Mise au point

La pentoxifylline : le traitement oral de l’hépatite alcoolique aiguë grave ?

Mis en ligne le 01/05/2001

Auteurs :

A kriviadis et al. rapportent, dans un numéro récent de Gastroenterology, les résultats d’une étude très intéressante concernant l’usage de la pentoxifylline (PTX) dans le traitement de l’hépatite alcoolique aiguë (HAA). Cette étude a été menée dans un centre expérimental (University of California Liver Unit). Rappel sur l’hépatite alcoolique aiguë et la pentoxifylline Les manifestations cliniques de l’HAA sont l’ictère, la fièvre et une hépatomégalie sensible. L’ascite et l’encéphalopathie (signes de gravité) sont fréquentes. Les manifestations biologiques sont une polynucléose neutrophile et un profil particulier de l’augmentation des transaminases : la valeur de l’ASAT (SGOT) est généralement de 2 à 5 fois supérieure à la normale (N), alors que l’ALAT (SGPT) est habituellement inférieure à 2 N (1). Les lésions histologiques caractéristiques sont un infiltrat à polynucléaires neutrophiles et une fibrose à la fois péricellulaire et périveinulaire. Les hépatocytes sont habituellement anormaux, comportant une ballonnisation, une nécrose acidophile, parfois des corps de Mallory ou une stéatose macrovésiculaire. Il existe fréquemment une cirrhose déjà constituée. L’HAA est une cause importante de mortalité chez l’alcoolique, notamment en cas de cirrhose préexistante, puisqu’un taux de 60 % en 4 ans a pu alors être noté, avec la majorité des décès survenant la première année (1). La sévérité d’une HAA se mesure habituellement par le score de Maddrey : 4,6 x (secondes au-dessus du TP du contrôle) + bilirubine (mg/dl) ou (μmol/l)/17. Si le score de Maddrey est supérieur à 32, environ 30 à 40 % des malades meurent dans les 6 mois (1). En cas d’HAA sévère, le traitement habituellement proposé est la prednisolone, 40 mg/j, pendant 28 jours. La corticothérapie a été controversée. Parmi les 12 études contrôlées publiées, 5 ont montré une augmentation de la survie, et les autres non. Cependant, la plupart des méta-analyses ont conclu à une augmentation de la survie de l’ordre de 25 % (2). La PTX est commercialisée sous le nom de Torental&supTM/sup; (cp à 400 mg et ampoules 100 mg/5 ml) dans le traitement des artériopathies oblitérantes. Dans la présente étude, c’est son action anti-TNF alpha qui expliquerait son effet bénéfique sur l’HAA. En effet, plusieurs études ont montré, d’une part, une dysrégulation du métabolisme du TNF dans l’HAA et, d’autre part, que la PTX inhibait la production de TNF (1). L’étude Malades et méthodes
  • Malades et examens : les critères d’inclusion étaient (outre la notion d’une importante alcoolisation) :
    • ictère ;
    • score de Maddrey > 32 ;
    • un ou plusieurs des signes suivants : hépatomégalie sensible, fièvre, leucocytose (> 12 000, avec prédominance de neutrophiles), encéphalopathie hépatique, souffle hépatique systolique. L’inclusion avait lieu dans les 10 jours suivant l’admission. En cas d’amélioration spontanée pendant les premier jours, les malades étaient exclus. Les autres critères d’exclusion étaient : une infection bactérienne concomitante, une hémorragie digestive active, une atteinte cardiovasculaire ou pulmonaire sévère. Il n’était pas fait de biopsie du foie (en raison d’un problème fréquent de coagulation), mais les malades avaient une scintigraphie hépato-splénique au technétium. Il était également réalisé un bilan biologique et sérologique standard et des dosages de TNF.
  • Traitement : les patients recevaient en double aveugle soit 400 mg de PTX per os 3 fois par jour pendant 28 jours, soit un placebo. La randomisation était stratifiée selon le taux de créatinine sérique (> ou < 25 mg/l). Tous les patients recevaient 2 100 à 2 700 calories et 2 g de NaCL.
  • Critères d’efficacité : les critères d’efficacité étaient déterminés avant le début de l’étude. Les critères principaux étaient la mortalité à court terme (pendant l’hospitalisation ou la période d’étude de 28 jours) et le développement d’un syndrome hépatorénal. Les critères secondaires étaient l’effet de la PTX sur les constantes biologiques (dont les taux de TNF sérique) et la survenue de complications cliniques de l’hépatopathie.
Résultats
  • Malades inclus : cent deux malades étaient inclus. Il y avait une sortie d’étude un jour après la randomisation. Parmi les 101 malades restants : 49 (35 hommes) recevaient la PTX (groupe 1) et 52 (40 hommes) le placebo (groupe 2). L’âge moyen était de 42,4 ans dans le premier groupe et de 40,8 ans dans le second. Il n’y avait pas de différence significative, démographique, clinique, ni biologique entre les deux groupes. Il n’y avait pas eu d’amélioration biologique entre l’admission et l’inclusion. Douze patients du premier groupe et 10 du second avaient eu dans le passé une hospitalisation pour décompensation de leur maladie alcoolique hépatique, mais ils ne semblaient pas être à un stade final irréversible. La créatininémie était supérieure à 24 mg/l chez 3 malades (6 %) du premier groupe et 6 (11 %) du second. Quatre malades du groupe PTX avaient une encéphalopathie et 6 du groupe contrôle. La PTX était arrêtée en raison d’effets secondaires dans 7 cas (symptômes gastro-intestinaux et céphalées : 3 ; symptômes gastro-intestinaux : 2 ; céphalées : 1 ; rash : 1).
  • Résultats : la PTX augmentait la survie de façon nette. Il y avait en effet environ 25 % (24,5) de décès sous PTX, versus 46 % sous placebo (p = 0,037 ; RR : 0,59, IC 95 % : 0,35-0,97). La PTX diminuait aussi la part du syndrome hépatorénal comme cause de décès : 50 % dans le groupe PTX, versus 90 % dans le groupe contrôle (p = 0,009 ; RR : 0,29, IC 95 % : 0,13-0,65).
Tous les malades avaient un TNF plasmatique élevé à l’entrée. Le taux de TNF au moment de la randomisation n’était pas prédictif de la survie. Cependant, pendant la période d’étude, le TNF augmentait plus chez les malades appelés à mourir que chez les survivants.
En analyse multivariée, trois variables étaient reliées de façon indépendante à la survie :
  • l’âge ;
  • la créatininémie au moment de la randomisation ;
  • le traitement par pentoxifylline.
Discussion
  • Rôle du TNF : chez des malades ayant une HAA, il a été observé une augmentation de la production de TNF par les monocytes et les cellules de Kupffer. Dans certaines études, le taux de TNF était corrélé à la survie. Par ailleurs, la prédisposition à la stéatohépatite alcoolique paraît génétiquement déterminée par une augmentation de l’expression du gène du TNF. L’action délétère du TNF sur l’hépatocyte pourrait être directe, par des récepteurs de cytokine, ou indirecte, par son effet d’attraction et d’activation des neutrophiles. Enfin l’administration de TNF recombinant a un effet hépatotoxique réversible ; des taux élevés de TNF ont été observés en cas de syndrome hépatorénal.
  • Rôle de la PTX : une étude préliminaire de cette même équipe avait montré que la PTX pouvait prévenir la survenue d’une atteinte rénale chez des malades ayant une HAA sévère. Cet effet s’accompagnait d’une stabilisation des taux de TNF (3). Le but de la présente étude était de montrer qu’une baisse du TNF sous l’effet de la PTX s’accompagnait d’une diminution de la mortalité et d’une diminution de la survenue d’un syndrome hépatorénal. La réponse est positive pour les effets cliniques ; elle l’est aussi pour les effets de la PTX sur le TNF, mais de façon moins éclatante.
  • Comparaison PTX versus placebo : les auteurs ont eu recours à un groupe placebo en se fondant sur leur propre expérience de la corticothérapie dans l’HAA et sur une méta-analyse parue en 1995 (en fait discutable) ayant montré l’absence d’effet des corticoïdes.
  • Malades inclus et résultats : les groupes PTX et placebo étaient comparables, seuls les malades ayant un score de Maddrey supérieur à 32 étaient inclus. L’analyse était faite en intention de traiter. Les résultats étaient nets. Il y avait 12 décès (24 %) dans le groupe PTX et 24 (46 %) dans le groupe contrôle (p = 0,037 ; RR : 0,59 ; CI 95 % : 0,35-0,97). En analyse multivariée, les facteurs prédictifs indépendants de survie étaient au nombre de trois : l’âge, la créatininémie au moment de la randomisation et le traitement par PTX. La mortalité du groupe contrôle était de l’ordre de ce qui est habituellement observé dans la littérature dans les formes graves d’HAA. On notait aussi une baisse spectaculaire du taux d’apparition d’une insuffisance rénale progressive. Parmi les malades décédés, on observait dans le groupe PTX un syndrome hépatorénal chez 6 d’entre eux (50 %), alors qu’il était noté chez 22 des 24 malades décédés (91,7 %) du groupe contrôle (p = 0,009 ; RR : 0,29 ; CI 95 % : 0,13-0,65). Les taux de TNF étaient corrélés aux taux sériques de créatinine et d’urée au moment de la randomisation et encore plus en cours d’hospitalisation, suggérant que le TNF était impliqué dans la pathogénie de l’insuffisance rénale fonctionnelle. En cours de traitement, l’augmentation du TNF était moindre dans le groupe PTX que dans le groupe témoin. L’action de la PTX sur la microcirculation pourrait aussi expliquer son effet préventif de l’apparition d’une insuffisance rénale fonctionnelle. La durée moyenne du traitement était de 21 jours. Il était arrêté en raison d’effets secondaires présumés chez 7 malades (14 %). Ces derniers étaient le plus souvent peu marqués, d’ordre digestif, et régressaient à l’arrêt du traitement.
Commentaires et conclusions Cette étude randomisée, PTX versus placebo, porte sur un nombre important de malades (un peu plus de 100) atteints d’une HAA sévère. Les groupes sont comparables. La PTX (400 mg 3 fois par jour per os pendant 4 semaines) entraîne une importante diminution de la mortalité (40 %). Cet effet est associé à une baisse spectaculaire de l’incidence du syndrome hépatorénal. La PTX a diminué l’incidence du syndrome hépatorénal de 65 % et réduit la mortalité due à ce syndrome de 70 %. Le TNF est source de vasoconstriction et pourrait contribuer ainsi à l’insuffisance rénale. Si le taux initial de TNF plasmatique n’était pas prédictif de la survie, en revanche des taux croissant en cours d’hospitalisation étaient corrélés à la mortalité. Si d’autres études confirmaient ces résultats, la PTX pourrait devenir le traitement de choix de l’HAA sévère. En effet elle n’a pas les contre-indications ni les effets secondaires de la corticothérapie ; elle a, semble-t-il, une efficacité au moins égale. La PTX paraît avoir de plus une action rénale intéressante. Références 1. Morgan RT, McClain CJ. Pentoxifylline and alcoholic hepatitis. Gastroenterology 2000 ; 119 : 1787-91. 2. McCullough A, O’Connor J. Alcoholic liver disease : proposed recommendations of the American College of Gastroenterology. Am J Gastroenterol 1998 ; 93 : 2022-36. 3. McHutchison JG, Runyon BA, Draguesku JO et al. Pentoxifylline may prevent renal impairment (hepatorenal syndrome) in severe acute alcoholic hepatitis. Hepatology 1991 ; 14 : 96A (abstr).
centre(s) d’intérêt
Gastroentérologie