disponibles
Ganciclovir
Le ganciclovir est le premier médicament actif contre le CMV. Il s’agit d’un nucléoside synthétique, analogue de la 2’-désoxyguanine active sur les virus du groupe herpès. Il s’agit d’un médicament antiviral virustatique. Il est actif après métabolisme par la phosphodiestérase UL97, exprimée dans toutes les cellules infectées par le CMV, quelle que soit la phase d’activité du virus, et qui convertit le ganciclovir en un dérivé monophosphate transformé secondairement par les kinases cellulaires en ganciclovir triphosphate, forme active du produit.
Le ganciclovir est très mal absorbé par voie orale (biodisponibilité inférieure à 10 %). Il ne se lie pas aux protéines plasmatiques. Après administration i.v., plus de 90 % du ganciclovir est éliminé sous forme inchangée dans les urines ; sa demi-vie d’élimination est d’environ trois heures. Une adaptation des posologies est nécessaire chez le patient insuffisant rénal. Le ganciclovir est habituellement administré par voie i.v. en perfusion de 5 mg/kg toutes les 12 heures, chez les patients présentant une infection à CMV dans le cadre du sida ou après une transplantation ; il n’y a pas d’indication reconnue pour l’infection congénitale à CMV.
Le métabolisme intracellulaire du ganciclovir dans les cellules infectées explique sa puissante activité anti-cytomégalovirus. En effet, in vitro, les taux de ganciclovir triphosphaté produit par les cellules infectées sont dix fois supérieurs à ceux retrouvés dans les cellules saines. Il inhibe de plus l’effet immunosuppresseur proprement lié à l’infection virale. Il passe bien la barrière placentaire (extraction placentaire d’environ 30 %), sans y subir une quelconque métabolisation. Il s’agit d’un passage de type diffusion passive. De plus, sa forte concentration urinaire laisse espérer une bonne concentration du produit dans le liquide amniotique, lequel est considéré actuellement comme le principal responsable de l’auto-réinfection fœtale. Les meilleurs résultats obtenus en thérapeutique l’ont été au cours de protocoles longs d’au moins trois mois. En revanche, dans la majorité des cas, on retrouve rapidement du virus dans les urines à l’arrêt du traitement. L’efficacité du ganciclovir n’est pas discutable ; il existe cependant un certain nombre d’effets secondaires potentiels qu’il convient de surveiller. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont hématologiques (leuconeutropénie, thrombopénie et anémie) et digestifs (nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales). L’atteinte hépatique est essentiellement due à une cytolyse. De plus, chez certaines races animales (souris et chien), il a été noté une atteinte des gonades mâles (atrophie testiculaire et hypospermatogenèse) dose-dépendante, dont la récupération paraît cependant totale dans les mois qui suivent l’arrêt du traitement. De même, le ganciclovir possède un effet mutagène chez la souris, en rapport avec son mode d’action (blocage de la multiplication du virus en bloquant la synthèse de l’ADN viral). Hormis l’embryotoxicité chez l’animal, toutes les modifications observées sont réversibles à l’arrêt du traitement.
L’étude de la littérature n’apporte que peu de renseignements concernant l’utilisation du ganciclovir en cours de grossesse. À notre connaissance, un seul traitement fœtal a été tenté par perfusion intrafuniculaire de ganciclovir (Revello 1993). L’efficacité du traitement a été démontrée par la réduction de la charge virale dans le liquide amniotique et l’urine fœtale, la disparition de l’ADN viral dans le sang fœtal ainsi que la normalisation de la numération plaquettaire et des gamma GT. Le fœtus est mort in utero après dix ponctions de sang fœtal.
Quelques cas isolés de traitement par ganciclovir en cours de grossesse ont été rapportés chez des patientes venant d’être greffées rénales ou hépatiques. Les suites sont à chaque fois simples pour la mère et l’enfant, mais les cas sont trop rares pour que l’on puisse appliquer à toutes les patientes présentant une séroconversion.
Cependant, au-delà des problèmes de toxicité maternelle et de ceux liés à l’administration i.v. (qui pourraient être dépassés par le développement d’une prodrogue du ganciclovir active par voie orale), toxicité, effets mutagènes et problèmes de tératogenèse rendent irréaliste actuellement le traitement anténatal par ganciclovir des fœtus infectés, même gravement. De plus, quand l’infection survient précocement pendant la grossesse et conduit à une dissémination et à une atteinte sévère du système nerveux central, le bénéfice de l’administration postnatale du ganciclovir est moindre. Pour les enfants moins sévèrement atteints, le ganciclovir pourrait limiter les lésions en arrêtant la réplication virale, ces enfants étant les plus difficiles à identifier en période anténatale.
Aciclovir et valaciclovir
La découverte de l’acycloguanosine (aciclovir) est née d’une recherche systématique de nucléosides acycliques ayant une activité antivirale. La découverte de l’effet antiviral de l’aciclovir a eu lieu en 1975 ; le développement de cette molécule a donné lieu par la suite à un nombre considérable de travaux pharmacologiques.
Le valaciclovir est l’ester L-valinique de l’aciclovir, substance analogue au nucléoside purique (guaninique). Le valaciclovir ne possède aucune activité intrinsèque, mais il est transformé rapidement et presque entièrement en aciclovir et en valine chez l’homme, sous l’action enzymatique de l’hydrolase.
L’aciclovir est un inhibiteur spécifique agissant in vitro sur les virus herpétiques (HSV) simplex de types 1 et 2, le virus de la varicelle-zona (vzv), le cytomégalovirus (CMV), le virus Epstein-barr (EBV) et le virus herpétique 6 humain (HHV-6).
La biodisponibilité de l’aciclovir issu du valaciclovir (1 000 mg) est de 54 % et n’est pas influencée par la prise d’aliments. Chez le sujet sain ayant une fonction rénale normale, des pics plasmatiques moyens d’aciclovir de 10 à 37 μm (2,2 à 8,3 μg/ml) ont été établis après administration de doses uniques de 250 à 2 000 mg de valaciclovir, une à deux heures en moyenne après la prise. La concentration plasmatique maximale du valaciclovir ne représente que 4 % (0,93 μm) de celle de l’aciclovir et est atteinte 30 à 100 minutes après l’administration. La concentration descend jusqu’au niveau ou en dessous des valeurs décelables dans les trois heures suivant la prise.
La liaison du valaciclovir aux protéines plasmatiques est faible (15 %). On ne dispose pas des données spécifiques sur la diffusion du valaciclovir dans le liquide céphalo-rachidien ou dans d’autres liquides de l’organisme, ni sur le franchissement de la barrière placentaire et sur le dosage dans le lait maternel.
Le valaciclovir est métabolisé en aciclovir sous l’action de l’hydrolase, enzyme hépatique isolée chez l’homme. Le valaciclovir est éliminé essentiellement dans les urines, sous forme d’aciclovir (plus de 80 % de la dose administrée) et de son métabolite (environ 10 %), le 9-carboxyméthoxymétilguanine (CMMG). Chez les patients dont la fonction rénale est normale, la demi-vie d’élimination plasmatique de l’aciclovir est de trois heures environ après une prise unique ou plusieurs prises de valaciclovir.
La tolérance de l’aciclovir est bonne et les effets indésirables rapportés sont rares. Il s’agit le plus souvent de troubles digestifs : nausées, vomissements et diarrhées.
D’autres effets ont également été rapportés de manière plus rare : exanthèmes, hypersensibilité à la lumière, urticaires, prurit, et de très rares cas de dyspnée et d’œdème de Quincke.
De même, des troubles neurologiques et psychiatriques ont été exceptionnellement rapportés : céphalées, vertiges, confusions, hallucinations, rarement obnubilation.
L’aciclovir paraît avoir une bonne efficacité chez le greffé rénal sous traitement immunosuppresseur dans la prévention et le traitement des infections à CMV.
Les données d’utilisation chez la femme enceinte concernent l’aciclovir (et non le valaciclovir) : en cas d’exposition au cours du premier trimestre de grossesse, les résultats d’observations de plusieurs centaines de femmes, exposées le plus souvent à une dose de 800 à 1 000 mg par jour, n’ont pas mis en évidence d’augmentation du risque de malformation congénitale.
Le registre du laboratoire GlaxoWellcome a suivi 1 129 femmes exposées à l’aciclovir entre juin 1984 et juillet 1998, dont 712 exposées au cours du premier trimestre de leur grossesse. L’analyse du registre n’a mis en évidence ni syndrome malformatif particulier, ni augmentation significative du risque malformatif.
Dans l’étude du Michigan Medicaid réalisée entre 1982 et 1992 et incluant 229 101 grossesses, 478 nouveau-nés ont été exposés à l’aciclovir pendant le premier trimestre. Le nombre de malformations observées est de 18, contre 20 malformations attendues. Cette étude montre qu’il n’y a pas d’augmentation significative du risque malformatif après exposition au premier trimestre de la grossesse.
Indications en cours de grossesse
Les indications de traitement par l’aciclovir pendant la grossesse sont essentiellement des indications de fin de grossesse pour traiter des infections maternelles sévères (herpès systémique, complication pulmonaire de la varicelle). En cas d’herpès génital récidivant, l’aciclovir est alors administré à la posologie de 200 à 400 mg toutes les 8 heures durant les dernières semaines de la grossesse. Une étude portant sur 5 femmes traitées par l’aciclovir en fin de grossesse a montré que ce traitement ne permet pas la prévention de la transmission du virus au nouveau-né et n’est pas efficace sur les formes asymptomatiques de la maladie herpétique (Haddad 1993). En revanche, une étude incluant 21 femmes sous aciclovir et 25 femmes sous placebo a montré l’efficacité de l’aciclovir dans la prévention des récurrences de l’herpès, ce qui permet d’éviter les césariennes (Scott 1996). Lors de ces traitements en fin de grossesse, la tolérance maternelle a été bonne et aucun effet indésirable n’a été constaté chez les nouveau-nés.
L’administration d’un traitement antiviral pendant la grossesse ou l’adoption de mesures visant à prévenir l’infection maternelle nécessitent une définition claire des objectifs recherchés, des moyens disponibles pour y parvenir, ainsi que des méthodes d’évaluation des résultats obtenus.
Les différents objectifs pourraient être exposés comme suit :
Prévenir l’infection maternelle et/ou diminuer sa gravité
Le but serait de diminuer le nombre d’infections maternelles (et ainsi le nombre de fœtus infectés) et la gravité potentielle d’une infection pour la mère.
La vaccination contre le CMV est encore à un stade expérimental ; elle permettrait de diminuer la fréquence et la gravité des séquelles neuro-développementales de l’infection à CMV (puisque les seuls fœtus infectés le seraient à l’occasion de réinfections, dont la gravité potentielle est bien moindre que celle liée aux primo-infections). En l’absence de vaccination, les conseils et mesures d’hygiène diffusés dans la population des mères de jeunes enfants en crèche et auprès du personnel de crèche au contact d’enfants excrétant du CMV paraissent actuellement devoir diminuer dans une proportion importante le nombre de séroconversions à CMV pendant la grossesse dans ces populations à risque, et représentent, à n’en pas douter, un moyen simple et facilement accessible de diminution de l’occurrence des primo-infections pendant la grossesse.
Diminuer le pourcentage de transmission fœtale, par le biais d’une diminution du passage transplacentaire, dont la fréquence pourrait être fonction de la charge virale du sang maternel, sans que ce point ait pu être validé. Administrer un traitement ayant pour but de diminuer la transmission materno-fœtale suppose que celle-ci soit retardée par rapport au diagnostic de l’infection ou au contage, afin que le traitement soit commencé avant la date supposée du passage transplacentaire et qu’il soit poursuivi jusqu’après cette date.
Dans le cas du CMV, le problème est rendu complexe par la difficulté à diagnostiquer l’infection maternelle : dans un bon nombre de cas, probablement environ la moitié, l’infection maternelle est asymptomatique ou pauci-symptomatique et n’est donc dépistée que rétrospectivement par l’étude des sérologies. La date du passage transplacentaire par rapport à l’infection maternelle est inconnue, et il est possible que la virémie maternelle soit rapidement suivie du passage du virus à travers la barrière placentaire, auquel cas un traitement ayant pour but la diminution du pourcentage de contamination fœtale serait trop tardif. Cet argument peut être battu en brèche par les faits suivants : après une primo-infection à CMV chez l’adulte, le virus n’est dépistable dans le sang circulant qu’après deux à trois semaines. Quatre à six semaines pourraient être nécessaires à la contamination fœtale et à la réplication chez le fœtus avant l’excrétion dans le liquide amniotique, ce qui motive l’attitude de prélèvements tardifs de liquide amniotique après la séroconversion maternelle, quand un diagnostic prénatal est pratiqué. Il n’est donc pas interdit de penser qu’un traitement donné immédiatement après le diagnostic de séroconversion maternelle pourrait diminuer la virémie maternelle et donc la fréquence, voire la gravité, de l’infection fœtale. Le problème de la durée du traitement est complexe à résoudre, car la virémie peut persister plusieurs semaines, voire des mois, après l’infection. On peut cependant penser qu’un traitement antiviral qui diminuerait la virémie maternelle dans les premières semaines suivant la séroconversion supposée aurait toutes les chances de diminuer la transmission materno-fœtale et aussi de diminuer la quantité de virus circulant chez le fœtus, rendant moins probable l’évolution vers une fœtopathie grave. Cependant, la corrélation entre la charge virale maternelle et le pourcentage de transmission fœtale, d’une part, et entre la charge virale fœtale et l’évolution vers une fœtopathie grave, d’autre part, n’a pas été prouvée.
Diminuer la gravité de l’infection fœtale par le traitement in utero des fœtus infectés par le CMV
L’existence d’un traitement antiviral pour le fœtus infecté in utero permettrait de révolutionner la problématique existant autour du dépistage systématique des infections maternelles et de la réalisation d’un diagnostic prénatal en cas de séroconversion maternelle. Pour développer cette approche, il faudrait disposer d’un produit sans danger pour la mère, avec une bonne concentration dans le placenta, le liquide amniotique, voire le sérum fœtal, et qui permette de réduire dans une proportion importante la charge virale dans les différents compartiments du fœtus et des annexes. Sa biodisponibilité par voie orale serait un point important, et l’absence de risque maternel grave est un préalable indispensable à l’administration d’un traitement dont le fœtus serait le seul bénéficiaire potentiel. Le problème serait alors de savoir s’il faut traiter tous les fœtus infectés, en sachant que la majorité d’entre eux ne présenteront pas d’atteinte grave, afin de diminuer le pourcentage de ceux qui évolueront vers une forme sévère, ou traiter uniquement ceux chez qui des indicateurs pronostiques indiquent qu’ils risquent de développer une fœtopathie grave. Nous manquons cependant de critères pronostiques fiables et reproductibles, prédictifs d’une évolution défavorable aussi bien pour la varicelle que pour le CMV. En ce qui concerne la varicelle, on sait qu’il n’a pas été observé d’atteinte grave, en particulier oculaire, après 24 SA et, pour le CMV, les seuls critères pronostiques connus de gravité de l’infection fœtale sont le terme de l’infection maternelle, les infections de la première moitié de la grossesse paraissant plus susceptibles d’évoluer vers une infection généralisée, ainsi que la précocité du passage transplacentaire par rapport à l’infection maternelle (les infections fœtales retardées par rapport à la primo-infection maternelle paraissent en effet avoir un meilleur pronostic – hypothèse que la contamination virale est moins susceptible d’entraîner une fœtopathie grave quand le fœtus reçoit déjà depuis un certain temps les anticorps de type IgG d’origine maternelle).
Les prérequis à un traitement antiviral anti-CMV par voie orale seraient donc : <ul> <li> d’identifier clairement le but poursuivi : diminuer la transmission materno-fœtale ou traiter in utero les fœtus infectés pour diminuer la gravité de l’infection ? <li> de disposer d’une molécule efficace per os, dont on connaisse la pharmacocinétique et les effets tératogènes potentiels ; <li> de réaliser des études de pharmacocinétique in vivo (dosages dans le sérum fœtal et néonatal, dans le placenta, dans le liquide amniotique) ; <li> de déterminer le nombre de personnes à suivre afin de pouvoir évaluer l’impact de la thérapeutique sur les différentes formes cliniques (alors que leurs potentialités évolutives ne sont pas toutes clairement connues).</ul>
Diminuer la transmission materno-fœtale impose de traiter toutes les femmes faisant une séroconversion, d’étudier le pourcentage de contamination fœtale pendant la grossesse, par diagnostic prénatal, et à la naissance, et d’évaluer l’impact du traitement pour les 60 % au moins de femmes dont l’enfant n’aurait pas été infecté ainsi que pour les fœtus non infectés.
Traiter in utero les fœtus infectés impose de connaître le pourcentage attendu de séquelles dans une population et la réduction espérée. Or, les effectifs nécessaires pour pouvoir évaluer l’état néonatal et les séquelles à distance paraissent très importants, en gardant à l’esprit la grande difficulté de ce dépistage, le nombre d’interruptions de grossesse induites, le coût psychologique d’un tel dépistage et les problèmes d’observance sur des années.
L’étude pratiquée en France n’a pas permis, dans le cadre du dépistage, de décrire toutes les formes cliniques de l’infection à CMV, certaines évolutions longitudinales riches d’enseignement l’ayant été hors dépistage systématique. Le pourcentage d’enfants qui évoluent vers une forme asymptomatique ou pauci-symptomatique n’est pas connu exactement. En d’autres termes, en ce qui concerne le CMV, on ne connaît pas toutes les formes et potentialités évolutives de l’infection, ce qui permettrait d’évaluer correctement l’impact d’une thérapeutique.
Enfin, il ne faut pas oublier qu’il n’a pas été possible de réaliser un protocole clair de traitement par le ganciclovir des nouveau-nés symptomatiques, du fait du manque de critères suffisants compte tenu de la toxicité du produit et de la variabilité des évolutions spontanées. Le seul critère actuellement retenu est donc l’existence d’une forme néonatale clinique grave. L’évaluation d’un traitement in utero des fœtus infectés sera donc difficile, du fait de la variabilité des formes cliniques et biologiques in utero, néonatales, ainsi qu’à distance.
En pratique, la première étape pourrait être de travailler sur la prévention de la transmission materno-fœtale, avec identification des mères séronégatives en début de grossesse, diffusion des conseils d’hygiène et de prévention, dépistage des séroconversions maternelles, et évaluation chez ces patientes de la réduction de la transmission materno-fœtale par le valaciclovir.
Protocoles en cours
Du fait de sa faible toxicité et de son efficacité prouvée dans la prévention de l’infection et dans la diminution de sa gravité, le valaciclovir est donc la molécule qui paraît le mieux convenir à des protocoles d’étude destinés à déterminer les paramètres pharmacocinétiques maternels et fœtaux et les données d’efficacité permettant d’envisager un traitement chez la femme enceinte porteuse d’une primo-infection à CMV. Ces protocoles sont en cours de finalisation avant d’être mis en œuvre.
<b> Dépistage des infections congénitales à CMV </b>
Plusieurs attitudes peuvent être envisagées afin de dépister la contamination fœtale à CMV : <ul> <li> identifier le statut des mères avant la grossesse ou lors du premier trimestre, <li> identifier les séroconversions maternelles par un dépistage sérologique dont la périodicité reste à étudier, <li> identifier les fœtus infectés pendant la grossesse par la pratique d’une amniocentèse en cas de séroconversion maternelle, puis déterminer le pronostic fœtal, <li> identifier les nouveau-nés infectés.</ul>
Compte tenu des connaissances actuelles, il paraît possible de conseiller la détermination du statut sérologique des femmes enceintes avant la grossesse ou en début de grossesse, afin de pouvoir leur donner de manière éclairée les conseils d’hygiène décrits plus hauts ; cette attitude paraît d’autant plus souhaitable que la patiente est mère d’un premier enfant fréquentant une crèche.
L’opportunité de dépister les séroconversions pendant la grossesse et d’envisager une démarche de diagnostic prénatal est discutée par de nombreuses équipes en l’absence actuelle de traitement disponible. Pour d’autres, les outils nécessaires au dépistage sont suffisamment fiables, ainsi que les moyens d’approcher le pronostic fœtal, pour que ce dépistage devienne systématique. L’impact psychologique d’une telle attitude, la lourdeur d’une telle prise en charge dans des structures obstétricales prenant en charge un nombre important de naissances, la demande (et parfois la réalisation) d’interruptions médicales de grossesse plus ou moins justifiées sont parmi les risques les plus souvent évoqués. Certaines équipes ont donc choisi, dans le souci de diminuer le nombre de séroconversions, d’identifier le statut des patientes en début de grossesse afin de pouvoir donner des conseils d’hygiène, et de contrôler la sérologie maternelle en fin de grossesse. Cela leur permet, s’il y a eu séroconversion, d’identifier les nouveau-nés viruriques et de les surveiller.
Le dépistage néonatal systématique fait actuellement l’objet d’essais.
Ces attitudes et ces débats vont très certainement être modifiés par les avancées thérapeutiques en cours, qui permettront probablement de disposer d’une molécule apte à prévenir ou à diminuer la transmission fœtale, voire à traiter in utero les fœtus infectés.
Pour en savoir plus...
Une bibliographie détaillée peut être obtenue sur demande à l’auteur (<a href='mailto:jacquemard@compuserve.com'> jacquemard@compuserve.com </a>).
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<p class="clr-blue">Syndrome malformatif </p>
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<li>
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<span class="icon-eye"></span>
</a>
</li>
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<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/devant-thrombopenie-comment-affirmer-son-origine-constitutionnelle">
Devant une thrombopénie, comment affirmer son origine constitutionnelle ? </a>
</h2>
<p>
Les thrombopénies constitutionnelles (TC) représentent un ensemble de maladies rares, estimées à moins de 5 % des cas de thrombopénies isolées (1), souvent méconnues et diagnostiquées à tort comme des thrombopénies immunologiques. Leur... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>13 novembre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_6_12-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 6 / déc. 2018</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/marie-francoise-hurtaud-roux"><b>Dr Marie-Françoise HURTAUD-ROUX</b>, </a><a href="/odile-fenneteau"><b>Dr Odile FENNETEAU</b>, </a><a href="/anne-vincenot-1"><b>Dr Anne VINCENOT</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
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<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/lettre-oto-rhino-laryngologie/syndrome-cardio-facial-cayler-syndrome-catch-22">
Du syndrome cardio-facial de Cayler au syndrome CATCH 22 </a>
</h2>
<p>
Alice K. est admise à l'âge de 22 mois pour la découverte d'une asymétrie des traits du visage évoquant pour son médecin traitant la possibilité d'une paralysie faciale. Alice est une enfant unique, née au terme d'une grossesse normale,... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>13 décembre 2016</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/lettre-oto-rhino-laryngologie/n_347_12-2016">La Lettre d'Oto-Rhino-Laryngologie / N° 347 / déc. 2016</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/guy-dutau"><b>Pr Guy DUTAU</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Cas clinique </p>
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<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>13 décembre 2016</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/lettre-oto-rhino-laryngologie/n_347_12-2016">La Lettre d'Oto-Rhino-Laryngologie / N° 347 / déc. 2016</a></p>
<p><span>auteur : </span><a href="http://www.edimark.fr/guy-dutau" title="Pr Guy DUTAU">Pr Guy DUTAU</a></p>
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<h2> <a href="/ressources/syndrome-cardio-facial-cayler-syndrome-catch-22-figure-2">Du syndrome cardio-facial de Cayler au syndrome CATCH 22 - Figure 2</a></h2>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>13 décembre 2016</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/lettre-oto-rhino-laryngologie/n_347_12-2016">La Lettre d'Oto-Rhino-Laryngologie / N° 347 / déc. 2016</a></p>
<p><span>auteur : </span><a href="http://www.edimark.fr/guy-dutau" title="Pr Guy DUTAU">Pr Guy DUTAU</a></p>
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<h2>
<span class="unlocked"></span>
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Manifestations oculaires de la maladie de Crouzon : à propos d’un cas </a>
</h2>
<p>
L’examen ophtalmologique note une exophtalmie axiale bilatérale, un strabisme divergent alternant et une acuité visuelle à 10/10 aux 2 yeux sans correction.L’examen somatique retrouve un syndrome malformatif évoquant la maladie de... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>02 octobre 2015</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/images-ophtalmologie/n_5_08-2015">Images en Ophtalmologie / N° 5 / août 2015</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/fadoua-alami"><b>Dr Fadoua ALAMI</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Cas clinique </p>
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<h2>
<span class="unlocked"></span>
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Hypertrophie bilatérale et symétrique des membres supérieurs : la macrodactylie, syndrome malformatif rare </a>
</h2>
<p>
Un patient âgé de 28 ans, congolais, consulte pour une
hypertrophie bilatérale des mains évoluant depuis
l'enfance. Il n'a aucun antécédent personnel ni familial. La progression
de l'hypertrophie s'est effectuée au même rythme
que... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>10 mars 2013</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/lettre-rhumatologue/n_389_02-2013">La Lettre du Rhumatologue / N° 389 / févr. 2013</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/mohamed-elqatni"><b>Dr Mohamed ELQATNI</b>, </a><a href="/youssef-sekkach-1"><b>Pr Youssef SEKKACH</b>, </a><a href="/ali-abouzahir"><b>Pr Ali ABOUZAHIR</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Cas clinique </p>
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<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>10 mars 2013</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/lettre-rhumatologue/n_389_02-2013">La Lettre du Rhumatologue / N° 389 / févr. 2013</a></p>
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<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>10 mars 2013</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/lettre-rhumatologue/n_389_02-2013">La Lettre du Rhumatologue / N° 389 / févr. 2013</a></p>
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<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>10 mars 2013</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/lettre-rhumatologue/n_389_02-2013">La Lettre du Rhumatologue / N° 389 / févr. 2013</a></p>
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<h2>
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Prise en charge et perspectives thérapeutiques des infections materno-fœtales à cytomégalovirus (III) </a>
</h2>
<p>
Traitement
Traitement préventif
Mesures d’hygiène
Les mesures de prévention s’adressent en priorité aux patientes jeunes et aux femmes ayant déjà un enfant de moins de trois ans, surtout si ce dernier est en crèche.
La preuve de... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span></p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/lettre-gynecologue/n_261_04-2001">La Lettre du Gynécologue / N° 261 / avril 2001</a></p>
<p><span>auteur : </span>F. Jacquemard, F. Daffos, R. Levy, P. Barjot, </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
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Seront abordés dans cette revue les différents arguments cliniques et biologiques faisant évoquer le diagnostic de TC, diagnostic qui sera confirmé par la caractérisation des anomalies génétiques, ayant bénéficié ces dernières années des avancées du séquençage haut débit (ou séquençage de nouvelle génération [NGS]).<br></p><h2>Arguments cliniques évocateurs d'une TC<br></h2><p>Chez un patient présentant une thrombopénie, il faut évoquer le diagnostic de TC, voire remettre en question le diagnostic de thrombopénie immunologique, dans les situations suivantes <i>(2, 3)</i> :<br></p><ul><li>l'existence d'antécédents familiaux de thrombopénie, de syndrome hémorragique, d'hémopathie myéloïde ou de myélodysplasie. Il est important de déterminer le mode de transmission (autosomique dominant ou récessif, transmission liée à l'X). Il faut rechercher de principe une consanguinité ;<br></li></ul><ul><li>la notion de chronicité avec une numération plaquettaire inférieure à 150 G/l et/ou un syndrome hémorragique présent depuis l'enfance ;<br></li></ul><ul><li>un syndrome hémorragique plus sévère que ne le laisserait prévoir le taux plaquettaire ;<br></li></ul><ul><li>l'absence de pathologie causale ; <br></li></ul><ul><li>l'association de la thrombopénie à des signes extra-hématologiques (syndrome malformatif, déficit immunitaire, surdité, cataracte, néphropathie, etc.) ;<br></li></ul><ul><li>une mauvaise réponse aux traitements classiques des thrombopénies immunologiques (corticoïdes, immunoglobulines intraveineuses, splénectomie) ou un bon rendement transfusionnel après transfusions plaquettaires, évoquant une origine centrale de la thrombopénie.<br></li></ul><p>L'absence de numération plaquettaire normale chez le patient et la notion d'histoire familiale sont les principaux éléments d'orientation à rechercher, qui doivent permettre d'évoquer le caractère constitutionnel d'une thrombopénie <i>(2-4)</i>. Cependant, la symptomatologie étant souvent fruste chez les patients porteurs d'une TC et la thrombopénie pouvant être découverte fortuitement, la biologie est d'une aide précieuse pour caractériser ces thrombopénies, d'autant que certaines TC sont de transmission autosomique récessive ou en rapport avec des mutations de novo <i>(5, 6)</i>.<br></p><h2>Examens biologiques recommandés en première intention en cas de suspicion de TC<br></h2><p>Toute thrombopénie prolongée ou atypique dans sa présentation nécessite un premier bilan d'orientation. Avant tout, il convient d'éliminer une fausse thrombopénie en rapport avec des agrégats plaquettaires, en réalisant un contrôle des plaquettes sur un prélèvement capillaire ou sur un tube citraté, anticoagulant permettant d'éliminer les pseudothrombopénies dites “à l'EDTA” (éthylènediaminetétraacétique). Après avoir confirmé la réalité de la thrombopénie, les examens de première intention sont l'hémogramme avec analyse du volume plaquettaire moyen (VPM) et des autres lignées sanguines, la cytologie plaquettaire, la recherche de schizocytes, le dosage du facteur Willebrand et l'étude d'un marqueur d'activation de la coagulation, tel que les D-dimères. La réalisation d'un temps d'occlusion plaquettaire sur automate PFA100 n'est pas justifiée en première intention dans la recherche d'une thrombopathie associée à la thrombopénie, parce qu'il manque de spécificité lorsque la numération plaquettaire est inférieure à 100 G/l. L'examen d'un myélogramme sera discuté au cas par cas.<br></p><p>L'analyse morphologique des plaquettes comporte les données de l'hématimètre complétées par celles de la cytologie plaquettaire au microscope optique, sur frottis sanguin coloré au May-Grünwald-Giemsa (MGG). Les frottis doivent être réalisés moins de 3 heures après le prélèvement. Le clinicien doit informer le biologiste de la demande spécifique d'exploration d'une thrombopénie inexpliquée. Un avis spécialisé peut être pris auprès des centres de référence des pathologies plaquettaires constitutionnelles (CRPP) et des centres de ressources et de compétences (CRC) appartenant à la filière de santé maladies rares, maladies hémorragiques constitutionnelles (MHEMO).<br></p><h2>Hématimètres automatisés<br></h2><p>Selon l'hématimètre, la numération plaquettaire présente des variations, notamment en cas de thrombopénie sévère et/ou de présence d'un fort contingent de macroplaquettes. En effet, la mesure par impédancemétrie, commune à la plupart des automates, n'est pas fiable dans ce cas. Les plaquettes de grande taille sont hors du champ de mesure, ce qui entraîne une sous-estimation de la numération plaquettaire avec un diagramme de distribution de plaquettes anormal. Les techniques par mesure optique et par fluorescence sont plus performantes et permettent de comptabiliser les grandes plaquettes. En cas de thrombopénie sévère, l'immunoquantification, avec marquage par un anticorps antiplaquettaire spécifique (CD41/CD61), est la méthode de référence <i>(7)</i>.<br></p><p>Le VPM, calculé par impédancemétrie, renseigne sur la taille des plaquettes. Il n'est pas exploitable en cas de macrothrombopénie ou de courbe de distribution plaquettaire anormale. Sa valeur varie de 20 à 25 % selon l'hématimètre utilisé <i>(8)</i>. Il est donc recommandé que chaque laboratoire mentionne les valeurs de référence adaptées à l'appareil qu'il utilise <i>(9)</i>. Ce paramètre reste néanmoins un élément important dans la caractérisation d'une TC.<br></p><h2>Analyse cytologique en microscopie optique<br></h2><p>L'observation des plaquettes sur frottis sanguin coloré au MGG apporte des renseignements sur leur taille et leur structure, tout particulièrement pour les granules α (présence, morphologie, répartition homogène ou non dans les plaquettes). Les granules denses ne sont pas colorés au MGG. La mesure de la taille des plaquettes sur frottis sanguin à l'aide d'un objectif équipé d'un micromètre ou après numérisation est plus fiable que le VMP mesuré sur un automate, l'estimation étant variable selon l'hématimètre. Les plaquettes de taille normale ont un diamètre inférieur à 3,9 µm, et les plaquettes géantes ont une taille supérieure à 8 µm <i>(10)</i>. Une méthode plus accessible à tous les laboratoires consiste à comparer la taille des plaquettes à celle des globules rouges sur un frottis sanguin coloré au MGG <i>(11)</i>, une plaquette normale ayant une taille inférieure à un demi-globule rouge. À l'opposé, une plaquette géante a une taille supérieure à celle d'un globule rouge. La <a href="#" class="exponent">figure 1</a> illustre l'apport de la cytologie plaquettaire dans le diagnostic des TC.<br></p><p>L'observation des plaquettes est couplée à la recherche d'anomalies associées des autres lignées (hématies et leucocytes). Ainsi, la présence d'anomalies morphologiques des hématies (stomatocytes, aniso-poïkilocytose) ou des polynucléaires neutrophiles (inclusions basophiles, appelées pseudocorps de Döhle) peut apporter des éléments utiles à la caractérisation des TC.<br></p><p>Quand un myélogramme est réalisé, l'étude cytologique des mégacaryocytes peut montrer soit une absence ou une rareté de la lignée mégacaryocytaire, soit la présence d'une dysmégacaryocytopoïèse (mégacaryocytes hypo- et/ou monolobés) pouvant orienter vers une TC liée à la mutation d'un gène codant pour un facteur de transcription <i>(RUNX1, GATA1, ANKRD26, GFI1B, ETV6, FLI1)</i> <a href="#tag-exponent-figure-0" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">[figure 1]</a>. Ces dernières anomalies sont subtiles, et la relecture des lames du myélogramme par un cytologiste connaissant bien les TC peut être utile. Enfin, le myélogramme est normal pour les TC impliquant une étape tardive de la mégacaryopoïèse avec typiquement des mégacaryocytes présents voire nombreux et cytologiquement normaux.<br></p><h2>Examens biologiques recommandés en seconde intention en cas de suspicion de TC<br></h2><p>Afin de compléter la caractérisation d'une TC, des examens d'hémostase spécialisés permettant l'évaluation des fonctions plaquettaires sont recommandés, tout particulièrement chez un patient présentant des saignements excessifs.<br></p><p>L'interprétation des tests d'agrégation plaquettaire doit tenir compte de l'intensité de la thrombopénie. Les agonistes à utiliser en première intention sont l'adénosine diphosphate, le collagène, l'acide arachidonique, l'agoniste du récepteur PAR1 de la thrombine et la ristocétine. Ils permettront notamment de caractériser le syndrome de Bernard-Soulier biallélique, les thrombopénies liées à <i>ITGA2B/ITGB3</i>, les thrombopathies des TC en lien avec des mutations présentes dans des gènes codant des facteurs de transcription, tels <i>GATA1</i> ou <i>RUNX1</i>.<br></p><p>L'étude des plaquettes en cytométrie en flux (CMF) permet de quantifier les glycoprotéines membranaires plaquettaires. Elle donne des éléments d'orientation dans les TC avec diminution de l'expression du complexe GPIIbIIIa (thrombopénies liées à <i>ITGA2B/ITGB3</i>) ou du complexe GPIb-IX-V (syndrome de Bernard-Soulier biallélique et monoallélique, ce dernier, connu sous le nom de macrothrombopénie méditerranéenne, étant caractérisé par une diminution du ratio GPIb/GPIIbIIIa). La CMF permet également d'apprécier le contenu des plaquettes en granules denses et granules α, parfois diminué dans certaines TC, telles que les thrombopénies avec anomalie de <i>GATA1</i> ou de <i>GFI1B</i>.<br></p><p>Une équipe japonaise a proposé le dosage de la thrombopoïétine (TPO) sérique comme marqueur permettant de différencier une thrombopénie immunologique de certaines TC avec des plaquettes de taille normale ou modérément augmentée, telles que les TC liées aux anomalies de <i>RUNX1</i> ou d'<i>ANKRD26</i>, au cours desquelles les taux de TPO sont augmentés, contrairement à ce qui est observé dans les thrombopénies immunologiques <i>(12)</i>.<br></p><h2>Classifications des TC<br></h2><p>Afin d'aider à caractériser les TC, plusieurs classifications ont été proposées. Celle qui paraît avoir le plus d'intérêt en pratique clinique est fondée sur le caractère syndromique, associé ou non à la thrombopénie, et sur la taille des plaquettes <i>(13, 14)</i> <a href="#" class="exponent">[tableau]</a>. Cette classification reste imparfaite en raison du manque de fiabilité du VPM mesuré par les hématimètres, des zones de recouvrement importantes entre les différentes TC observées lors de l'étude de la taille des plaquettes sur frottis sanguins <i>(10)</i> et du caractère parfois tardif du syndrome extra-hématopoïétique (cas du syndrome MYH9). Une classification fondée sur l'étape de la mégacaryocytopoïèse concernée a également été proposée <i>(3, 15)</i>.<br></p><h2>Caractérisation génétique des TC<br></h2><p>La génétique des TC a bénéficié des progrès du séquençage haut débit qui permet un diagnostic génétique plus rapide avec l'analyse simultanée de l'ensemble des gènes impliqués. La liste des laboratoires proposant cette analyse est consultable sur le site des maladies rares Orphanet (www.orpha.net). L'analyse génétique permet de confirmer le caractère constitutionnel de la thrombopénie, ce qui permet d'adapter la prise en charge et le suivi, qui peuvent être très différents selon la forme de TC, en fonction du risque hémorragique et de la présence d'un syndrome hématologique ou non hématologique. <br></p><p>Ces gènes interviennent pour la plupart dans une des étapes de la mégacaryocytopoïèse <a href="#tag-exponent-figure-1" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 2)</a> <i>[16, 17]</i>. Le mode de transmission est soit lié à l'X, soit autosomal dominant, soit récessif. Par ailleurs, l'expression tissulaire (ubiquitaire ou restreinte à un ou plusieurs organes) de la protéine du gène impliqué permet de comprendre la physiopathologie de certaines formes syndromiques. En fonction de l'étape de la mégacaryocytopoïèse concernée, on peut distinguer plusieurs types de TC <i>(15, 18)</i>. <br></p><ul><li>Les TC liées à des anomalies des gènes impliqués dans la différenciation de la cellule souche hématopoïétique en mégacaryoblaste, responsables d'une amégacaryocytose congénitale, caractérisée par une thrombopénie sévère dès la naissance et l'absence de mégacaryocytes au niveau médullaire ; les gènes impliqués sont avant tout <i>MPL</i> (codant pour cMPL, récepteur à la TPO) et, pour quelques familles, <i>TPHO</i>, codant pour la TPO. Pour ces 2 entités, il existe un risque d'évolution vers une aplasie médullaire. Deux autres entités sont associées à des anomalies osseuses : les syndromes TAR (thrombopénie avec absence de radius) [gène <i>RBM8A</i>] et RUSAT (thrombopénie avec amégacaryocytopoïèse et synostose radio-ulnaire) [gènes <i>HOXA1</i> et <i>MECOM</i>] .<br></li></ul><ul><li>Les TC avec anomalies des gènes de la maturation du mégacaryoblaste, caractérisées par la présence au niveau médullaire de mégacaryocytes présents ou rares et/ou anormaux <a href="#tag-exponent-figure-0" data-fancybox-width="720" data-fancybox-height="600" class="link-default btn-popup">(figure 1)</a>. On distingue celles associées à un syndrome dysmorphique, telles que le syndrome oculo-otoradial, ou IVIC (gène <i>SALL4</i>) ou le syndrome de Jacobsen, ou la thrombopénie de Paris-Trousseau (délétion en 11q23.3 et gène <i>FLI1</i>), et celles associées à un risque d'hémopathies malignes (gènes <i>RUNX1</i>, <i>ETV6</i> et <i>ANKRD26</i>). Les anomalies du gène <i>GATA1</i> sont associées à des anomalies des globules rouges, tandis que celles de <i>NBEAL2</i> sont responsables du syndrome des plaquettes grises, caractérisé par un déficit en granules α.<br></li></ul><ul><li>Les TC avec défaut de la plaquettogenèse ; elles peuvent être non syndromiques (macrothrombopénies liées à <i>TUBB1 </i>ou à <i>ACTN1</i>), mais sont le plus souvent syndromiques, comme le syndrome MYH9.<br></li></ul><p>Le syndrome MYH9 est la plus fréquente des TC. De transmission autosomique dominante, il s'associe à une expression phénotypique très variable <i>(11)</i> : la thrombopénie est soit isolée (syndrome de May-Hegglin), soit associée à une néphropathie, à une surdité et/ou à une cataracte. La thrombopénie est elle-même d'intensité variable ; la taille des plaquettes est souvent très augmentée et l'examen du frottis sanguin montre la présence d'inclusions intraleucocytaires caractéristiques. Le syndrome hémorragique est variable, en général modéré.<br></p><p>Les autres TC avec défaut de la plaquettogenèse sont en particulier le syndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) et la thrombopénie liée à l'X (gène <i>WAS</i>), caractérisés par une thrombopénie microcytaire. Le WAS s'associe à un déficit immunitaire variable, avec susceptibilité aux infections, eczéma, auto-immunité. Les anomalies de la filamine A (gène <i>FLNA</i>) sont de transmission dominante liée à l'X et responsables de phénotypes très variés pouvant s'associer à une macrothrombopénie.<br></p><ul><li>Les TC liées à des mutations monoalléliques sur <i>ITGA2B/ITGB3</i> codant GPIIb et GPIIIa ; il s'agit de variants de gain de fonction responsables de macrothrombopénies.<br></li></ul><ul><li>Le syndrome de Bernard-Soulier biallélique (BSS) ou monoallélique (macrothrombopénie méditerranéenne) impliquant les gènes <i>GPIBA</i>, <i>GPIBB</i> et <i>GPIX</i>.<br></li></ul><ul><li>Les TC impliquant les gènes d'autres voies, parmi lesquelles on peut citer les anomalies du cytochrome C ou de canaux ioniques (Ca<sup>2+</sup>, Mg<sup>2+</sup>), dont certaines sont également à risque syndromique : anomalies ophtalmologiques, surdité, développement d'une aplasie médullaire.<br></li></ul><h2>Conclusion<br></h2><p>Le diagnostic de TC a bénéficié des progrès récents de la biologie moléculaire et de la génétique. Cette approche doit être précédée d'une caractérisation clinique et biologique de la thrombopénie, fondée sur un interrogatoire détaillé, un examen clinique à la recherche en particulier de signes extra-hématologiques et une appréciation précise de la cytologie plaquettaire. En cas de forte suspicion de TC, le patient devra être adressé à un centre spécialisé en relation avec le CRPP ou des CRC appartenant à la filière de santé maladies rares, MHEMO (mhemo.fr). Le diagnostic de TC permettra d'éviter des thérapeutiques inutiles et de réaliser un suivi adapté à ces patients. ■</p>',
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hypertrophie bilatérale des mains évoluant depuis
l'enfance. Il n'a aucun antécédent personnel ni familial. La progression
de l'hypertrophie s'est effectuée au même rythme
que la croissance des autres doigts. À l'examen, on trouve une
hypertrophie, bilatérale, symétrique des 2 avant-bras, des
paumes des mains et des 1er, 2e et 3e doigts. L'hypertrophie
est responsable d'une limitation de la flexion des articulations,
voire, pour les interphalangiennes distales, d'une hyperextension
fixée. La peau est épaissie. Le patient n'a
pas de douleurs ni de déficit moteur ou sensitif ; il ne présente
pas de lésions cutanées, et notamment pas de taches caféau-
lait. Les radiographies des 2 mains montrent
un épaississement des parties molles des 1er, 2e et 3e doigts
des 2 mains. Il y a une hypertrophie globale (en longueur
et en largeur) des phalanges, une arthropathie dégénérative
(pincement articulaire et ostéophyte) des interphalangiennes
proximales et distales des 1er, 2e et 3e rayons. L'ensemble de
ces éléments très inhabituels font évoquer un syndrome malformatif
appelé “macrodactylie”.',
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Mesures d’hygiène
Les mesures de prévention s’adressent en priorité aux patientes jeunes et aux femmes ayant déjà un enfant de moins de trois ans, surtout si ce dernier est en crèche.
La preuve de l’efficacité de la prévention est difficile à apporter. Cependant, une étude randomisée a évalué l’impact d’une série de mesures d’hygiène simples (Adler 1996). Bien que le faible nombre de femmes incluses en limite la portée statistique, le taux de séroconversion était plus faible chez les femmes recevant une information écrite précise que dans le groupe témoin non informé. Ces recommandations se révèlent efficaces pour limiter le taux de séroconversion en cours de grossesse. Ces éléments sont à rapprocher d’études faites en milieu hospitalier. La première étude d’Adler, en 1989, montrait que le personnel de crèche avait un taux de séroconversion élevé (12 % par an), ce qui a été confirmé par d’autres auteurs. En revanche, il n’a jamais été montré que le risque de transmission d’un patient infecté au personnel soignant était augmenté dans les services à haut risque, vraisemblablement du fait de la rigueur des protocoles d’hygiène. Cette même rigueur ne s’applique à l’évidence pas de la même manière dans les crèches. Il n’apparaît donc pas nécessaire, actuellement, d’exclure de ces services les femmes séronégatives pour le CMV, à condition de leur faire appliquer ces règles d’hygiène simples et routinières. Le fait qu’il existe un traitement préventif simple et à l’évidence fiable est, en lui-même, un argument suffisant pour proposer un dépistage systématique à nos patientes. Les règles d’hygiène simples transmises aux patientes séronégatives en début de grossesse sont les suivantes :
<table width='100%' border='1'> <tr> <td> <table width='100%' border='0'> <tr> <td> <ul> <li> Lavez-vous fréquemment les mains. <li> Si vous êtes en contact avec un enfant en bas âge, n’utilisez pas pour vous-même ses ustensiles de repas ou de toilette. <li> Abstenez-vous de “goûter” les biberons ou les cuillerées d’aliments. <li> Ses affaires de toilette (gants, serviettes, brosse à dents) doivent lui être personnelles. Évitez de l’embrasser sur la bouche ou d’être en contact avec sa salive. Lavez-vous soigneusement les mains après chaque change. </ul> <br> Ces précautions sont recommandées jusqu’à l’accouchement. </td> </tr> </table> </td> </tr> </table>
Vaccination
Potentiellement, la meilleure prévention est la vaccination. En effet, une immunisation préalable par le CMV fait baisser le risque de transmission au fœtus de 40 % à 2 %, le risque de séquelles de 20 % à 8 %, et fait disparaître le risque de séquelles graves.
Plusieurs caractéristiques biologiques du CMV permettent de contribuer au succès potentiel d’un vaccin : <ul> <li> le virus a un cycle de réplication lent, ce qui pourrait être mis à profit dans les réinfestations avec un sous-type différent de CMV, en laissant à l’organisme le temps de “redévelopper” ses défenses ; <li> la région la plus immunogène est conservée pour les nombreux et différents sous-types de CMV isolés, permettant, à partir d’un même vaccin, une réponse adaptée à plusieurs sous-types du virus ; <li> enfin, l’immunité conférée par la vaccination pourrait être stimulée lors de l’exposition du sujet au CMV au cours de sa vie, ce qui augmenterait la durée et la qualité de la protection.</ul>
Les résultats sont, pour l’instant, mitigés, avec des tentatives de virus vivants atténués, et d’autres voies de recherche sont explorées, d’autant que deux problèmes ont été relevés : le premier est dû à la présence permanente dans l’organisme d’un virus de la famille des herpèsvirus, qui présente donc un risque de réactivation ; le deuxième concerne le risque oncogène potentiel de ces virus. Bien que très théoriques, ces différents éléments font maintenant pencher la balance vers l’utilisation de vaccins issus du génie génétique, la recherche s’orientant vers la mise en évidence d’antigènes cibles pour l’élaboration de vaccins.
<i>Traitement curatif</i>
Molécules disponibles
Ganciclovir
Le ganciclovir est le premier médicament actif contre le CMV. Il s’agit d’un nucléoside synthétique, analogue de la 2’-désoxyguanine active sur les virus du groupe herpès. Il s’agit d’un médicament antiviral virustatique. Il est actif après métabolisme par la phosphodiestérase UL97, exprimée dans toutes les cellules infectées par le CMV, quelle que soit la phase d’activité du virus, et qui convertit le ganciclovir en un dérivé monophosphate transformé secondairement par les kinases cellulaires en ganciclovir triphosphate, forme active du produit.
Le ganciclovir est très mal absorbé par voie orale (biodisponibilité inférieure à 10 %). Il ne se lie pas aux protéines plasmatiques. Après administration i.v., plus de 90 % du ganciclovir est éliminé sous forme inchangée dans les urines ; sa demi-vie d’élimination est d’environ trois heures. Une adaptation des posologies est nécessaire chez le patient insuffisant rénal. Le ganciclovir est habituellement administré par voie i.v. en perfusion de 5 mg/kg toutes les 12 heures, chez les patients présentant une infection à CMV dans le cadre du sida ou après une transplantation ; il n’y a pas d’indication reconnue pour l’infection congénitale à CMV.
Le métabolisme intracellulaire du ganciclovir dans les cellules infectées explique sa puissante activité anti-cytomégalovirus. En effet, in vitro, les taux de ganciclovir triphosphaté produit par les cellules infectées sont dix fois supérieurs à ceux retrouvés dans les cellules saines. Il inhibe de plus l’effet immunosuppresseur proprement lié à l’infection virale. Il passe bien la barrière placentaire (extraction placentaire d’environ 30 %), sans y subir une quelconque métabolisation. Il s’agit d’un passage de type diffusion passive. De plus, sa forte concentration urinaire laisse espérer une bonne concentration du produit dans le liquide amniotique, lequel est considéré actuellement comme le principal responsable de l’auto-réinfection fœtale. Les meilleurs résultats obtenus en thérapeutique l’ont été au cours de protocoles longs d’au moins trois mois. En revanche, dans la majorité des cas, on retrouve rapidement du virus dans les urines à l’arrêt du traitement. L’efficacité du ganciclovir n’est pas discutable ; il existe cependant un certain nombre d’effets secondaires potentiels qu’il convient de surveiller. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont hématologiques (leuconeutropénie, thrombopénie et anémie) et digestifs (nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales). L’atteinte hépatique est essentiellement due à une cytolyse. De plus, chez certaines races animales (souris et chien), il a été noté une atteinte des gonades mâles (atrophie testiculaire et hypospermatogenèse) dose-dépendante, dont la récupération paraît cependant totale dans les mois qui suivent l’arrêt du traitement. De même, le ganciclovir possède un effet mutagène chez la souris, en rapport avec son mode d’action (blocage de la multiplication du virus en bloquant la synthèse de l’ADN viral). Hormis l’embryotoxicité chez l’animal, toutes les modifications observées sont réversibles à l’arrêt du traitement.
L’étude de la littérature n’apporte que peu de renseignements concernant l’utilisation du ganciclovir en cours de grossesse. À notre connaissance, un seul traitement fœtal a été tenté par perfusion intrafuniculaire de ganciclovir (Revello 1993). L’efficacité du traitement a été démontrée par la réduction de la charge virale dans le liquide amniotique et l’urine fœtale, la disparition de l’ADN viral dans le sang fœtal ainsi que la normalisation de la numération plaquettaire et des gamma GT. Le fœtus est mort in utero après dix ponctions de sang fœtal.
Quelques cas isolés de traitement par ganciclovir en cours de grossesse ont été rapportés chez des patientes venant d’être greffées rénales ou hépatiques. Les suites sont à chaque fois simples pour la mère et l’enfant, mais les cas sont trop rares pour que l’on puisse appliquer à toutes les patientes présentant une séroconversion.
Cependant, au-delà des problèmes de toxicité maternelle et de ceux liés à l’administration i.v. (qui pourraient être dépassés par le développement d’une prodrogue du ganciclovir active par voie orale), toxicité, effets mutagènes et problèmes de tératogenèse rendent irréaliste actuellement le traitement anténatal par ganciclovir des fœtus infectés, même gravement. De plus, quand l’infection survient précocement pendant la grossesse et conduit à une dissémination et à une atteinte sévère du système nerveux central, le bénéfice de l’administration postnatale du ganciclovir est moindre. Pour les enfants moins sévèrement atteints, le ganciclovir pourrait limiter les lésions en arrêtant la réplication virale, ces enfants étant les plus difficiles à identifier en période anténatale.
Aciclovir et valaciclovir
La découverte de l’acycloguanosine (aciclovir) est née d’une recherche systématique de nucléosides acycliques ayant une activité antivirale. La découverte de l’effet antiviral de l’aciclovir a eu lieu en 1975 ; le développement de cette molécule a donné lieu par la suite à un nombre considérable de travaux pharmacologiques.
Le valaciclovir est l’ester L-valinique de l’aciclovir, substance analogue au nucléoside purique (guaninique). Le valaciclovir ne possède aucune activité intrinsèque, mais il est transformé rapidement et presque entièrement en aciclovir et en valine chez l’homme, sous l’action enzymatique de l’hydrolase.
L’aciclovir est un inhibiteur spécifique agissant in vitro sur les virus herpétiques (HSV) simplex de types 1 et 2, le virus de la varicelle-zona (vzv), le cytomégalovirus (CMV), le virus Epstein-barr (EBV) et le virus herpétique 6 humain (HHV-6).
La biodisponibilité de l’aciclovir issu du valaciclovir (1 000 mg) est de 54 % et n’est pas influencée par la prise d’aliments. Chez le sujet sain ayant une fonction rénale normale, des pics plasmatiques moyens d’aciclovir de 10 à 37 μm (2,2 à 8,3 μg/ml) ont été établis après administration de doses uniques de 250 à 2 000 mg de valaciclovir, une à deux heures en moyenne après la prise. La concentration plasmatique maximale du valaciclovir ne représente que 4 % (0,93 μm) de celle de l’aciclovir et est atteinte 30 à 100 minutes après l’administration. La concentration descend jusqu’au niveau ou en dessous des valeurs décelables dans les trois heures suivant la prise.
La liaison du valaciclovir aux protéines plasmatiques est faible (15 %). On ne dispose pas des données spécifiques sur la diffusion du valaciclovir dans le liquide céphalo-rachidien ou dans d’autres liquides de l’organisme, ni sur le franchissement de la barrière placentaire et sur le dosage dans le lait maternel.
Le valaciclovir est métabolisé en aciclovir sous l’action de l’hydrolase, enzyme hépatique isolée chez l’homme. Le valaciclovir est éliminé essentiellement dans les urines, sous forme d’aciclovir (plus de 80 % de la dose administrée) et de son métabolite (environ 10 %), le 9-carboxyméthoxymétilguanine (CMMG). Chez les patients dont la fonction rénale est normale, la demi-vie d’élimination plasmatique de l’aciclovir est de trois heures environ après une prise unique ou plusieurs prises de valaciclovir.
La tolérance de l’aciclovir est bonne et les effets indésirables rapportés sont rares. Il s’agit le plus souvent de troubles digestifs : nausées, vomissements et diarrhées.
D’autres effets ont également été rapportés de manière plus rare : exanthèmes, hypersensibilité à la lumière, urticaires, prurit, et de très rares cas de dyspnée et d’œdème de Quincke.
De même, des troubles neurologiques et psychiatriques ont été exceptionnellement rapportés : céphalées, vertiges, confusions, hallucinations, rarement obnubilation.
L’aciclovir paraît avoir une bonne efficacité chez le greffé rénal sous traitement immunosuppresseur dans la prévention et le traitement des infections à CMV.
Les données d’utilisation chez la femme enceinte concernent l’aciclovir (et non le valaciclovir) : en cas d’exposition au cours du premier trimestre de grossesse, les résultats d’observations de plusieurs centaines de femmes, exposées le plus souvent à une dose de 800 à 1 000 mg par jour, n’ont pas mis en évidence d’augmentation du risque de malformation congénitale.
Le registre du laboratoire GlaxoWellcome a suivi 1 129 femmes exposées à l’aciclovir entre juin 1984 et juillet 1998, dont 712 exposées au cours du premier trimestre de leur grossesse. L’analyse du registre n’a mis en évidence ni syndrome malformatif particulier, ni augmentation significative du risque malformatif.
Dans l’étude du Michigan Medicaid réalisée entre 1982 et 1992 et incluant 229 101 grossesses, 478 nouveau-nés ont été exposés à l’aciclovir pendant le premier trimestre. Le nombre de malformations observées est de 18, contre 20 malformations attendues. Cette étude montre qu’il n’y a pas d’augmentation significative du risque malformatif après exposition au premier trimestre de la grossesse.
Indications en cours de grossesse
Les indications de traitement par l’aciclovir pendant la grossesse sont essentiellement des indications de fin de grossesse pour traiter des infections maternelles sévères (herpès systémique, complication pulmonaire de la varicelle). En cas d’herpès génital récidivant, l’aciclovir est alors administré à la posologie de 200 à 400 mg toutes les 8 heures durant les dernières semaines de la grossesse. Une étude portant sur 5 femmes traitées par l’aciclovir en fin de grossesse a montré que ce traitement ne permet pas la prévention de la transmission du virus au nouveau-né et n’est pas efficace sur les formes asymptomatiques de la maladie herpétique (Haddad 1993). En revanche, une étude incluant 21 femmes sous aciclovir et 25 femmes sous placebo a montré l’efficacité de l’aciclovir dans la prévention des récurrences de l’herpès, ce qui permet d’éviter les césariennes (Scott 1996). Lors de ces traitements en fin de grossesse, la tolérance maternelle a été bonne et aucun effet indésirable n’a été constaté chez les nouveau-nés.
L’administration d’un traitement antiviral pendant la grossesse ou l’adoption de mesures visant à prévenir l’infection maternelle nécessitent une définition claire des objectifs recherchés, des moyens disponibles pour y parvenir, ainsi que des méthodes d’évaluation des résultats obtenus.
Les différents objectifs pourraient être exposés comme suit :
Prévenir l’infection maternelle et/ou diminuer sa gravité
Le but serait de diminuer le nombre d’infections maternelles (et ainsi le nombre de fœtus infectés) et la gravité potentielle d’une infection pour la mère.
La vaccination contre le CMV est encore à un stade expérimental ; elle permettrait de diminuer la fréquence et la gravité des séquelles neuro-développementales de l’infection à CMV (puisque les seuls fœtus infectés le seraient à l’occasion de réinfections, dont la gravité potentielle est bien moindre que celle liée aux primo-infections). En l’absence de vaccination, les conseils et mesures d’hygiène diffusés dans la population des mères de jeunes enfants en crèche et auprès du personnel de crèche au contact d’enfants excrétant du CMV paraissent actuellement devoir diminuer dans une proportion importante le nombre de séroconversions à CMV pendant la grossesse dans ces populations à risque, et représentent, à n’en pas douter, un moyen simple et facilement accessible de diminution de l’occurrence des primo-infections pendant la grossesse.
Diminuer le pourcentage de transmission fœtale, par le biais d’une diminution du passage transplacentaire, dont la fréquence pourrait être fonction de la charge virale du sang maternel, sans que ce point ait pu être validé. Administrer un traitement ayant pour but de diminuer la transmission materno-fœtale suppose que celle-ci soit retardée par rapport au diagnostic de l’infection ou au contage, afin que le traitement soit commencé avant la date supposée du passage transplacentaire et qu’il soit poursuivi jusqu’après cette date.
Dans le cas du CMV, le problème est rendu complexe par la difficulté à diagnostiquer l’infection maternelle : dans un bon nombre de cas, probablement environ la moitié, l’infection maternelle est asymptomatique ou pauci-symptomatique et n’est donc dépistée que rétrospectivement par l’étude des sérologies. La date du passage transplacentaire par rapport à l’infection maternelle est inconnue, et il est possible que la virémie maternelle soit rapidement suivie du passage du virus à travers la barrière placentaire, auquel cas un traitement ayant pour but la diminution du pourcentage de contamination fœtale serait trop tardif. Cet argument peut être battu en brèche par les faits suivants : après une primo-infection à CMV chez l’adulte, le virus n’est dépistable dans le sang circulant qu’après deux à trois semaines. Quatre à six semaines pourraient être nécessaires à la contamination fœtale et à la réplication chez le fœtus avant l’excrétion dans le liquide amniotique, ce qui motive l’attitude de prélèvements tardifs de liquide amniotique après la séroconversion maternelle, quand un diagnostic prénatal est pratiqué. Il n’est donc pas interdit de penser qu’un traitement donné immédiatement après le diagnostic de séroconversion maternelle pourrait diminuer la virémie maternelle et donc la fréquence, voire la gravité, de l’infection fœtale. Le problème de la durée du traitement est complexe à résoudre, car la virémie peut persister plusieurs semaines, voire des mois, après l’infection. On peut cependant penser qu’un traitement antiviral qui diminuerait la virémie maternelle dans les premières semaines suivant la séroconversion supposée aurait toutes les chances de diminuer la transmission materno-fœtale et aussi de diminuer la quantité de virus circulant chez le fœtus, rendant moins probable l’évolution vers une fœtopathie grave. Cependant, la corrélation entre la charge virale maternelle et le pourcentage de transmission fœtale, d’une part, et entre la charge virale fœtale et l’évolution vers une fœtopathie grave, d’autre part, n’a pas été prouvée.
Diminuer la gravité de l’infection fœtale par le traitement in utero des fœtus infectés par le CMV
L’existence d’un traitement antiviral pour le fœtus infecté in utero permettrait de révolutionner la problématique existant autour du dépistage systématique des infections maternelles et de la réalisation d’un diagnostic prénatal en cas de séroconversion maternelle. Pour développer cette approche, il faudrait disposer d’un produit sans danger pour la mère, avec une bonne concentration dans le placenta, le liquide amniotique, voire le sérum fœtal, et qui permette de réduire dans une proportion importante la charge virale dans les différents compartiments du fœtus et des annexes. Sa biodisponibilité par voie orale serait un point important, et l’absence de risque maternel grave est un préalable indispensable à l’administration d’un traitement dont le fœtus serait le seul bénéficiaire potentiel. Le problème serait alors de savoir s’il faut traiter tous les fœtus infectés, en sachant que la majorité d’entre eux ne présenteront pas d’atteinte grave, afin de diminuer le pourcentage de ceux qui évolueront vers une forme sévère, ou traiter uniquement ceux chez qui des indicateurs pronostiques indiquent qu’ils risquent de développer une fœtopathie grave. Nous manquons cependant de critères pronostiques fiables et reproductibles, prédictifs d’une évolution défavorable aussi bien pour la varicelle que pour le CMV. En ce qui concerne la varicelle, on sait qu’il n’a pas été observé d’atteinte grave, en particulier oculaire, après 24 SA et, pour le CMV, les seuls critères pronostiques connus de gravité de l’infection fœtale sont le terme de l’infection maternelle, les infections de la première moitié de la grossesse paraissant plus susceptibles d’évoluer vers une infection généralisée, ainsi que la précocité du passage transplacentaire par rapport à l’infection maternelle (les infections fœtales retardées par rapport à la primo-infection maternelle paraissent en effet avoir un meilleur pronostic – hypothèse que la contamination virale est moins susceptible d’entraîner une fœtopathie grave quand le fœtus reçoit déjà depuis un certain temps les anticorps de type IgG d’origine maternelle).
Les prérequis à un traitement antiviral anti-CMV par voie orale seraient donc : <ul> <li> d’identifier clairement le but poursuivi : diminuer la transmission materno-fœtale ou traiter in utero les fœtus infectés pour diminuer la gravité de l’infection ? <li> de disposer d’une molécule efficace per os, dont on connaisse la pharmacocinétique et les effets tératogènes potentiels ; <li> de réaliser des études de pharmacocinétique in vivo (dosages dans le sérum fœtal et néonatal, dans le placenta, dans le liquide amniotique) ; <li> de déterminer le nombre de personnes à suivre afin de pouvoir évaluer l’impact de la thérapeutique sur les différentes formes cliniques (alors que leurs potentialités évolutives ne sont pas toutes clairement connues).</ul>
Diminuer la transmission materno-fœtale impose de traiter toutes les femmes faisant une séroconversion, d’étudier le pourcentage de contamination fœtale pendant la grossesse, par diagnostic prénatal, et à la naissance, et d’évaluer l’impact du traitement pour les 60 % au moins de femmes dont l’enfant n’aurait pas été infecté ainsi que pour les fœtus non infectés.
Traiter in utero les fœtus infectés impose de connaître le pourcentage attendu de séquelles dans une population et la réduction espérée. Or, les effectifs nécessaires pour pouvoir évaluer l’état néonatal et les séquelles à distance paraissent très importants, en gardant à l’esprit la grande difficulté de ce dépistage, le nombre d’interruptions de grossesse induites, le coût psychologique d’un tel dépistage et les problèmes d’observance sur des années.
L’étude pratiquée en France n’a pas permis, dans le cadre du dépistage, de décrire toutes les formes cliniques de l’infection à CMV, certaines évolutions longitudinales riches d’enseignement l’ayant été hors dépistage systématique. Le pourcentage d’enfants qui évoluent vers une forme asymptomatique ou pauci-symptomatique n’est pas connu exactement. En d’autres termes, en ce qui concerne le CMV, on ne connaît pas toutes les formes et potentialités évolutives de l’infection, ce qui permettrait d’évaluer correctement l’impact d’une thérapeutique.
Enfin, il ne faut pas oublier qu’il n’a pas été possible de réaliser un protocole clair de traitement par le ganciclovir des nouveau-nés symptomatiques, du fait du manque de critères suffisants compte tenu de la toxicité du produit et de la variabilité des évolutions spontanées. Le seul critère actuellement retenu est donc l’existence d’une forme néonatale clinique grave. L’évaluation d’un traitement in utero des fœtus infectés sera donc difficile, du fait de la variabilité des formes cliniques et biologiques in utero, néonatales, ainsi qu’à distance.
En pratique, la première étape pourrait être de travailler sur la prévention de la transmission materno-fœtale, avec identification des mères séronégatives en début de grossesse, diffusion des conseils d’hygiène et de prévention, dépistage des séroconversions maternelles, et évaluation chez ces patientes de la réduction de la transmission materno-fœtale par le valaciclovir.
Protocoles en cours
Du fait de sa faible toxicité et de son efficacité prouvée dans la prévention de l’infection et dans la diminution de sa gravité, le valaciclovir est donc la molécule qui paraît le mieux convenir à des protocoles d’étude destinés à déterminer les paramètres pharmacocinétiques maternels et fœtaux et les données d’efficacité permettant d’envisager un traitement chez la femme enceinte porteuse d’une primo-infection à CMV. Ces protocoles sont en cours de finalisation avant d’être mis en œuvre.
<b> Dépistage des infections congénitales à CMV </b>
Plusieurs attitudes peuvent être envisagées afin de dépister la contamination fœtale à CMV : <ul> <li> identifier le statut des mères avant la grossesse ou lors du premier trimestre, <li> identifier les séroconversions maternelles par un dépistage sérologique dont la périodicité reste à étudier, <li> identifier les fœtus infectés pendant la grossesse par la pratique d’une amniocentèse en cas de séroconversion maternelle, puis déterminer le pronostic fœtal, <li> identifier les nouveau-nés infectés.</ul>
Compte tenu des connaissances actuelles, il paraît possible de conseiller la détermination du statut sérologique des femmes enceintes avant la grossesse ou en début de grossesse, afin de pouvoir leur donner de manière éclairée les conseils d’hygiène décrits plus hauts ; cette attitude paraît d’autant plus souhaitable que la patiente est mère d’un premier enfant fréquentant une crèche.
L’opportunité de dépister les séroconversions pendant la grossesse et d’envisager une démarche de diagnostic prénatal est discutée par de nombreuses équipes en l’absence actuelle de traitement disponible. Pour d’autres, les outils nécessaires au dépistage sont suffisamment fiables, ainsi que les moyens d’approcher le pronostic fœtal, pour que ce dépistage devienne systématique. L’impact psychologique d’une telle attitude, la lourdeur d’une telle prise en charge dans des structures obstétricales prenant en charge un nombre important de naissances, la demande (et parfois la réalisation) d’interruptions médicales de grossesse plus ou moins justifiées sont parmi les risques les plus souvent évoqués. Certaines équipes ont donc choisi, dans le souci de diminuer le nombre de séroconversions, d’identifier le statut des patientes en début de grossesse afin de pouvoir donner des conseils d’hygiène, et de contrôler la sérologie maternelle en fin de grossesse. Cela leur permet, s’il y a eu séroconversion, d’identifier les nouveau-nés viruriques et de les surveiller.
Le dépistage néonatal systématique fait actuellement l’objet d’essais.
Ces attitudes et ces débats vont très certainement être modifiés par les avancées thérapeutiques en cours, qui permettront probablement de disposer d’une molécule apte à prévenir ou à diminuer la transmission fœtale, voire à traiter in utero les fœtus infectés.
Pour en savoir plus...
Une bibliographie détaillée peut être obtenue sur demande à l’auteur (<a href='mailto:jacquemard@compuserve.com'> jacquemard@compuserve.com </a>).
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<h2>11 résultats pour votre recherche
:</h2>
<p class="clr-blue">Syndrome malformatif </p>
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<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/devant-thrombopenie-comment-affirmer-son-origine-constitutionnelle" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
<span class="icon-eye"></span>
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</li>
</ul>
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<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/devant-thrombopenie-comment-affirmer-son-origine-constitutionnelle">
Devant une thrombopénie, comment affirmer son origine constitutionnelle ? </a>
</h2>
<p>
Les thrombopénies constitutionnelles (TC) représentent un ensemble de maladies rares, estimées à moins de 5 % des cas de thrombopénies isolées (1), souvent méconnues et diagnostiquées à tort comme des thrombopénies immunologiques. Leur... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>13 novembre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/correspondances-onco-hematologie/n_6_12-2018">Correspondances en Onco-Hématologie / N° 6 / déc. 2018</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/marie-francoise-hurtaud-roux"><b>Dr Marie-Françoise HURTAUD-ROUX</b>, </a><a href="/odile-fenneteau"><b>Dr Odile FENNETEAU</b>, </a><a href="/anne-vincenot-1"><b>Dr Anne VINCENOT</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-24763">
<div class="result-options"><span class="type">Cas clinique </span>
<ul>
<li>
<a href="http://www.edimark.fr/lettre-oto-rhino-laryngologie/syndrome-cardio-facial-cayler-syndrome-catch-22" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
<span class="icon-eye"></span>
</a>
</li>
</ul>
</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/lettre-oto-rhino-laryngologie/syndrome-cardio-facial-cayler-syndrome-catch-22">
Du syndrome cardio-facial de Cayler au syndrome CATCH 22 </a>
</h2>
<p>
Alice K. est admise à l'âge de 22 mois pour la découverte d'une asymétrie des traits du visage évoquant pour son médecin traitant la possibilité d'une paralysie faciale. Alice est une enfant unique, née au terme d'une grossesse normale,... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>13 décembre 2016</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/lettre-oto-rhino-laryngologie/n_347_12-2016">La Lettre d'Oto-Rhino-Laryngologie / N° 347 / déc. 2016</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/guy-dutau"><b>Pr Guy DUTAU</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Cas clinique </p>
</div>
</div>
</div>
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<h2> <a href="/ressources/syndrome-cardio-facial-cayler-syndrome-catch-22-figure-1">Du syndrome cardio-facial de Cayler au syndrome CATCH 22 - Figure 1</a></h2>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>13 décembre 2016</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/lettre-oto-rhino-laryngologie/n_347_12-2016">La Lettre d'Oto-Rhino-Laryngologie / N° 347 / déc. 2016</a></p>
<p><span>auteur : </span><a href="http://www.edimark.fr/guy-dutau" title="Pr Guy DUTAU">Pr Guy DUTAU</a></p>
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<div class="result-detail">
<h2> <a href="/ressources/syndrome-cardio-facial-cayler-syndrome-catch-22-figure-2">Du syndrome cardio-facial de Cayler au syndrome CATCH 22 - Figure 2</a></h2>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>13 décembre 2016</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/lettre-oto-rhino-laryngologie/n_347_12-2016">La Lettre d'Oto-Rhino-Laryngologie / N° 347 / déc. 2016</a></p>
<p><span>auteur : </span><a href="http://www.edimark.fr/guy-dutau" title="Pr Guy DUTAU">Pr Guy DUTAU</a></p>
</div>
</div>
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<div class="result-options"><span class="type">Cas clinique </span>
<ul>
<li>
<a href="http://www.edimark.fr/images-ophtalmologie/manifestations-oculaires-maladie-crouzon-a-propos-cas" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
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</li>
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</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<span class="unlocked"></span>
<a href="http://www.edimark.fr/images-ophtalmologie/manifestations-oculaires-maladie-crouzon-a-propos-cas">
Manifestations oculaires de la maladie de Crouzon : à propos d’un cas </a>
</h2>
<p>
L’examen ophtalmologique note une exophtalmie axiale bilatérale, un strabisme divergent alternant et une acuité visuelle à 10/10 aux 2 yeux sans correction.L’examen somatique retrouve un syndrome malformatif évoquant la maladie de... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>02 octobre 2015</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/images-ophtalmologie/n_5_08-2015">Images en Ophtalmologie / N° 5 / août 2015</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/fadoua-alami"><b>Dr Fadoua ALAMI</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Cas clinique </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-19411">
<div class="result-options"><span class="type">Cas clinique </span>
<ul>
<li>
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<span class="icon-eye"></span>
</a>
</li>
</ul>
</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<span class="unlocked"></span>
<a href="http://www.edimark.fr/lettre-rhumatologue/hypertrophie-bilaterale-symetrique-membres-superieurs-macrodactylie-syndrome-malformatif-rare">
Hypertrophie bilatérale et symétrique des membres supérieurs : la macrodactylie, syndrome malformatif rare </a>
</h2>
<p>
Un patient âgé de 28 ans, congolais, consulte pour une
hypertrophie bilatérale des mains évoluant depuis
l'enfance. Il n'a aucun antécédent personnel ni familial. La progression
de l'hypertrophie s'est effectuée au même rythme
que... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>10 mars 2013</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/lettre-rhumatologue/n_389_02-2013">La Lettre du Rhumatologue / N° 389 / févr. 2013</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/mohamed-elqatni"><b>Dr Mohamed ELQATNI</b>, </a><a href="/youssef-sekkach-1"><b>Pr Youssef SEKKACH</b>, </a><a href="/ali-abouzahir"><b>Pr Ali ABOUZAHIR</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Cas clinique </p>
</div>
</div>
</div>
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</li>
</ul>
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<div class="result-content">
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<div class="result-detail">
<h2> <a href="/ressources/hypertrophie-bilaterale-symetrique-membres-superieurs-macrodactylie-syndrome-malformatif-rare-figure-1">Hypertrophie bilatérale et symétrique des membres supérieurs : la macrodactylie, syndrome malformatif rare-Figure 1</a></h2>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>10 mars 2013</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/lettre-rhumatologue/n_389_02-2013">La Lettre du Rhumatologue / N° 389 / févr. 2013</a></p>
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<div class="result-detail">
<h2> <a href="/ressources/hypertrophie-bilaterale-symetrique-membres-superieurs-macrodactylie-syndrome-malformatif-rare-figure-2">Hypertrophie bilatérale et symétrique des membres supérieurs : la macrodactylie, syndrome malformatif rare-Figure 2</a></h2>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>10 mars 2013</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/lettre-rhumatologue/n_389_02-2013">La Lettre du Rhumatologue / N° 389 / févr. 2013</a></p>
</div>
</div>
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<div class="result-content">
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<div class="result-detail">
<h2> <a href="/ressources/hypertrophie-bilaterale-symetrique-membres-superieurs-macrodactylie-syndrome-malformatif-rare-figure-3">Hypertrophie bilatérale et symétrique des membres supérieurs : la macrodactylie, syndrome malformatif rare-Figure 3</a></h2>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>10 mars 2013</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/lettre-rhumatologue/n_389_02-2013">La Lettre du Rhumatologue / N° 389 / févr. 2013</a></p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-1624">
<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
<ul>
<li>
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</a>
</li>
</ul>
</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="http://www.edimark.fr/lettre-gynecologue/prise-charge-perspectives-therapeutiques-infections-materno-foetales-a-cytomegalovirus-iii">
Prise en charge et perspectives thérapeutiques des infections materno-fœtales à cytomégalovirus (III) </a>
</h2>
<p>
Traitement
Traitement préventif
Mesures d’hygiène
Les mesures de prévention s’adressent en priorité aux patientes jeunes et aux femmes ayant déjà un enfant de moins de trois ans, surtout si ce dernier est en crèche.
La preuve de... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span></p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="http://www.edimark.fr/lettre-gynecologue/n_261_04-2001">La Lettre du Gynécologue / N° 261 / avril 2001</a></p>
<p><span>auteur : </span>F. Jacquemard, F. Daffos, R. Levy, P. Barjot, </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
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