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Mis en ligne le 08/04/1999

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95 Act. Méd. Int. - Hypertension (11), n° 4, avril 1999 La mesure de l’excrétion urinaire d’albumine : techniques et interprétations L’albumine urinaire est au mieux mesu-rée par une méthode quantitative, spéci-fique et reproductible (9). La technique de référence est radio-immunologique, et son seuil de détection est inférieur à 1 mg/l. La sensibilité des méthodes ELISA, immunonéphrélémétrique et immunoturbidimétrique va respective-ment d’un peu moins de 1 à environ 5 mg/l. Ces dosages sont tous cotés B40 (soit 72 FF actuellement). Les méthodes semi-quantitatives, présen-tées sous forme de bandelettes ou de comprimés pour répondre aux besoins en dépistage rapide, sont moins spéci-fiques et moins sensibles que les précé-dentes (20 mg/l). Les méthodes qualita-tives sont encore moins sensibles (25 à 170 mg/l pour l’agglutination par anti-corps anti-albumine humaine) et/ou peu spécifiques (colorimétrie). Divers auteurs ont souligné l’importante variabilité intra-individuelle à court terme de l’EUA (15 % à 45 % selon les séries). La stabilité de l’albumine à doser ne semble pas en cause, mais cer-tains préconisent d’analyser un échan-tillon d’urines fraîches (sinon mainte-nues quelque temps à 4 °C) plutôt qu’un prélévement décongelé. La technique de dosage a aussi pu être incriminée. La mesure simultanée de la créatinine uri-naire (les résultats sont alors exprimés comme le rapport albumine/ créatinine, RAC) permet d’ajuster le facteur de dilution, ce qui réduit sensiblement la variabilité. Posture, exercice, alimenta-tion, tabac, voire environnement pour-raient être impliqués dans les fluctua-tions à court terme (10), quoique l’ad-ministration en aigu de nicotine ne modifie pas significativement l’EUA (11). On s’accorde à considérer comme microalbuminuriques les sujets dont auront été “positives” au moins 2 parmi 3 déterminations de l’EUA – indépen-dantes, selon un même protocole, en l’absence d’infection des voies urinaires et de maladie aiguë. A ce propos, il est intéressant de noter que l’existence d’une microalbuminurie a une valeur prédictive à court terme dans les suites d’un infarctus du myocarde (12), mais qu’elle est également associée à des situations diverses (méningite bactérien-ne, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire intestinale) et, en fait, à toute source d’inflammation aiguë dont on sait qu’elle peut augmenter la per-méabilité vasculaire (13). Pour plus de simplicité, ce sont les intervalles de valeurs définis dans le cadre du diabète sucré pour l’EUA (20 à 200 µg/min environ 30 à 300 mg/24 h) et RAC (3 à 30 mg albumine/mmol créatinine) qui ont été retenus pour l’hypertension artérielle. Microalbuminurie : rôle de la pression artérielle et des facteurs non hémodynamiques La prévalence de la protéinurie (définie de façon conventionnelle) dans le cadre de l’hypertension artérielle essentielle a La microalbuminurie en pathologie cardiovasculaire : quelle signification ? quelles implications thérapeutiques ? Jean-Michel Halimi* * Centre de recherche clinique de la faculté de médecine, service de néphrologie, hôpital Bretonneau, Tours. Ces dernières années, l’excrétion urinaire d’albumine (EUA) s’est révélée être un outil essentiel dans la prise en charge de la néphropathie diabétique (1). En effet, chez un tiers des sujets dont le diabète de type 1 évolue depuis plusieurs années, l’élévation de l’EUA au-delà de 20 µg/min (tous modes de collection urinaire confondus) signe la transition vers la néphropathie avérée avec protéi-nurie, hypertension artérielle, puis insuffisance rénale. Les valeurs seuils de la microalbuminurie, son interprétation ainsi que sa valeur pronostique rénale et cardiovasculaire sont, en revanche, moins claires dans le cas du diabète de type 2 ou chez l’hypertendu (1-8). M i s e a u p o i n t Act. Méd. Int. - Hypertension (11), n° 4, avril 1999 96 M i s e a u p o i n t été estimée entre 6 % et 18 % selon les séries. Des valeurs plus élevées sont donc attendues pour la prévalence d’une simple microalbuminurie. Cette prévalence est estimée entre moins de 10 % et plus de 30 % dans des groupes de patients avec hypertension artérielle légère à modé-rée (pression artérielle diastolique : 95- 114 mmHg) (6, 8, 14-20). Dans la plupart des études, l’EUA est corrélée positivement avec la pression artérielle, systolique surtout, mais aussi différentielle (pression pulsée) et dias-tolique. La corrélation est meilleure lorsqu’elle prend en compte la pression ambulatoire (diurne ou moyenne des 24 heures) plutôt que la pression casuelle (6, 21-23). Dans l’ensemble, l’EUA est d’autant plus élevée que la pression moyenne des 24 heures est éle-vée, que la prévalence de l’absence de baisse nocturne (“non-dippers”) est importante et que la variabilité tension-nelle est marquée, toutes étant des caractéristiques de la sévérité de l’hy-pertension. Cependant, la pression artérielle systé-mique n’est probablement pas seule en cause. La cause de l’hypertension arté-rielle est également importante : à pression artérielle, ancienneté d’HTA, fonction rénale et âge comparables, les patients ayant un hyperaldostéronisme primaire présentent une EUA – et également une masse ventriculaire gauche – plus élevée que des hypertendus essentiels correc-tement appariés, suggérant que l’aldo-stérone pourrait affecter l’EUA (24). Dans une étude portant sur plus de 200 hypertendus jamais traités, la prévalen-ce de la microalbuminurie était de 17 % et de 24 % respectivement chez les sujets minces et obèses (selon que l’in-dex de masse corporelle était inférieur ou supérieur à 27 kg/m 2 ) (14). Divers auteurs confirment les autres observations de notre étude : l’EUA est corrélée à l’apport protéique (10, 25), aux anomalies lipidiques (6, 10, 27), et surtout au tabac (27). Au total, en dehors des sujets avec une EUA très basse, le niveau de pression artérielle est presque constamment corrélé avec l’EUA, et il en est le plus souvent le premier déterminant statistique. De nombreux facteurs peuvent amplifier cette interaction. La microalbuminurie : effet des traitements antihypertenseurs Quelques études à court terme ont éva-lué l’effet de différents médicaments antihypertenseurs sur l’EUA (8). Dans une étude menée en groupes parallèles chez 48 hypertendus avec microalbumi-nurie et fonction rénale normale, un traitement de 8 semaines par inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angio-tensine (énalapril), antagoniste calcique de type dihydropyridine (nitrendipine), bêtabloquant (aténolol) ou diurétique (chlorthalidone) faisait diminuer la pression artérielle de la même façon dans chaque groupe, seul l’énalapril était associé à une réduction significative et durable de l’EUA (de 51 à 27 µg/min) (31). Aucune modification de l’albuminurie n’était démontrée dans un essai de traitement par nifédi-pine pendant 4 semaines (32). Dans des formes plus sévères d’hypertension, toute baisse conséquente de pression était associée à une réduction rapide, en quelques jours, de l’EUA (33, 34). Ces observations indiquent qu’une baisse de pression artérielle n’est pas un prérequis pour une réduction de l’EUA, et que l’inhibition du système rénine-angiotensine est particulière-ment efficace pour diminuer l’albumi-nurie, à la différence de la nifédipine notamment. Ces résultats corroborent les observations faites sur l’effet anti-protéinurique des différentes classes de médicaments antihypertenseurs dans le cadre de la néphropathie diabétique. Il reste à démontrer qu’une baisse de l’EUA signifie une amélioration du pronostic chez des patients hypertendus essentiels microalbuminuriques comme cela a été démontré chez des patients diabétiques. L’efficacité antihypertensive prolongée durant 7 ans d’un traitement par métoprolol s’est accompagnée chez 18 sujets hypertendus d’une normalisa-tion de la microalbuminurie parallèle-ment à une régression des anomalies structurales cardiovasculaires (37). L’albuminurie est-elle un marqueur de risque cardiovasculaire ? Toute élévation de la pression artérielle augmente le risque de survenue d’un accident vasculaire cérébral ou corona-rien ainsi que d’une insuffisance car-diaque ou rénale. L’analyse de l’en-semble des essais contrôlés montre que le traitement antihypertenseur réduit l’incidence des événements cliniques chez le sujet hypertendu, même modé-rément. Une atteinte fonctionnelle et/ou structurale est très tôt perceptible au niveau des organes cibles de l’hyperten-sion artérielle, particulièrement suscep-tibles vis-à-vis de ces accidents, et cette atteinte, qui peut être évaluée de plus en plus précisément par des méthodes non invasives, définit la maladie hypertensi-ve préclinique. Selon une conception d’ensemble qui reste à valider entière-ment, la maladie préclinique (dont la microalbuminurie) représenterait le passage obligé entre exposition au fac-teur de risque (ici une pression artériel-le élevée) et survenue d’événements cardiovasculaires (39). En pratique, des résultats préliminaires suggèrent que l’atteinte d’un organe cible peut être utilisée comme critère intermédiaire (dans la décision thérapeutique vis-à-vis de l’hypertension artérielle) en vue 97 d’une stratification du risque cardiovas-culaire plus précise que la seule mesure de la pression. Chez le patient hypertendu comme chez le diabétique, voire dans la population générale, il a été montré que l’existence d’une microalbuminurie est associée à celle de nombreux marqueurs d’un risque cardiovasculaire accru. Ainsi un lien statistique a-t-il été trouvé avec des facteurs comme le niveau de pression artérielle, l’obésité (notamment androïde), le niveau de tolérance glucidique, les taux circulants de HDL-cholestérol (plus bas) et LDL-cholestérol (plus élevé), la consommation d’alcool et de tabac, une alimentation riche en pro-téines, graisses saturées et sel, pauvre en fibres, ainsi que l’exposition à cer-tains toxiques d’environnement (7, 10, 28, 40). L’observation d’une courte sta-ture chez des sujets britanniques microalbuminuriques (41) a conduit à suggérer un lien avec des influences environnementales prénatales, s’ajou-tant à celles de facteurs familiaux et génétiques (36, 42). Il existe donc une agrégation marquée entre la microalbu-minurie et un grand nombre de facteurs de risque établis. Certains auteurs ont suggéré que la microalbuminurie pouvait être ratta-chée à la constellation du syndrome plurimétabolique (syndrome X). Un lien entre hyperinsulinisme et albumi-nurie a pu être identifié chez des sujets hypertendus (6, 16), et la combinaison des valeurs urinaires d’albuminurie et d’insulinémie s’est révélée être un bon prédicteur de risque chez une importante population de sujets âgés non diabé-tiques (43). Diverses autres associa-tions potentiellement explicatives sur le plan physiopathologique ont été rappor-tées. Ainsi, les sujets hypertendus microalbuminuriques sont plus volon-tiers sensibles au sel, et, en condition d’apport sodé important, il est noté une augmentation de l’EUA et de la fraction filtrée (6). Plus encore, il a été suggéré que l’existence d’une microalbuminu-rie était le témoin d’une dysfonction endothéliale, exprimée notamment par l’élévation des taux circulants du fac-teur von Willebrand (4). Ce concept ramène dans l’actualité “l’hypothèse de Steno” (2) et l’observation (datant de 25 ans) d’une augmentation de la vites-se de fuite transcapillaire d’albumine chez le sujet hypertendu (3), laquelle fuite pourrait “faire le lit” d’un transfert vers l’interstitium de cytokines et d’autres médiateurs de l’inflammation. Cependant, au moins une étude montre que la présence d’une microalbuminu-rie n’est pas associée de façon systéma-tique à une altération de toutes les fonc-tions endothéliales (comme la réponse à l’acétylcholine au niveau de l’avant-bras) (44). L’observation de Yudkin et coll. (45), fondée sur un groupe de consultants et de médecins généralistes londoniens, notait une plus grande fréquence des complications cardiovasculaires chez les sujets avec microalbuminurie (74 % versus 30 % pour la maladie corona-rienne et 44 % versus 10 % pour l’arté-riopathie des membres inférieurs), et une surmortalité globale et coronarienne ultérieure chez les patients microalbu-minuriques. Dans une population danoise plus âgée et suivie plus long-temps (46), un surcroît de mortalité était mis en évidence chez ceux dont l’albuminurie était au-dessus de la valeur médiane (7,5 µg/mn). Dans l’étude de Kuopio (43), la combinaison microalbuminurie-hyperinsulinisme définissait un groupe caractérisé par le profil de risque le plus défavorable au départ, ainsi que par un surcroît de mor-bidité et de mortalité coronariennes ultérieures. Le suivi à 10 ans d’une cohorte d’hommes suédois d’âge moyen, sans autre pathologie initiale qu’une hypertension artérielle – jamais traitée et de sévérité très variable – chez 4/5 d’entre eux, ne permettait pas de définir une valeur seuil pour le risque cardiovasculaire ; mais une augmenta-tion continue de ce risque était associée à l’EUA et au tabac indépendamment de la pression artérielle (47). Par contraste, une étude menée dans la même ville de Göteborg sur des sujets hypertendus à risque (tabagisme et/ou hypercholestérolémie) ne montrait un surcroît de risque d’événements cardio-vasculaires majeurs que chez les sujets avec une albuminurie supérieure à 100 mg/12 h (48). Il faut cependant remarquer que la mesure de l’EUA était effectuée en cours de traitement anti-hypertenseur, et que le suivi n’était que de 3,3 ans. En outre, un suivi de cohortes à Göteborg et Framingham avait montré, antérieurement, que l’existence d’une pro-téinurie chez un sujet avec hypertension artérielle apparemment essentielle était associée à un surcroît de risque de com-plication cardiovasculaire à 10 ans (50). La microalbuminurie est-elle un prédicteur du risque rénal ? Dans les modèles expérimentaux de réduction néphronique (ablation des 5/6 de la masse rénale, diabète induit par la streptozotocine), l’EUA augmente pré-cocement et progresse tout au long de la période d’observation. Les études de microponction réalisées pendant la phase initiale sans hypertension systé-mique démontrent l’existence d’une hyperfiltration et d’une augmentation de la pression capillaire intragloméru-laire, résultant probablement d’une dilatation prédominante sur l’artériole afférente. La démonstration qu’une réduction de l’incidence des lésions glomérulaires ne s’observe qu’avec un traitement antihypertenseur réduisant efficacement l’hypertension gloméru-laire suggère l’effet délétère de cette M i s e a u p o i n t Act. Méd. Int. - Hypertension (11), n° 4, avril 1999 98 anomalie sur le développement de la glomérulosclérose et de la déperdition néphronique progressive. Savoir si l’augmentation du passage transglomé-rulaire d’albumine est une cause ou une conséquence de la glomérulosclérose reste une question débattue. Il faut noter, cependant, que l’albuminurie a pour origine les néphrons intacts plutôt que ceux qui sont endommagés. Chez l’homme, quelques études ont documenté l’existence d’une hyperfil-tration à une phase précoce de l’atteinte rénale dans le diabète de type 1, et ont souligné la valeur prédictive de l’hyper-filtration vis-à-vis du développement futur de la néphropathie diabétique. Dans l’hypertension essentielle, une hyperfiltration est notée chez 10 % à 15 % des sujets nouvellement identifiés et jamais traités (49). La démonstration d’un lien entre cette anomalie et la sur-venue ultérieure d’une microalbuminurie reste à démontrer. On ne sait pas si la microalbuminurie est le reflet de quelque perturbation hémodynamique intrarénale (principalement une aug-mentation de la pression capillaire intraglomérulaire) ou de modifications structurales vasculaires et gloméru-laires – probablement minimes, au moins pendant les premières phases de la maladie hypertensive. Quelques études prospectives ont pu montrer que la protéinurie (définie de façon conventionnelle) était un facteur de risque global de mortalité et de mor-bidité cardiovasculaires (50). Plusieurs arguments convergent pour démontrer que la protéinurie est un marqueur, sinon un facteur essentiel, de l’évoluti-vité de diverses maladies rénales (51). Toutefois, à l’intérieur du cadre de l’hypertension artérielle essentielle, il n’a pas été possible, à ce jour, d’identifier un sous-groupe de patients destinés à déve-lopper une insuffisance rénale chronique. Dans une cohorte de 120 patients avec hypertension artérielle essentielle, fonc-tion rénale normale et absence de pro-téinurie (bandelettes réactives urinaires négatives) au départ, un suivi de 9 ans permet de voir apparaître une protéinu- rie chez 17,5 % d’entre eux (52). Aucune différence entre ceux qui deviendront protéinuriques et ceux qui ne le deviendront pas n’est perceptible dans les caractéristiques initales ou finales des sujets ni dans le contrôle de la pression artérielle (par ailleurs satis-faisant dans l’ensemble grâce à une triple association de diurétique, propra-nolol et hydralazine). Jusqu’à mainte-nant, un seul groupe d’investigateurs a rapporté que l’existence d’une microal-buminurie est associée à une altération fonctionnelle rénale (évaluée par la clai-rance de la créatinine) dans un délai de 7 ans chez des sujets avec hypertension artérielle essentielle et fonction rénale initiale normale (6). Dans cette pers-pective, il est intéressant de noter la forte prévalence de la microalbuminurie dans certains groupes ethniques – comme les Afro-Américains – particu-lièrement susceptibles de développer une néphroangiosclérose (53). Dans le cadre de la maladie réno-vascu-laire athéromateuse, une étude prospec-tive d’effectif limité portant sur des hypertendus à fonction rénale altérée pour la plupart a montré que l’existence d’une normoalbuminurie avant chirurgie ou angioplastie était associée à une amélioration de la fonction rénale (mesurée par méthode isotopique) après intervention ; à l’inverse, la fonc-tion rénale demeurait inchangée par l’intervention chez les patients micro-albuminuriques, et s’aggravait malgré l’intervention chez les patients macroalbuminuriques (54). Conclusion La recherche de la microalbuminurie est devenue relativement simple, et, dans une population ciblée, les méthodes semi-quantitatives rapides peuvent avoir une valeur de dépistage satisfaisante. La microalbuminurie pourrait être un déterminant indépen-dant du risque cardiovasculaire. Dans le cadre de l’hypertension artérielle essen-tielle, l’existence d’une microalbumi- nurie est généralement précoce, et cor-rélée à celle de nombreux déterminants du risque cardiovasculaire reconnus : cependant, il n’est pas licite de propo-ser sa recherche chez l’hypertendu essentiel courant, car il n’a pas été clai-rement démontré que la présence d’une microalbuminurie nécessitait une prise en charge particulière. Il n’y a pas non plus de réponse quant au fait de savoir si la microalbuminurie est un bon pré-dicteur du futur développement du déclin ultérieur du débit de filtration glomérulaire chez l’hypertendu essen-tiel (55). Références bibliographiques 1. Mogensen C.E., Keane W.F., Bennett P.H. et coll. : Prevention of diabetic renal disease with special reference to microalbuminuria. Lancet, 1995, 346 : 1080-4. 2. Feldt-Rasmussen B., Borch-Johnsen K., Deckert T., Jensen G., Jensen J.S. : Microalbuminuria : an important diagnostic tool. J. Diab. Complic., 1994, 8 : 137-45. 3. 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centre(s) d’intérêt
Cardiologie