Le traitement des cancers colorectaux des sujets de plus de 75 ans

Mis en ligne le 01/06/2001

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Le cancer est une maladie du sujet âgé : en France, plus de 40 % des nouveaux cas annuels de cancer colorectal surviennent chez les sujets âgés de plus de 75 ans. Compte tenu des particularités démographiques de l’Europe de l’Ouest, ce taux va augmenter dans les années à venir. La proportion des cancers colorectaux survenant chez des sujets de plus de 75 ans est passée de 38,4 % pour la période 1976-1979 à 45,2 % pour la période 1992-1995 d’après les données du registre des tumeurs digestives de Côte-d’Or. Il s’agit donc d’un problème de santé publique important. Un âge supérieur ou égal à 75 ans définit le “sujet âgé”. Les cancers survenant chez des sujets âgés ont des caractéristiques particulières. En effet, il existe des modifications physiologiques (altération de la fonction rénale, hépatique ou cardiaque, diminution de la réserve médullaire, altération des fonctions supérieures), une perte d’autonomie qui pourra compliquer les déplacements du patient ou le gêner dans sa vie quotidienne, parfois un contexte socio-économique et financier difficile, avec isolement et diminution des ressources, qui ne vont pas faciliter la prise en charge thérapeutique. De plus, et c’est un facteur pronostique majeur dans ce contexte, le cancer sera souvent associé à des comorbidités, dont la présence modifie l’espérance de vie, l’histoire naturelle du cancer et le risque des complications liées à la maladie ou au traitement. Il est indispensable de tenir compte de ces comorbidités dans la prise en charge de la maladie cancéreuse du sujet âgé, et plusieurs scores pronostiques ont été développés pour les quantifier (score de Charlson, score de Kaplan-Feinstein) (1). Principes thérapeutiques généraux Les principes généraux du traitement des cancers colorectaux du sujet âgé sont identiques à ceux des sujets plus jeunes : chirurgie d’exérèse lorsqu’elle est possible, discussion d’un traitement palliatif en cas de maladie métastatique. Cependant, l’indication d’une chimiothérapie chez les sujets de plus de 75 ans reste discutée. Les standards thérapeutiques validés dans le cadre d’essais thérapeutiques, ayant exclu le plus souvent les sujets âgés, peuvent-ils être appliqués aux sujets de plus de 75 ans ? Faut-il adapter le traitement, et en particulier réduire les doses, afin de prévenir la survenue d’une toxicité au risque de diminuer l’efficacité ? Le pronostic des sujets âgés est moins bon que celui des sujets plus jeunes, et il existe une tendance au sous-traitement de ces patients (2). Les cancers des sujets âgés sont globalement moins dépistés, moins souvent pris en charge en milieu spécialisé, font l’objet de moins d’investigations diagnostiques et sont souvent traités de façon moins agressives, avec doses réduites, monothérapie ou traitement simplement symptomatique. Cette attitude, qui n’est pas forcément justifiée, est probablement favorisée par l’absence d’essai thérapeutique bien conduit chez cette population. Chirurgie Comme chez le sujet jeune, l’exérèse chirurgicale de la tumeur est le seul traitement potentiellement curatif. L’indication de la chirurgie repose sur le bilan d’extension tumorale et l’absence de contre-indication anesthésique (score ASA). Elle devra bien sûr suivre les principes de la chirurgie carcinologique. Les données du registre de Côte-d’Or montrent que 77 % des patients de plus de 75 ans ont une chirurgie à visée curative. La mortalité opératoire, bien qu’ayant diminué au cours de 20 dernières années (23 % pour la période 1976-1979, versus 15 % pour la période 1992-1995), reste supérieure à celle observée chez les sujets plus jeunes. Après chirurgie à visée curative, la survie relative à 5 ans est restée globalement stable au cours des 20 dernières années, passant de 52 % pour la période 1976-1979 à 54 % pour la période 1992-1995. Pour la même période, chez les sujets de moins de 75 ans, ces taux étaient respectivement de 57 et 65 %. Chimiothérapie adjuvante Il y a peu de données sur l’indication d’une chimiothérapie adjuvante après exérèse à visée curative d’un cancer colorectal. Une étude rétrospective anglaise chez 124 patients de plus de 70 ans a montré qu’une chimiothérapie adjuvante par 5-FU, en perfusion continue ou selon le schéma FUFOL Mayo Clinic, entraînait significativement plus de mucites graves que chez le sujet de moins de 70 ans (mucite essentiellement liée au protocole FUFOL Mayo) (3). Dans cette étude, les autres types de toxicité sévère (diarrhée, nausées, vomissements, leucopénie) n’étaient pas significativement différents entre les sujets jeunes et les sujets âgés. Après exérèse à visée curative d’un cancer du côlon stade III (envahissement ganglionnaire), si l’espérance de vie du patient est supérieure au bénéfice de survie lié au traitement adjuvant, il paraît justifié de prescrire une chimiothérapie adjuvante. Chimiothérapie palliative Plusieurs questions se posent : une chimiothérapie est-elle indiquée ? est-elle plus toxique chez les sujets âgés ? est-elle efficace ? quelles sont les précautions à prendre ? Il est difficile de répondre, car il existe une sous-inclusion des sujets âgés dans les essais randomisés ayant évalué les différentes chimiothérapies en cas de cancer colorectal métastatique (4). Les résultats des études obtenus chez des sujets jeunes en bon état général sont-ils applicables aux sujets de plus de 75 ans ? Compte tenu des modifications liées à l’âge des sujets, la pharmacocinétique des drogues est modifiée avec risque d’une diminution d’efficacité et d’une majoration de la toxicité. En particulier, il a été démontré qu’il existait chez les sujets un risque majoré de myélotoxicité, de mucite ou de diarrhée sous 5-FU (5), de cardiotoxicité des anthracyclines ou de neurotoxicité des taxanes. Les résultats d’études rétrospectives montrent cependant que, dans une population sélectionnée, une chimiothérapie à base de 5-FU ne semble pas plus toxique chez le sujet âgé que chez le sujet plus jeune, avec des taux de réponses objectives comparables (6, 7). Les résultats des principales études de phase II ayant évalué l’effet d’une chimiothérapie chez les sujets âgés sont rapportés dans le tableau. Ces études ont montré la faisabilité de chimiothérapie à base de 5-FU, en particulier avec les précurseurs oraux du 5-FU. Le développement des chimiothérapies par voie orale permettant la réalisation de traitement en ambulatoire ou à domicile paraît important chez ces sujets qui préfèrent souvent privilégier leur confort et leur qualité de vie. Une seule étude de phase III, publiée sous forme d’abstract, a comparé une chimiothérapie par 5-FU bolus + acide folinique à un traitement purement symptomatique chez plus de 150 patients ayant le plus souvent une tumeur colorectale (8). L’âge médian des patients de cette étude était de 75 ans (70-85 ans) et le statut de performance médian égal à 2. Le taux de réponse objective était de 12,6 %, avec une survie médiane de 7,5 mois dans le bras chimiothérapie versus 5,5 mois dans le bras traitement symptomatique (différence significative). Le taux de toxicité grade III était de 16,4 % dans le bras chimiothérapie. Aucune toxicité grade IV, aucun décès toxique n’ont été rapportés. Il existe clairement un déficit de données concernant la place et les indications de la chimiothérapie en cas de cancer colorectal métastatique chez des sujets de plus de 75 ans. L’élargissement de la prise en charge thérapeutique des cancers du sujet âgé, notamment par chimiothérapie, présuppose leur inclusion dans les essais cliniques. Deux essais de chimiothérapie chez des sujets de plus de 75 ans présentant un cancer colorectal métastatique sont actuellement en cours d’élaboration par la Fédération française de cancérologie digestive (FFCD) : un essai évaluant une chimiothérapie de première ligne par 5-FU selon le schéma De Gramont, plus ou moins associée à du Campto®, et une étude de seconde ligne évaluant une association 5-FU + Eloxatine®. Tableau. Principales études ayant évalué une chimiothérapie chez des sujets âgés présentant un cancer colorectal avancé.
  Phase Traitement n Age médian RO (%) Survie (mois)
Falcone (9) II doxifluridine PO 43 74 [69-83] 14  
Feliu (10) II tegafur PO + AF 38 74 [70-81] 29  
Chiara (7) II 5-FU-based i.v. 82 70 [65-77] 18  
Ferrari (11) II tegafur PO + AF 32 76 [70-90] 6  
Comandone (12) II raltitrexed 30 69 [65-77] 7,7  
Beretta (8) III BSC 78 75 [70-85] 5,5
AF + 5-FU bolus i.v 79 12,6* 7,5*
* p < 0,05
Conclusion Un âge supérieur ou égal à 75 ans permet de définir les sujets âgés. Les principes généraux de la prise en charge des cancers colorectaux des sujets de plus de 75 ans sont les mêmes que chez les sujets plus jeunes, mais les indications doivent être modulées en fonction de l’âge physiologique, de l’état général, de l’existence de comorbidité associée et du désir des patients. Deux règles simples peuvent être retenues : d’une part, l’âge physiologique est plus important que l’âge chronologique, et, d’autre part, il faut comprendre et tenir compte de la demande et des motivations du patient. Les essais ayant permis d’établir les standards thérapeutiques ont été réalisés chez des sujets de moins de 75 ans. Des essais concernant ces sujets âgés sont nécessaires. Plus que jamais, une concertation multidisciplinaire, incluant les chirurgiens, les gastro-entérologues et les oncologues mais également les gériatres et les onco-psychologues, est nécessaire. Références 1. Extermann M. Measuring comorbidity in older cancer patients. Eur J Cancer 2000 ; 36 : 453-71. 2. Gatta G, Sant M, Coebergh JW, Hakulinen T. Substantial variation in therapy for colorectal cancer across Europe : EUROCARE analysis of cancer registry data for 1987. Eur J Cancer 1996 ; 32A : 831-5. 3. Popescu RA, Norman A, Ross PJ et al. Adjuvant or palliative chemotherapy for colorectal cancer in patients 70 years or older. J Clin Oncol 1999 ; 17 : 2412. 4. Trimble EL, Carter CL, Cain D et al. Representation of older patients in cancer treatment trials. Cancer 1994 ; 74 : 2208-14. 5. Stein BN, Petrelli NJ, Douglass HO et al. Age and sex are independent predictors of 5-fluorouracil toxicity. Analysis of a large scale phase III trial. Cancer 1995 ; 75 : 11-7. 6. Mabro M, Gilles-Amar V, Louvet C et al. 5-fluorouracil bimensuel en traitement du cancer colorectal métastasé chez le sujet âgé. Étude de 50 patients. Rev Med Interne 1999 ; 20 : 863-8. 7. Chiara S, Nobile MT, Vincenti M et al. Advanced colorectal cancer in the elderly : results of consecutive trials with 5-fluorouracil-based chemotherapy. Cancer Chemother Pharmacol 1998 ; 42 : 336-40. 8. Beretta G, Bollina R, Cozzi C et al. Should we consider the weekly (w) chemotherapy (CT) with fluorouracil (F) + racemic folinic acid (f) a standard treatment for advanced/metastatic carcinoma of digestive tract (DTC) in elderly patients (pts) ? Proc Am Soc Clin Oncol 1997 ; 16 : 259a. 9. Falcone A, Pfanner E, Ricci S et al. Oral doxifluridine in elderly patients with metastatic colorectal cancer : a multicenter phase II study. Ann Oncol 1994 ; 5 : 760-2. 10. Feliu J, Gonzalez Baron M, Espinosa E et al. Uracil and tegafur modulated with leucovorin : an effective regimen with low toxicity for the treatment of colorectal carcinoma in the elderly. Oncopaz Cooperative Group. Cancer 1997 ; 79 : 1884-9. 11. Ferrari V, Barni S, Mandalà M et al. Tegafur (T) plus folinic acid (FA) as first line treatment of advanced colorectal cancer (ACC) in patients (pts) aged over 70 years. GISCAD (Italian Group for the Study of Digestive tract Cancer). Ann Oncol 2000 ; 11 (suppl 4) : 54. 12. Comandone A, Oliva C, Dal Canton O et al. Raltitrexed (Tomudex®), in elderly patients with advanced colorectal cancer (CRC) : a phase II study. Ann Oncol 2000 ; 11 (suppl 4) : 57.
centre(s) d’intérêt
Gastroentérologie