Les enseignements des 50 ans de l'étude de Framingham

Mis en ligne le 01/02/1999

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39 Avant Framingham L’association entre les lésions vascu-laires d’athérosclérose et la survenue d’accidents cardiovasculaires remonte au 18 e siècle. La richesse des lésions dues au cholestérol et la forte prévalence des accidents cardiovasculaires dans des situations pathologiques où l’on observe une hypercholestérolémie, comme le syndrome néphrotique, l’hy-pothyroïdie, le diabète, la xanthomatose familiale (sic), avaient fait évoquer la res-ponsabilité de l’hypercholestérolémie dans ces lésions dès la fin du 19 e siècle, validée par un modèle expérimental au début du 20 e siècle (1). La découverte du lien entre niveau de pression sanguine et décès date du début du siècle, répondant probable-ment davantage à des préoccupations économiques que de santé publique. En effet, les compagnies d’assurance ont été les premières à établir que plus la tension artérielle était élevée plus forte était la mortalité (Fisher, 1917). Cependant, la nature causale de ces associations est longtemps restée sujette à controverse. C’est ce qu’illustrent les interrogations de Paul Dudley White, le fondateur de l’American Heart Association, qui se demandait si l’hy-pertension artérielle n’était pas un mécanisme de régulation important et respectable (2). On rappellera également la remarque ironique du Dr Hay (3) : “Le plus grand danger que puisse rencontrer un homme avec une hypertension arté-rielle est qu’on la lui découvre, car alors il se trouvera toujours quelqu’un pour essayer de la réduire.” La mise en place de l’étude C’est l’incertitude sur la primauté tem-porelle entre certains traits individuels et la maladie qui explique qu’il y a eu débat. La seule façon d’y apporter une réponse était de lancer une étude pros-pective, où l’enregistrement des carac-téristiques individuelles serait initié chez des individus indemnes de la maladie, suivis régulièrement. Le temps que l’idée fît son chemin, qu’elle obtînt un financement par l’équivalent de l’Inserm et du parlement des Etats-Unis, et que la Seconde Guerre mon-diale fût achevée, l’étude de Framingham débuta avec l’inclusion du premier participant le 29 septembre 1948. La cohorte initiale comportait 5 209 hommes et femmes âgés de 30 à 62 ans, indemnes ou non de maladies cardiovasculaires (les patients atteints étaient exclus des analyses portant sur la prédiction de leur atteinte). Après l’entretien, les prélèvements et l’exa-men physique initiaux, les participants furent suivis tous les deux ans. Les atouts de Framingham étaient la stabilité de sa population, avec un très faible taux de perdus de vue, la centralisation des structures de suivi médical (un seul établissement hospitalier et un dispen-saire pour le suivi de l’étude) et la proximité d’un grand centre universitaire dans la ville de Boston (Framingham étant située dans l’Etat du Massachusetts, entre Boston et New York). P r o g r è s e n p r é v e n t i o n Les enseignements des 50 ans de l’étude de Framingham François Gueyffier* L a relation entre certaines caractéristiques individuelles et la survenue d’accidents cardiovasculaires caractérise la notion de facteur de risque, applicable en fait à tous les domaines médicaux où l’on vise à prévenir plutôt que gué-rir. Le grand nombre de publications qui en est issu (plus d’un millier) et, plus encore, le nombre de citations réfé-rençant le nom de cette petite ville des Etats-Unis, illustrent la renommée des travaux effectués sur la population de Framingham. C’est vraiment cette étude qui a ancré la notion de facteur de risque dans la médecine moderne. Quelles sont les clés d’une pareille réussite, et quels ensei-gnements en tirer ? C’est l’exercice auquel les 50 ans de cette grande dame nous convie : tâchons d’en brosser le portrait, qui ne restera qu’une vision instantanée parmi les nombreuses possibles. * Service de pharmacologie clinique du Pr Boissel, Lyon. P r o g r è s e n p r é v e n t i o n Act. Méd. Int. - Hypertension (11), n° 2, février 1999 40 Ses enseignements Dans les 25 dernières années, plus de 5 000 descendants des participants de la cohorte originale furent inclus à leur tour, ce qui a permis d’évaluer la dérive tem-porelle des associations observées entre les traits individuels et le risque (4). Les rôles respectifs des facteurs hérédi-taires, des facteurs environnementaux et de leur interaction devraient pouvoir être au moins partiellement distingués. Le tableau ci-dessus donne un bref aperçu des grandes étapes des informa-tions nouvelles ou confirmatives appor-tées par l’étude de Framingham. L’importance du recul, ainsi que son caractère systématique, est un des points forts de l’étude. Par exemple, le suivi des chiffres de pression artérielle sur plusieurs années a permis d’observer le phénomène de régression vers la moyenne sur plus de dix ans. Cette observation a été utilisée par Mac Mahon (5) pour estimer l’intensité de la relation entre pression artérielle et risque, qui est ajustée sur le biais de dilu-tion par la régression. L’intensification du phénomène de régression dans le temps suggère qu’il existe des cycles de variation de la pression artérielle, dont la période est supérieure à l’année. Outre la découverte des facteurs de risque, les modalités de l’étude de leur associa- tion au risque sont remarquables, aussi banales puissent-elles nous paraître aujourd’hui. L’indépendance du rôle des facteurs de risque est explorée par une approche multivariée dans une même équation. Ainsi, l’intensité de l’association entre le niveau d’un trait et le risque est évaluée pour un niveau constant des autres facteurs de risque, ce qui permet de dépis-ter les facteurs de confusion. Par exemple, la relation entre triglycérides et risque n’est plus apparente après prise en compte du niveau du cholestérol des HDL. La quantification des paramètres caractéristiques de l’association, dans le modèle statistique utilisé (régression 1956 Histoire naturelle des complications cardiaques du rhumatisme articulaire aigu. 1959 Les facteurs de risque majeurs de maladie cardiaque. La découverte des attaques cardiaques silencieuses. 1960 Tabagisme et risque accru de maladie cardiaque. 1961 Risque accru de maladie cardiaque liée au taux de cholestérol, à la pression sanguine et aux anomalies de l’électro-cardiogramme. 1967 Risque réduit de maladie cardiaque avec l’activité physique, risque accru avec l’obésité. 1970 Risque accru d’accident vasculaire cérébral avec l’hypertension artérielle ; importance de la pression artérielle systolique. 1971 L’histoire naturelle de l’insuffisance cardiaque congestive. 1974 Description du diabète, de ses complications et de son association avec la survenue des maladies cardiovasculaires. 1976 Risque accru de maladie cardiaque après la ménopause. 1977 Effets des triglycérides, du cholestérol des LDL et des HDL. 1978 Influence des facteurs psychosociaux sur les maladies cardiaques. Risque accru d’accident vasculaire cérébral avec la fibrillation auriculaire. 1981 Filtres de cigarette et défaut de protection contre les maladies cardiaques. Relation entre diététique et maladies cardiaques*. 1983 Le prolapsus valvulaire mitral*. 1983 La démence*. 1987 Corrélation directe entre les taux élevés de cholestérol sanguin et le risque de décès chez l’homme jeune. Augmentation du risque de maladie cardiaque avec le fibrinogène. Risque réduit de fracture du col fémoral chez les femmes ménopausées avec un traitement hormonal substitutif. 1988 Risque réduit de décès avec les concentrations élevées de cholestérol des HDL. Association du comportement de Type “A” avec les maladies cardiaques. Risque accru de maladie cardiaque avec l’hypertension systolique isolée. Risque accru d’accident vasculaire cérébral avec le tabagisme. 1990 Homocystéine comme facteur de risque possible de maladies cardiaques. 1993 Risque accru de maladie cardiaque avec l’hypertension systolique isolée modérée. 1994 Risque accru d’accident vasculaire cérébral avec l’hypertrophie ventriculaire gauche. La lipoprotéine (a) comme facteur de risque possible de maladies cardiaques. Les facteurs de risque de la fibrillation auriculaire. La lipoprotéine E comme facteur de risque possible de maladies cardiaques. 1995 L’insuffisance cardiaque diastolique*. 1996 Evolution naturelle de l’hypertension vers l’insuffisance cardiaque. 1997 Effets cumulatifs du tabagisme et des taux élevés de cholestérol sur le risque d’athérosclérose. 1998 Nouvelles formules de prédiction du risque de maladie coronarienne à 10 ans. Association du polymorphisme d’insertion/délétion de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et de l’hypertension artérielle chez l’homme. Tableau. Mises au point* et découvertes dans l’étude de Framingham, d’après Messerli (Lancet 1998). 41 logistique par tranche de deux ans), per-met de prendre en compte la dimension temporelle bien avant que le modèle des taux proportionnels ne soit proposé par Cox (6). Le modèle statistique utilisé est construit à partir de l’hypothèse que le rôle des facteurs de risque est multiplicatif : le risque relatif de l’association de deux facteurs de risque s’obtient en multipliant les risques relatifs caractéristiques des deux facteurs. En fait, si ce modèle décrit assez bien les données en première approximation, l’adaptation plus fine aux observations nécessite d’intégrer des interactions au modèle, comme dans les scores de risque actualisés proposés récemment (7). Le mérite de ce modèle multiplicatif simple est de faire prendre conscience de la potentialisation des effets des facteurs de risque entre eux, ce qui a ouvert la voie au concept de prise en char-ge orientée vers les patients à haut risque, qui cumulent les facteurs de risque. Ses limites La représentativité n’est pas le point fort de l’étude de Framingham. Il s’agit d’une population urbaine, initialement choisie ainsi parce que l’urbanisation représentait en soi un indicateur de risque. Deux tiers des habitants de la tranche d’âge ont pu être inclus, mais l’étude du tiers non inclus révèle que son comportement face au risque est différent, illustrant une fois encore la notion de cohorte saine. Les minorités ethniques, notamment afro-américaines et hispaniques, ne sont pas représen-tées, alors que leur niveau de risque semble radicalement différent. Par exemple, les femmes afro-américaines connaissent une plus forte prévalence de l’hypertension et une association plus forte entre hypertension et risque. Les résultats sont-ils directement trans-posables à une population rurale, noire ou européenne ? Toute tentative de réponse nécessitera un examen appro-fondi, ce qui suppose que des données similaires à celles recueillies à Framingham soient disponibles, mais dans d’autres contextes, comme ce fut le cas avec le Pooling Project (8). Le concept de validité des scores de risque issus des données de Framingham n’est ni absolu ni universel. Ainsi, il est possible que le calcul des probabilités de survenue d’un accident cardiovascu-laire donne de bons résultats sur une population donnée, avec, par exemple, une bonne estimation du niveau de risque réel que l’on mesure par la pro-portion d’individus chez qui est surve-nu un accident après une période don-née. Les différences observées au sein même du programme MRFIT illustrent ce propos. L’estimation du risque de la population du registre de l’étude MRFIT (9), d’après le score de Framingham, s’est avérée remarquable-ment juste. Au contraire, la sélection des participants à l’essai clinique (10), qui correspondait aux individus situés dans les 10 % les plus élevés de la dis-tribution du risque prédit, lesquels acceptaient de participer à l’essai, a conduit à une population dont le risque observé s’est avéré beaucoup plus faible que celui prédit. Ce fait, couramment observé dans les essais cliniques (11), illustre comment un facteur non identi-fié, non maîtrisé ou non pris en compte (le volontariat ?) peut affecter significa-tivement l’estimation du niveau de risque absolu. La pauvreté et l’exclusion sont proba-blement des facteurs de risque majeurs, à l’origine d’accidents cardiovascu-laires comme d’autres causes de morbi-dité (12). Si l’étude Framingham a bien documenté le rôle des facteurs biomé-dicaux et psycho-comportementaux, elle n’apporte aucune information sur le poids respectif des traditionnels fac-teurs de risque au regard des indicateurs d’intégration dans la société, qui sem-blent responsables d’un gradient de niveau de santé très important. Ne faisons pas dire à l’épidémiologie... L’utilisation des scores de risque induit des raisonnements non valides, notam-ment sur la relation de causalité. La précession du trait sur la survenue de la maladie est une condition nécessaire dans l’argumentation d’une relation causale. Cette condition est cependant loin d’être suffisante. Sa reproductibilité dans d’autres contextes environnemen-taux est une autre condition importante, mais encore insuffisante. La tentative de réfutation par une expérience spéci-fique est une étape indispensable à l’établissement de la causalité : une intervention dirigée contre le facteur de risque s’accompagne-t-elle d’une réduc-tion du risque ? La répétition d’inter-ventions différentes répondant au même mécanisme produit-elle un même résultat ? C’est le degré le plus haut de certitude sur la causalité que l’on a atteint aujourd’hui dans l’histoire des facteurs de risque cardiovasculaires. Et pourtant, ce degré lui-même n’est pas absolu, puisque l’on peut imaginer que des mécanismes propres aux interventions testées aient joué le rôle de facteur de confusion, avec un effet simultané sur le facteur et sur le risque sans que l’effet sur le risque soit exclusivement médié par l’effet sur le facteur. Une étude comme celle de Framingham ne peut donc pas offrir de certitude sur la relation de causalité. Elle n’est qu’une étape, certes indispensable, dans l’établis-sement d’une telle relation. Il convient d’être particulièrement critique lorsque l’épidémiologie s’intéresse à l’ef-fet des interventions thérapeutiques. L’estimation de l’effet thérapeutique dans des études d’observations, où l’on compa-re l’incidence de cas chez des sujets expo-sés ou non au traitement, est ouverte à tous les biais : les individus traités diffè-rent des individus non traités dès lors que les médecins ne prescrivent pas au hasard. Et la validation d’une hypothèse par une expérience de méthodologie convaincante P r o g r è s e n p r é v e n t i o n Act. Méd. Int. - Hypertension (11), n° 2, février 1999 42 ne constituera jamais une preuve que toute hypothèse générée dans les mêmes condi-tions sera validée. Il est intéressant de constater à quel point un même fait, indiscutable en soi, se prête à des interprétations différentes. L’analyse de la relation entre pression artérielle et risque cardiovasculaire chez les partici-pants de Framingham, selon qu’ils rece-vaient ou non un traitement antihyperten-seur, fait apparaître une nette érosion de la relation chez les participants traités (13). L’obtention d’une même réduction signi-ficative supplémentaire du risque nécessi-terait donc chez les participants traités une baisse de la pression artérielle plus sub-stantielle que chez les participants vierges de tout traitement. L’interprétation propo-sée va dans le sens habituel et politique-ment correct, en ceci qu’il faut renforcer l’effort thérapeutique spécialement chez les individus déjà traités. Une autre lectu-re est cependant possible du même fait : le renforcement du traitement chez les indi-vidus déjà traités n’est pas utile. Que reste-t-il à faire après Framingham ? Le volume des connaissances défrichées par les analyses portant sur cette popula-tion est si impressionnant que l’on peut se demander s’il reste encore des décou-vertes à faire pour les chercheurs de demain. En fait, l’abord plus fin d’une réalité que l’on découvre toujours plus complexe, laisse ouvert un grand éventail de possibles. Le problème le plus difficile est le choix de l’orientation d’une recherche, qui peut être explicative, sans but immédiat, ou utilitaire, avec une visée immédiate d’application. Dans le domai-ne des recherches utiles à la pratique médicale, la problématique de la prédic-tion du risque, appliquée à la prédiction du bénéfice des interventions thérapeutiques, semble être l’une des voies les plus néces-saires à explorer. C’est alors plutôt la confrontation des données de plusieurs études de cohorte (14) qui servira à établir les associations dont la valeur est la plus générale, et celles qui ont une valeur importante mais limitée parce que spéci-fique d’une population donnée. Un des défis auxquels nous sommes confrontés en France est la prédiction du risque car-diovasculaire dans notre population. Cependant, la diversification des objec-tifs d’étude, avec par exemple les facteurs de risque oculaires (15) ou les facteurs de risque rhumatologiques (16), cou-plée à l’évaluation des interactions entre hérédité et environnement, laisse présager que Framingham nous appren-dra encore beaucoup. Conclusion Avec un rapport coût-efficacité remar-quable (200 millions de francs et un mil-lier de publications), l’étude de Framingham a été tout à la fois compagne et pionnière des grandes avancées de l’épidémiologie cardiovasculaire, permet-tant de tracer la voie vers des interventions efficaces. La source n’est pas prête de tarir, puisqu’au contraire elle rejaillit en diversifiant ses objectifs. Cependant, la renommée de cette dame respectable ne doit pas nous faire perdre tout esprit cri-tique, et nous devons continuer à fonder notre pratique de soins sur des faits de plus haut niveau de preuve que l’observa-tion d’associations. Références bibliographiques 1. Stamler J. : Lectures on preventive cardio-logy. Grune & Stratton, New York, 1967. 2. White P.D. : Heart disease, 1 st ed., New York : Macmillan medical monographs, 1931 : 400. 3. Hay : Brit. Med. J., 1931, 2 : 43-7. 4. Brody J.E. : Heart diseases persist in stu-dy’s 2 nd generation. New York Times, 1994. 5. MacMahon S.W., Peto R., Cutler J. et coll. : Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 1. Lancet, 1990, 335 : 765-74. 6. Ingram D.D., Kleinman J.C. : Empirical comparisons of proportional hazards and logistic regression models. Stat. Med., 1989, 8 : 525-38. 7. 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centre(s) d’intérêt
Cardiologie