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Malgré tout, ces traitements ne sont pas efficaces chez tous les malades et un gros effort de démembrement des mécanismes de résistance a été effectué dans le but d'abord de trouver des biomarqueurs, et ensuite de cibler ces mécanismes de résistance pour développer des stratégies combinatoires.<br></p><p>Une première observation a consisté à lier la réponse aux <i>checkpoints</i> inhibiteurs à l'expression de PD-L1 et à la présence d'un infiltrat immunitaire CD8. Ces 2 événements sont le plus souvent corrélés. En effet, l'expression de PD-L1 est induite par la production d'IFN-γ, la cytokine effectrice majeure produite par les lymphocytes T CD8 cytotoxiques infiltrant les tumeurs. Ainsi, il a été clairement démontré qu'il y a une corrélation entre la présence de cellules CD8, une signature IFN-γ et l'expression de PD-L1 dans de nombreuses tumeurs. 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Cette mort immunogène induit l'activation des lymphocytes T et pourrait donc augmenter la réponse spontanée antitumorale. Par ailleurs, ce genre de traitement favorise le recrutement immunitaire au site tumoral. Ainsi, la chimiothérapie comme la radiothérapie peuvent induire une libération de l'ADN qui migre du noyau vers le cytoplasme de la cellule. L'ADN cytosolique est ensuite détecté par la molécule STING qui ensuite induit la production d'IFN de type I. Ce mécanisme est clairement impliqué dans le recrutement immunitaire au site tumoral, car les IFN de type I sont de puissants chimioattractants des cellules lymphocytaires et dendritiques <i>(3)</i>. Des études s'intéressant aux différentes modalités d'irradiation ont montré qu'un mécanisme de contre-régulation apparaissait en cas d'irradiation hypofractionnée. Ainsi, des doses importantes de radiothérapie (aux alentours de 20 grays en une fraction) induisent l'activation d'un endonucléase appelée TREX1 qui dégrade l'ADN cytotoxique et empêche le recrutement immunitaire. Dans ce contexte, dans des modèles précliniques, un traitement par forte dose de radiothérapie n'est pas synergique avec un <i>checkpoint</i> inhibiteur, alors qu'une association avec des doses plus modestes induit un recrutement immunitaire et une synergie thérapeutique <i>(4)</i>. De la même manière, il a été montré que des chimiothérapies néoadjuvantes par FOLFOX dans le cadre de métastases hépatiques de cancer du côlon induisent un recrutement immunitaire en cellules CD8. Il semblerait aussi que les anti-EGFR puissent potentialiser ce phénomène <i>(5)</i>. On peut donc penser qu'il existe un fort rationnel pour combiner des traitements induisant la mort immunogène par chimiothérapie ou radiothérapie et <i>checkpoint</i> inhibiteur. De nombreuses études sont en cours, notamment dans le cadre de l'association radiothérapie hypofractionnée plus<i> checkpoint</i> inhibiteur. La radiothérapie hypofractionnée est administrée à une des cibles métastatiques dans le but de potentialiser l'effet du <i>checkpoint</i> inhibiteur de manière systémique.<br></p><h3>Utiliser des thérapies adjuvantes locales<br></h3><p>Une autre stratégie pour entraîner un recrutement immunitaire est d'induire une inflammation locale qui va provoquer un recrutement immunitaire au site tumoral via la production de chimiokines qui vont attirer les lymphocytes T et les cellules dendritiques. Dans ce cadre, 2 stratégies se développent. Des injections intratumorales directes d'adjuvant sont testées. Il s'agit le plus souvent de ligand de <i>Toll Like Receptor</i> qui active les cellules dendritiques résidentes. Ces molécules engendrent la maturation des cellules dendritiques, les font produire des chimiokines induisant le recrutement et améliorent la présentation des antigènes aux lymphocytes T. L'autre stratégie est l'utilisation de virus oncolytiques génétiquement modifiés. Ces virus sont injectés dans la tumeur et induisent une mort des cellules immunitaires et en même temps induisent la production de cytokines activant la réponse immunitaire. On peut noter particulièrement le talimogene laherparepvec, il s'agit d'un herpesviridé qui induit la mort des cellules tumorales au site d'injection et produit du GM-CSF qui induit l'activation et le recrutement des cellules dendritiques <i>(6)</i>. Ce traitement montre un intérêt en combinaison avec les <i>checkpoint</i>s inhibiteurs.<br></p><h3>Lutter contre l'immuno-exclusion<br></h3><p>Dans certaines tumeurs, les lymphocytes forment un front d'invasion autour de la tumeur et semblent bloqués et incapables de rentrer dans la tumeur. Des études transcriptomiques et des études précliniques ont montré que le TGF-β, une cytokine immunosuppressive, empêche l'invasion des lymphocytes dans la tumeur. Il existe une association entre la présence de TGF-β dans la tumeur et l'absence d'efficacité des <i>checkpoints</i> inhibiteurs. Dans des modèles précliniques des médicaments ciblant le TGF-β induisent une infiltration immunitaire et restaurent une efficacité des <i>checkpoints</i> inhibiteurs <i>(7)</i>.<br></p><p>La présence d'hypoxie au niveau du site tumoral induit une diminution de la fonction des lymphocytes infiltrant les tumeurs. Il existe une compétition entre les cellules tumorales et les cellules immunitaires pour le glucose, ce qui inhibe leur capacité de prolifération. Par ailleurs, l'hypoxie induit la production de VEGF qui paralyse les fonctions des cellules dendritiques et empêche ces cellules d'activer les lymphocytes T et bloque leur recrutement. Il existe donc un fort rationnel pour combiner les anti-VEGF et les <i>checkpoints</i> inhibiteurs. Ces combinaisons montrent des effets intéressants dans le cancer du rein et dans le carcinome hépatocellulaire <i>(8)</i>.<br></p><h3>Agir sur le microbiote pour augmenter le recrutement immunitaire<br></h3><p>Le microbiote intestinal joue aussi un rôle dans l'effet des <i>checkpoints</i> inhibiteurs. Ainsi, des traitements par antibiotiques ont montré leur capacité à bloquer l'effet des <i>checkpoints</i> inhibiteurs. Des études ont montré que la présence de certaines bactéries dans le microbiote était associée à une meilleure réponse aux <i>checkpoints</i> inhibiteurs. Il semblerait que ces bactéries modifient la réponse immunitaire antitumorale en augmentant notamment l'expression de certains récepteurs aux chimiokines sur les lymphocytes T et ainsi augmentent le recrutement immunitaire au site tumoral. Cette observation ouvre de grandes perspectives thérapeutiques. D'abord, une sélection des malades en fonction de leur microbiote pour isoler les patients qui vont le mieux répondre à l'immunothérapie. Puis pour les autres, l'étude de combinaisons thérapeutiques impliquant la transplantation fécale ou des probiotiques avec une immunothérapie par <i>checkpoints</i> inhibiteurs <i>(9)</i>.<br></p><h2>Augmenter l'immunogénicité de la tumeur<br></h2><p>Lorsqu'une tumeur a une faible charge antigénique, il est peu probable qu'il se développe une réponse immunitaire spontanée contre cette tumeur. Dans ce cas de figure, il y a peu de chance que les <i>checkpoints</i> inhibiteurs aient une efficacité. Des stratégies visant à induire une réponse immunitaire artificielle se développent, notamment avec la vaccination contre les néopeptides. Il en est ainsi dans le cadre du glioblastome, une maladie caractérisée par une faible charge antigénique et une absence d'efficacité des <i>checkpoints</i> inhibiteurs en monothérapie. Dans 2 études de phase I, il a été montré la faisabilité de générer des vaccins personnalisés ciblant les néopeptides de la tumeur du malade. Cette technique a démontré sa faisabilité, mais aussi l'induction d'une réponse immunitaire antiglioblastome retrouvée dans la tumeur et dans le sang <i>(10)</i>. <br></p><p>Il s'agit d'un espoir majeur qui montre la possibilité de générer des vaccins personnalisés qui peuvent induire une réponse immunitaire intratumorale, même dans des tumeurs ayant une faible charge antigénique. Il est vraisemblable que des stratégies de combinaisons <i>checkpoints </i>inhibiteurs et vaccin vont se développer à l'avenir.<br></p><h2>Agir sur l'immunosuppression<br></h2><p>Une des explications de l'absence d'efficacité des <i>checkpoints</i> inhibiteurs en cas de présence d'une tumeur inflammatoire est notamment liée à la présence de cellules immunosuppressives ou de cytokines immunosuppressives. Il existe 2 populations majeures de cellules immunosuppressives. Les lymphocytes T régulateurs (Treg) sont une population de lymphocytes T CD4 qui ont la capacité de paralyser les fonctions effectrices de toutes les cellules immunitaires. Ces cellules s'accumulent pendant la croissance tumorale et forment donc un puissant immunosuppresseur dans le cadre du cancer. Les cellules myéloïdes suppressives (MDSC) constituent la deuxième population. Ces cellules s'accumulent dans la tumeur et les organes lymphoïdes des malades atteints de cancers, produisent des molécules immunosuppressives et proangiogéniques et sont capables de paralyser la réponse immunitaire T spécifique. <br></p><p>Il existe de nombreuses stratégies visant à éliminer ces cellules. Une première stratégie repose sur l'utilisation de molécules de chimiothérapie. Il faut aussi garder en tête que la chimiothérapie a d'autres effets immunitaires et ne fait pas qu'induire une mort immunogène. Ainsi, il a été démontré que des molécules comme le cyclophosphamide ou le paclitaxel peuvent éliminer une population de cellules immunosuppressives que sont les Treg. Le cyclophosphamide à petite dose a montré sa capacité à tuer et à inhiber de manière préférentielle les Treg chez l'animal comme chez l'homme. De même, le paclitaxel élimine les Treg chez l'animal, et des études dans le cadre du cancer bronchique montrent que ce médicament peut augmenter le ratio T effecteur/Treg dans le cancer bronchique <i>(11)</i>. Pour les cellules MDSC, le 5-fluorouracil et la gemcitabine sont des agents efficaces pour éliminer ces cellules. Il existe donc un fort rationnel pour utiliser des combinaisons de chimiothérapies pouvant éliminer les Treg, les MDSC et induire une mort immunogène avec l'utilisation des <i>checkpoints</i> inhibiteurs <i>(12).</i> Nous développons actuellement cette stratégie dans le cancer colorectal MSS en testant la combinaison de FOLFOX (avec du 5-fluorouracil pour éliminer les MDSC et l'oxaliplatine pour induire une mort immunogène) avec des <i>checkpoints</i> inhibiteurs (NCT03202758). <br></p><p>Les anti-VEGF ont aussi montré leur capacité à éliminer les Treg et les MDSC. Il existe donc aussi un fort rationnel dans l'utilisation de ces molécules anti-VEGF et des <i>checkpoints</i> inhibiteurs pour lutter contre l'immunosuppression. Des molécules se développent également pour agir sur les molécules effectrices de l'immunosuppression avec le développement d'anticorps ciblant les cytokines immunosuppressives, comme l'IL-4, IL-10, le TGF-β. On note aussi le développement de molécules ciblant certains oncométabolites immunosuppresseurs. Le candidat le plus intéressant semble être l'adénosine. Cette molécule est générée à la suite de la libération d'ATP extracellulaire. L'ATP extracellulaire est transformée en adénosine par les ectonucléotidases CD39 et CD73. L'adénosine se fixe sur son récepteur présent à la surface des cellules immunitaires et bloque notamment la fonction des cellules dendritiques et des lymphocytes T. Il se développe des anticorps ciblant ces molécules, et ainsi, bloquant la production d'adénosine et pouvant avoir un rôle synergique avec les <i>checkpoints</i> inhibiteurs.<br></p><h2>Conclusion<br></h2><p>Toutes ces données montrent que l'avenir de l'immunothérapie se dirige vers les combinaisons thérapeutiques. L'absence d'infiltration immunitaire permet de caractériser les tumeurs avec une faible charge antigénique qui vont bénéficier d'association <i>checkpoint</i> inhibiteur et vaccin. Dans le cadre des tumeurs immuno-exclues, la radiothérapie et la chimiothérapie peuvent induire une inflammation locale permettant le recrutement immunitaire. De même, les virus oncolytiques ou les adjuvants en injections locales pourraient être une solution. Enfin, des molécules ciblant le VEGF ou le TGF peuvent aussi avoir un rôle positif sur le recrutement intratumoral. En cas de tumeur inflammatoire, une solution pourrait reposer sur l'utilisation de médicaments agissant sur l'immunosuppression. Des drogues de chimiothérapie, des anticorps anticytokines ou ciblant des oncométabolites immunosuppresseurs pourraient être la clé.■<br></p>',
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'content' => '<h2>Rechallenge aux anti-EGFR</h2><p>L'émergence de clones portant des mutations RAS est un des mécanismes de résistance acquise au traitement par anti-EGFR chez les patients dont le statut mutationnel RAS a initialement été déterminé comme <i>wild-type</i> au niveau du tissu tumoral <i>(1, 2)</i>. Plusieurs cas de rechallenge aux anti-EGFR ont été rapportés avec succès, notamment chez les patients qui présentaient, au moment de la réinstauration du traitement, une disparition du clone RAS muté déterminé par biopsie liquide, c'est-à-dire analyse du statut mutationnel RAS par ADN tumoral circulant (ADNtc) <i>[3]</i>. <br></p><p>L'objectif de l'étude de phase II CRICKET était d'évaluer l'efficacité d'un rechallenge par l'association irinotécan-cétuximab en troisième ligne chez les patients suivis pour un cancer colorectal métastatique (CCRm) RAS/BRAF <i>wild-type</i> lors du diagnostic et en réponse initiale après un schéma de première ligne utilisant l'irinotécan et le cétuximab puis progression après un délai d'au moins 6 mois <i>(4)</i>. Le traitement de deuxième ligne comportait une levée de l'inhibition du traitement par anti-EGFR pendant au moins 4 mois, avec un changement de thérapie ciblée par antiangiogénique (bévacizumab). La réponse tumorale était corrélée à la détection d'ADNtc prélevé lors du rechallenge. Au total, 28 patients ont été inclus entre janvier 2015 et juin 2017. Le taux de réponse objective (RO) et de contrôle néoplasique était de 21 % (6/28) et 54 % (15/28), respectivement. Une mutation RAS a été identifiée par ADNtc chez 12 des 25 patients pour qui le biomarqueur était disponible (48 %). L'ADNtc était positif chez 57 % (12/21) des patients non répondeurs, alors que l'ADNtc était négatif chez 100 % (6/6) des patients avec RO. Une amélioration significative de la survie sans progression (SSP) était également présente chez les patients avec ADNtc négatif (SSP médiane = 4 versus 1,9 mois ; p = 0,03). Il s'agit de la première étude prospective démontrant une efficacité du rechallenge aux anti-EGFR chez les patients avec CCRm initialement RAS/BRAF <i>wild- type</i>. L'intérêt de la biopsie liquide se confirme en tant qu'outil prometteur pour détecter la présence d'altérations génétiques prédictives de résistance et sélectionner les patients candidats à un rechallenge au traitement anti-EGFR.<br></p><h2>Immunothérapie et CCRm MSI<br></h2><p>L'instabilité microsatellitaire (MSI) est un mécanisme de carcinogenèse impliqué dans 15 % des CCRm. Ce mécanisme est associé à une charge mutationnelle élevée qui va augmenter la production de néoantigènes et, par conséquent, la réponse immunitaire locale. Un des mécanismes de progression néo-<br>plasique dans le CCR MSI est l'échappement à la réponse immunitaire induit par la surexpression de <i>checkpoints</i> immunitaires (CPI). L'immunothérapie administrée sous forme d'inhibiteur de CPI (anti-CTLA-4 et anti-PD-1) permet de restaurer l'efficacité du système immunitaire. Depuis la publication pivotale de Le et al. en 2015, plusieurs études de phase I-II ont confirmé l'intérêt des inhibiteurs de CPI en monothérapie pour le traitement des CCRm MSI <i>(5-8)</i>. L'étude présentée ici correspond aux résultats d'un des bras de l'étude de phase II CheckMate-142 présentant les données d'efficacité et de tolérance de l'association d'immunothérapie anti-PD-1 (nivolumab 3 mg/kg) et anti-CTLA-4 (ipilimumab 1 mg/kg) chez les patients avec CCRm MSI (≥ L2) <i>[9]</i>. Au total, 119 patients ont été inclus de mai 2015 à septembre 2016. Les taux de RO et de contrôle néoplasique étaient de 54,6 % et 80 %, respectivement. La médiane de SSP n'était pas atteinte et le taux de SSP à 12 mois était de 71 %. La médiane de survie globale (SG) n'était pas non plus atteinte et le taux de SG à 12 mois était de 85 %. Le profil d'effets indésirables paraissait assez proche de celui rapporté en monothérapie anti-PD-1. <br></p><p>Depuis cette publication, les résultats en première ligne de la même association de traitement ont été communiqués au congrès européen ESMO 2018, avec des résultats d'efficacité et de tolérance similaires et tout aussi encourageants <i>(10)</i>. Actuellement, ces molécules d'immunothérapie ne sont pas remboursées en France dans cette indication et ne sont disponibles que par l'intermédiaire d'essais thérapeutiques (notamment l'essai PRODIGE 54 SAMCO). Dans ce contexte, les résultats des études de phase III KEYNOTE 177 et COMMIT NRG-GI004/SWOG-S1610 sont très attendus pour statuer sur l'approbation potentielle de ces molécules dans notre pays.<br></p><h2>Flop du bévacizumab en monothérapie en traitement d'entretien<br></h2><p>L'amélioration du pronostic des patients suivis pour CCRm a permis d'envisager de nouvelles stratégies de désescalade thérapeutique (allègement de protocoles de chimiothérapie ou pause thérapeutique) pour éviter la survenue de toxicités cumulatives et la lassitude ressentie par le patient en cas de chimiothérapie prolongée. Plusieurs essais thérapeutiques fondés notamment sur une chimiothérapie d'induction par 5-FU/oxaliplatine/bévacizumab ont évalué l'intérêt d'une pause thérapeutique ou d'un traitement d'entretien par 5-FU/bévacizumab ou bévacizumab en monothérapie <i>(11-13)</i>.<br></p><p>À la suite de la publication des essais CAIRO3 et AIO 0207, le traitement d'entretien de référence est devenu l'association fluoropyrimidine (5-FU ou capécitabine)/bévacizumab <i>(12, 13)</i>. Ainsi, le traitement d'entretien par bévacizumab en monothérapie n'a jusqu'à présent jamais pu s'imposer. L'objectif de l'étude PRODIGE 9 était donc de démontrer la supériorité d'un traitement d'entretien par bévacizumab en monothérapie par rapport à une pause thérapeutique chez les patients sans progression après un traitement d'induction initial de 12 cycles par FOLFIRI/bévacizumab <i>(14)</i>. Le critère de jugement principal correspondait au temps jusqu'à échec de la stratégie (temps entre la randomisation et la progression après reprise de la chimiothérapie initiale par FOLFIRI/bévacizumab). Au total, 494 patients ont été inclus entre mars 2010 et juillet 2013. L'étude est négative sur son critère de jugement principal, avec un temps de contrôle néoplasique équivalent entre les 2 bras (15 mois, p = 0,57). Il n'y avait par ailleurs pas de différence significative de SSP (9,2 versus 8,9 mois, p = 0,32) et de SG (21,7 versus 22 mois, p = 0,50) entre les 2 bras de traitement.<br></p><p>En conclusion, l'essai PRODIGE 9 conforte les résultats des études antérieures sur l'absence de bénéfice au traitement d'entretien par bévacizumab en monothérapie. L'association fluoropyrimidine/bévacizumab reste le protocole le mieux validé, à l'heure actuelle, comme traitement d'entretien après traitement d'induction par bichimiothérapie combinée au bévacizumab.■</p>',
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'title' => 'CCRm : quelle stratégie adopter en troisième ligne ?',
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'content' => '<h2>Combien de patients sont candidats à une troisième ligne ?<br></h2><p>Si l'on considère les données de population issues des registres de cancers prenant en compte tous les cas incidents dans une population bien définie, seuls 65 % des patients ont accès à une première ligne de chimiothérapie et 20 % à une troisième ligne <i>(1)</i>. Ces chiffres très faibles reflètent la difficulté de traiter certains patients, due à une importante altération de l'état général ou à un âge avancé non compatibles avec les effets indésirables potentiels de ces traitements.<br></p><h2>Définition d'un traitement de troisième ligne<br></h2><p>La troisième ligne de traitement est communément admise comme étant représentée par les traitements mis en place après progression (ou échec) de 2 lignes de bichimiothérapie associées ou non à une biothérapie. Il s'agit principalement de traitements de recours tels que le régorafénib (ITK à forte activité antiangiogénique), le trifluridine/tipiracil (antimétabolite), les anti-EGFR ou le rechallenge d'anti-EGFR (tumeur RAS WT), le rechallenge de l'oxaliplatine, l'immunothérapie ou encore la radioembolisation (radiothérapie interne sélective par microsphères de résine chargée en yttrium 90, en cas de maladie métastatique exclusivement hépatique).<br></p><p>Cette définition est très restrictive, car la réalité pratique est beaucoup plus complexe (association, pause, entretien, adjuvant, progression après résection des métastases, etc.). Par exemple, un patient présentant une mutation de RAS en échec d'une trichimiothérapie avec ou sans bévacizumab devient de facto candidat à une “troisième ligne”. De la même manière, un patient en progression sous chimiothérapie adjuvante (FOLFOX) recevra une deuxième ligne correspondant en fait à une première ligne en situation réellement métastatique. La troisième ligne étant de facto une deuxième ligne métastatique.<br></p><p>En pratique et de manière consensuelle, un traitement est dit “de troisième ligne” s'il est instauré après un échappement ou un échec du fluorouracil, de l'irinotécan, de l'oxaliplatine, des anticorps anti-EGFR (tumeur RAS WT) et des anticorps anti-VEGF.<br></p><h2>Quel est l'objectif thérapeutique d'un traitement de troisième ligne ?<br></h2><p>Là encore, on peut clairement opposer la position très “scientifique” du praticien, pour lequel l'objectif est l'amélioration de la médiane de survie globale (SG) ou de survie sans progression (SSP), la réduction de l'HR et sa significativité (à travers les résultats des essais thérapeutiques), et la position pragmatique du patient qui en général veut vivre “longtemps” sans souffrir, c'est-à-dire avec le minimum d'effets indésirables des traitements. <br></p><p>En résumé, le praticien attache une grande importance au milieu des courbes de survie (les médianes, qui correspondent au temps au bout duquel la moitié des patients sont encore en vie ou sans progression), et le patient, à leur partie terminale (qui correspond au pourcentage de patients encore en vie ou sans progression au bout d'un temps le plus long possible). Cette dernière vision des choses apparaît beaucoup plus pertinente au regard de l'absence de facteur prédictif d'efficacité clairement identifié. Il est en effet parfaitement admis que l'efficacité de ces traitements est le plus souvent limitée à certains patients, mais parfois pour une période très longue. Cela impose, lorsque l'état général est conservé et le patient demandeur, de proposer ces traitements de recours dit “de troisième ligne”.<br></p><h2>Quelles sont les options possibles en troisième ligne ?<br></h2><p>Certaines de ces options peuvent être envisagées chez tous les patients sans sélection. D'autres ne peuvent s'adresser qu'à des patients sélectionnés par des biomarqueurs prédictifs de leur efficacité. Il s'agit : <br></p><ul><li>du rechallenge de l'oxaliplatine (qui apparaît faisable et efficace à travers les résultats de plusieurs petites séries prospectives de phase II) <i>[2]</i> ;<br></li></ul><ul><li>du régorafénib et du trifluridine/tipiracil (tous 2 validés à travers 2 essais de phase III) <i>[3-4]</i> ;<br></li></ul><ul><li>la chimiothérapie intra-artérielle hépatique <i>(5)</i> et la radioembolisation <i>(6)</i> constituent des options intéressantes validées respectivement par des études de phase II et III en lignes avancées, avec des taux de contrôle de la maladie chez la majorité des patients et des SG de l'ordre de 12 mois. Elles ne s'adressent qu'à des patients sélectionnés en bon état général avec des métastases qui restent exclusivement hépatiques, et doivent être réalisées dans des centres experts ;<br></li></ul><ul><li>Pour les patients RAS WT, naïfs d'anti-EGFR, les anti-EGFR seuls (cétuximab ou panitumumab) ou associés à l'irinotécan sont validés par des essais de phase III et constituent la principale alternative thérapeutique dans cette situation <i>(7-9)</i>.<br></li></ul><p>Lorsqu'ils ont été utilisés et ont échoué (progression ou toxicité), plusieurs essais de phase II suggèrent que le rechallenge des anti-EGFR est efficace. Cette option est renforcée par des arguments biologiques qui montrent l'apparition de clones cellulaires RAS mutés sous pression anti-EGFR, secondairement déprimés par un traitement alternatif (sans anti-EGFR), qui rend la tumeur de nouveau sensible aux anti-EGFR lors des progressions ultérieures, notamment en cas de développement de nouveaux clones cellulaires RAS WT <i>(10)</i>. Il semble par ailleurs que le rechallenge d'un anti-EGFR est plus efficace s'il a été initialement efficace et que l'intervalle de temps entre les 2 traitements par anti-EGFR a été long, permettant à des clones RAS WT de se développer à nouveau <i>(11)</i>. <br></p><p>L'émergence de la biopsie liquide (mesure quantitative et qualitative sanguine de l'ADN tumoral circulant) permettra dans un avenir proche de “piloter” les réintroductions d'anti-EGFR à bon escient chez les patients restés RAS WT. C'est ce qu'a montré l'analyse exploratoire de l'essai <i>(12)</i>.<br></p><p>L'immunothérapie représente une alternative majeure pour les tumeurs MSI (5 % des CCRm) avec des taux de réponses élevés et des survies prolongées <i>(13-14)</i>. L'absence d'AMM de l'immunothérapie doit impérativement imposer l'inclusion de ces patients dans des essais thérapeutiques permettant l'accès aux inhibiteurs de points de contrôle.<br></p><p>Pour les tumeurs avec mutation de BRAF (8 % des CCRm), de très mauvais pronostic, les combinaisons d'inhibiteurs de RAF, d'anti-EGFR et d'inhibiteurs de MEK ou d'irinotécan ont montré des taux de contrôle de la maladie élevés ainsi que des médianes de SG améliorées au prix d'une toxicité acceptable (phases II) <i>[15-16]</i>. Ces associations sont aujourd'hui recommandées par la FDA mais non accessibles en France. Elles méritent cependant d'être discutées cas par cas dans les RCP, notamment chez des patients en très bon état général chez qui toutes les autres thérapeutiques ont échoué. Elles sont développées actuellement en phase III en deuxième et première lignes dans ce sous-groupe de patients de mauvais pronostic <i>(17)</i>.<br></p><p>Comme pour les tumeurs avec mutation de BRAF, les tumeurs qui surexpriment HER2 (5 % des CCRm) semblent sensibles au double blocage d'HER2 (trastuzumab + lapatinib) <i>[18]</i>. Ces traitements ne sont actuellement pas validés par des essais de phase III et n'ont pas d'AMM en France. Ils ne peuvent être discutés que cas par cas dans les RCP.<br></p><h2>Quels sont les résultats des traitements de troisième ligne ?<br></h2><p>Les principaux résultats de SG et SSP médianes sont résumés dans la <a href="#" class="exponent">figure 1</a>. Aucun essai prospectif, notamment de phase III, n'a comparé ces traitements 2 à 2. L'analyse de l'efficacité doit être très prudente, car elle ne peut se faire que par comparaison des données issues d'essais différents, et donc de populations de patients différentes. <br></p><p>Seuls le trifluridine/tipiracil et le régorafénib ont fait l'objet d'une évaluation en phase III (versus placebo) sans comparaison <i>front line</i> de ces 2 molécules. On dispose d'une étude retrospective (REGOTAS) qui a permis, chez 555 patients et à travers un score de propension, de montrer que ces 2 traitements ont une efficacité similaire et que, peut-être, le régorafénib serait supérieur chez les plus de 65 ans et le trifluridine/tipiracil chez les moins de 65 ans <i>(19)</i>. <br></p><h2>Quels sont les effets indésirables des traitements de troisième ligne ?<br></h2><p>Il est important de tenir compte de la toxicité des traitements de “troisième ligne” chez ces patients fragiles déjà lourdement traités. La qualité de vie de ces patients doit en effet être une préoccupation constante.<br></p><p>Les 2 traitements le mieux validés dans cette situation étant le régorafenib et le trifluridine/tipiracil, c'est pour eux que les données de tolérance sont les plus abouties. Elles ont chacune un profil de toxicité très différent <a href="#" class="exponent">(tableau)</a>.<br></p><p>La tolérance clinique du trifluridine/tipiracil est excellente, avec moins de 5 % de diarrhée, de fatigue ou d'anorexie de grade 3-4. En revanche, la toxicité hématologique est plus marquée, avec 38 % de neutropénie de grade 3-4 et près de 20 % d'anémie de grade 3-4.<br></p><p>Le régorafénib présente essentiellement une toxicité clinique, avec respectivement 10, 8 et 17 % de fatigue, de diarrhée et de syndrome main-pied de grade 3-4. Les doses de régorafénib peuvent être favorablement progressivement augmentées jusqu'à une toxicité limitante de grade 2 sans perte d'efficacité, et même peut-être avec une amélioration de la SG liée à une meilleure dose-intensité adaptée à chaque patient. L'étude REDOS a en effet montré que débuter à 80 mg/j et augmenter chaque semaine la dose jusqu'à 160 mg/j (par paliers de 40 mg) permettait de réduire les toxicités sévères, sans détérioration de la SG médiane. Celle-ci était même meilleure : 9,0 versus 5,9 mois (HR = 0,65 [IC : 0,39-1,08]) <i>[20]</i>.<br></p><p>En ce qui concerne l'immunothérapie, les anti-PD-L1 ont un profil de tolérance excellent, avec très peu de toxicités de grade 3-4 et moins de 50 % de toxicités de grade 1-2 (toutes toxicités confondues). Il s'agit principalement de fatigue (20 %), de diarrhée (20 %), d'hypothyroïdie (10 %) et de rash cutané (10 %).<br></p><h2>Quels sont les facteurs prédictifs de l'efficacité <br>des traitements de troisième ligne ?<br></h2><p>Pour la quasi-totalité de ces traitements, et en particulier le régorafénib et le trifluridine/tipiracil, l'analyse des données de sous-groupes objective un bénéfice dans tous les sous-groupes (âge, origine ethnique, nombre de lignes antérieures, statut RAS, PS 0 ou 1, etc.). Il ressort de l'analyse de la littérature que l'état général est certainement le facteur prédictif le plus important, et ce quel que soit le traitement choisi.<br></p><p>L'analyse exploratoire des données d'une cohorte française de patients traités par régorafénib a permis d'élaborer un score pronostique (ou prédictif) à partir de 6 variables pondérées en fonction de leur valeur prédictive. Il s'agit de l'état général (PS 0, 1 ou 2), de la durée d'évolution de la maladie au moment de l'instauration du régorafénib (> ou < à 18 mois), de la dose initiale délivrée (160 mg ou < 160 mg), de l'atteinte hépatique (oui ou non) et du statut RAS (WT versus M). Ce score, appelé REGOSCORE, a permis de définir 3 groupes de patients au pronostic significativement différent (bénéfice élevé versus modéré versus absence de bénéfice du régorafénib) <i>[21]</i> <a href="#" class="exponent">(figure 2)</a>. Une étude rétrospective comparant le trifluridine/tipiracil au régorafénib sur 44 patients a permis de déterminer des variables prédictives de l'efficacité de ces traitements. Là encore, le PS était le facteur le plus impactant, suivi du temps depuis le diagnostic des métastases et du temps écoulé entre la deuxième et la troisième ligne (témoignant de l'agressivité tumorale) <i>[22]</i>.<br></p><p>Il est important de connaître l'espérance de vie individuelle de chaque patient car elle représente une donnée utile à la décision thérapeutique chez un patient déjà lourdement traité. Le <i>Colon Life Nomogram</i> représente en ce sens un outil utile en pratique clinique. Il individualise 4 facteurs déterminant un score corrélé à la probabilité d'être en vie à 12 semaines. Ces 4 variables sont l'état général ECOG PS, la résection de la tumeur primitive ou non, la présence de métastases péritonéales et le taux de LDH <i>(23)</i>.<br></p><p>De la même manière, il est utile de connaître l'espérance de vie spontanée, sans maladie d'un patient. Cette donnée est utile à la décision de traiter ou non un patient âgé. Par exemple, une femme de 82 ans a une espérance de vie de près de 10 ans, et un homme de 82 ans a une espérance de vie de 7 ans, ce qui justifie donc leur traitement si leur état général le permet.<br></p><h2>Conclusion<br></h2><p>Les alternatives thérapeutiques en “troisième ligne” du CCRm sont aujourd'hui nombreuses et permettent d'améliorer la survie des patients. Cette survie d'après deuxième ligne représente presque 50 % de la SG médiane du CCRm. Cela permet d'envisager des stratégies thérapeutiques “en lignes avancées” qui doivent être adaptées à l'état général du patient, à l'agressivité et au profil biologique de la tumeur et tenir compte de l'efficacité et de la toxicité des traitements antérieurs administrés. <br></p><p>La recherche clinique est actuellement capable de proposer des essais thérapeutiques qui doivent nous inciter à inclure les patients. C'est à ce prix que nous continuerons à améliorer la SG de nos patients à travers des stratégies personnalisées et innovantes.■</p>',
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'published_in' => 'La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue / N° 2 / avril 2019',
'content' => '<p>L'année 2018 n'aura pas vu un bouleversement dans nos pratiques concernant les thérapies ciblées en oncologie digestive. Entre études précoces prometteuses et essais de phase III négatifs, aucune nouvelle thérapie ciblée n'a obtenu d'autorisation de mise sur le marché (AMM). La recherche intense concernant l'immunothérapie y est peut-être pour quelque chose, à moins que l'on ne s'achemine vers la fin d'essais testant des anticorps anti-X sur de grands effectifs sans <i>screening</i> moléculaire préalable ? En ce sens, l'étude MOSCATO-01 a été l'une des premières à valider le concept de médecine de précision avec criblage moléculaire permettant d'identifier des altérations moléculaires tumorales et d'orienter le traitement vers une thérapie ciblée adaptée. Concernant les cancers œsogastriques, les études négatives se sont succédé. Le ciblage du microenvironnement tumoral via l'utilisation de la PEGPH20 (hyaluronidase recombinante humaine pégylée) dans le cancer du pancréas est intéressant. Et c'est finalement du côté des “anciennes” thérapies ciblées, que sont les anti-VEGF <i>(Vascular Endothelial Growth Factor)</i> et les anti-EGFR <i>(Epidermal Growth Factor Receptor)</i>, qu'il aura fallu chercher de nouvelles approches thérapeutiques, avec l'avènement de la trichimiothérapie associée à la thérapie ciblée, permettant des taux de réponse objective remarquables, et ouvrant la perspective à des résections secondaires jusque-là inespérées. En revanche, en phase d'entretien, la place des thérapies ciblées seules reste pleinement débattue.<br></p><h2>Cancers œsogastriques<br></h2><h3>Œsophage<br></h3><p>L'apport des thérapies ciblées en situation métastatique n'a jamais été démontré. L'étude suisse de phase II SAKK75/08 a évalué l'intérêt du cétuximab dans le cadre du traitement par radiochimiothérapie préopératoire suivi d'une chirurgie à visée curative des carcinomes œsophagiens <i>(1)</i>. Les patients recevaient 2 cycles de chimiothérapie (docétaxel + cisplatine), puis la radiochimiothérapie (45 Gy + docétaxel-cisplatine hebdomadaire pendant 5 semaines), avec ou sans cétuximab (en néoadjuvant et en adjuvant pendant 3 mois). L'objectif principal était la survie sans progression (SSP). Trois cents patients ont été inclus, 2/3 d'entre eux avaient un adénocarcinome. L'étude était négative, avec une médiane de SSP de 2,9 ans dans le bras cétuximab contre 2 ans dans le bras contrôle (HR = 0,79 ; IC<sub>95</sub> : 0,80-1,07 ; p = 0,13). La différence en termes de survie globale (SG) n'était pas significative. Les profils de toxicité étaient comparables. En situation curative, la radiochimiothérapie préopératoire sans thérapie ciblée reste donc le traitement standard.<br></p><h3>Estomac<br></h3><p>Depuis l'essai ToGA en 2010, l'association 5-fluorouracile (FU)-cisplatine-trastuzumab est devenue le traitement de première ligne standard dans le traitement des adénocarcinomes gastriques et de la jonction œsogastrique HER positifs avancés. La double inhibition d'HER2, fondée sur l'association du trastuzumab et du pertuzumab, a démontré son efficacité dans les tumeurs mammaires HER2+. Dans ce contexte, l'objectif de l'étude de phase III JACOB était d'évaluer l'intérêt de la double inhibition trastuzumab + pertuzumab associée à la chimiothérapie 5-FU + capécitabine en première ligne des adénocarcinomes gastriques ou de la jonction œsogastrique avancés HER2+ <i>(2)</i>. Au total, 780 patients ont été randomisés. La SG (critère de jugement principal) n'était pas augmentée de manière significative, respectivement 17,5 mois contre 14,2 mois (HR = 0,84 ; p = 0,057) dans les bras trastuzumab + pertuzumab et trastuzumab seul. Aucun bénéfice particulier n'a été observé dans l'analyse de sous-groupes. En revanche, la SSP et le taux de réponse étaient augmentés dans le bras expérimental (respectivement 8,5 versus 7 mois, HR = 0,73 ; p = 0,0001 et 56,7 versus 48,3 % ; p = 0,26). Le profil de toxicité n'était pas différent. L'association 5-FU + cisplatine + trastuzumab reste donc le traitement de référence en première ligne des cancers gastriques avancés HER2+.<br></p><p>Dans le cas des cancers du sein métastatiques HER2+, il existe un bénéfice à poursuivre le trastuzumab au-delà de la progression, qui pourrait être comparé à la stratégie de blocage anti-angiogénique continu pratiquée dans le cancer colorectal métastatique (CCRm). L'étude de phase II randomisée japonaise T-ACT comparait en deuxième ligne le paclitaxel seul à la même chimiothérapie associée à du trastuzumab chez 91 patients ayant un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique avancé HER2+ progressifs sous une première ligne à base de 5-FU + cisplatine + trastuzumab <i>(3)</i>. La SSP, qui était le critère de jugement principal, n'était pas significativement différente entre les 2 bras (3,7 mois dans le bras expérimental versus 3,2 mois dans le bras contrôle) avec un HR à 0,91 (IC<sub>95</sub> : 0,67-1,22 ; p = 0,33). La SG médiane, le taux de réponse globale et le taux de contrôle de la maladie étaient également similaires entre les 2 groupes, tout comme les profils de toxicité. De manière intéressante, seuls 5 patients sur 16 considérés comme HER2+ avant la première ligne de chimiothérapie le restaient avant l'inclusion dans l'étude T-ACT, posant la question de la sélection de clones résistants, comme cela peut se voir avec le statut RAS et les CCRm. Compte tenu du faible effectif de cette phase II, une étude de phase III paraît nécessaire.<br></p><p>Les cellules souches cancéreuses (CSC) jouent un rôle dans la diffusion métastatique et la résistance thérapeutique. STAT-3 et la β-caténine ont une expression élevée dans les stades avancés de cancer gastrique, ce qui est associé à une diminution de la SG, notamment par leur implication dans le renouvellement des CSC. La napabucasine (BBI-608) est un inhibiteur oral des CSC, déjà testé dans les CCRm (étude négative). L'étude de phase III internationale BRIGHTER a randomisé 714 patients ayant un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique avancé progressif après une première ligne de chimiothérapie palliative entre paclitaxel + napabucasine et paclitaxel + placebo <i>(4)</i>. La SG médiane (critère de jugement principal) n'était pas significativement améliorée dans le bras napabucasine par rapport au placebo (6,9 versus 7,4 mois), pas plus que les critères de jugement secondaires (SSP, taux de réponse objective, taux de contrôle de la maladie). Une étude au design similaire est en cours dans le cancer du pancréas.<br></p><p>L'olaparib est un inhibiteur oral de poly-(ADP-ribose) polymérase (PARP), enzyme impliquée dans la réparation des cassures simple brin de l'ADN, qui est capable d'induire une létalité dite synthétique des cellules tumorales dans lesquelles il existe une altération du système de réparation homologue de l'ADN (ex : altérations des gènes BRCA, ATM, PALB2, RAD51, etc.). Après une étude de phase II encourageante, l'étude de phase III asiatique GOLD a randomisé 525 patients entre paclitaxel + olaparib ou placebo après échec d'une première ligne à base de 5-FU-platine <i>(5)</i>. L'étude était négative, avec une SG de 8,8 mois dans le groupe olaparib versus 6,9 mois dans le groupe placebo (HR = 0,79 ; p = 0,026).<br></p><p>Le ciblage thérapeutique de MET, récepteur à activité tyrosine kinase dont le ligand est HGF <i>(Hepatocyte Growth Factor)</i>, semblait une piste prometteuse pour le sous-groupe des cancers gastriques surexprimant le récepteur MET et/ou avec amplification du gène MET. Cependant, l'étude de phase III internationale RILOMET-1, évaluant le rilotumumab (anticorps anti-HGF) versus placebo combiné à une chimiothérapie par ECX (épirubicine, cisplatine, capécitabine) en première ligne de traitement des adénocarcinomes gastriques ou de la jonction œsogastrique avancés HER2- surexprimant MET est négative, sans démontrer une amélioration de la SG <i>(6)</i>. Aucun sous-groupe ne bénéficiait du rilotumumab, y compris chez les patients ayant la surexpression de MET la plus forte ou ceux avec amplification du gène MET.<br></p><h2>Cancer du pancréas<br></h2><p>L'étude de phase III CONKO-005 était la première à évaluer l'adjonction d'une thérapie ciblée à la gemcitabine dans le traitement adjuvant des adénocarcinomes du pancréas réséqués <i>(7)</i>. Il s'agit de l'erlotinib, inhibiteur oral de tyrosine kinase anti-EGFR, qui avait démontré en situation métastatique une efficacité statistiquement significative mais considérée comme cliniquement non pertinente. Dans cette étude multicentrique allemande, 436 malades ont été randomisés entre l'association gemcitabine + erlotinib (100 mg/j) ou gemcitabine seule (6 cycles) après résection R0 d'un adénocarcinome pancréatique, entre 2008 et 2013. Après un suivi médian de 54 mois, l'objectif principal de l'étude n'était pas atteint : il n'y avait aucune différence de survie sans récidive (SSR), évaluée à 11,4 mois dans chaque bras. La SG était également similaire (24,5 versus 26,5 mois dans le bras contrôle). Les résultats restaient négatifs dans tous les sous-groupes. Il s'agit d'une étude clairement négative confirmant l'échec de l'association gemcitabine + erlotinib dans le cancer du pancréas opéré, et confortant le standard actuel du FOLFIRINOX modifié dans cette indication.<br></p><p>Le microenvironnement tumoral des tumeurs pancréatiques est reconnu comme étant un frein à l'efficacité thérapeutique des chimiothérapies et des thérapies ciblées, notamment en raison d'une intense stromaréaction. L'inhibition de l'acide hyaluronique, qui est un composant du microenvironnement tumoral, semble donc être une voie prometteuse afin d'améliorer la délivrance intratumorale et l'efficacité des cytotoxiques. Le PEGPH20 est une hyaluronidase recombinante humaine pégylée. Dans l'étude de phase II randomisée HALO 202, 279 patients ayant un adénocarcinome du pancréas métastatique non prétraité ont reçu l'association gemcitabine/nab-paclitaxel ± PEGPH20. L'objectif principal était l'augmentation de la SSP <i>(8)</i>. Une analyse rétrospective de l'expression de l'acide hyaluronique (HA) était réalisée en immunohistochimie (n = 246). Une surexpression d'HA (HA<i>high</i>) était observée chez 84 (34 %) des patients. La SSP était significativement meilleure dans le bras PEGPH20 + chimiothérapie par rapport au bras chimiothérapie seule (6 versus 5,3 mois ; HR = 0,73 ; p = 0,049). Ce bénéfice était surtout très significatif et uniquement observé chez les patients HA<i>high</i> (9,2 versus 5,2 mois ; HR = 0,51 ; p = 0,048). Le taux de réponse objective était plus élevé avec le PEGPH20, que ce soit sur l'ensemble de la population (40 versus 33 % ; p = 0,23) ou chez les patients HA<i>high</i> (45 versus 31 % ; p = 0,24), bien que la différence ne soit pas significative. La SG était quant à elle similaire dans les 2 bras de traitement. Concernant la tolérance, lors d'une première phase de l'étude portant sur 146 patients, une augmentation significative du nombre d'événements thromboemboliques a été observée dans le bras PEGPH20 (43 versus 25 % ; p = 0,03), conduisant à l'introduction d'une anticoagulation prophylactique systématique par enoxaparine, associée à une diminution du risque thromboembolique (14 versus 10 % ; p = 0,72). Les effets indésirables de grades 3-4, significativement plus fréquents dans le bras PEGPH20, étaient les spasmes musculaires (13 versus 1 %), les myalgies (5 versus 0 %) et la neutropénie (29 versus 18 %). Un essai de phase III est en cours (HALO 301 - NCT02715804).<br></p><h2>Cancer des voies biliaires<br></h2><p>L'essai MOSCATO-01 de criblage moléculaire destiné à des patients porteurs d'un cancer en échappement thérapeutique avait pour objectif d'identifier des altérations moléculaires tumorales permettant d'orienter le traitement vers une thérapie ciblée adaptée, après discussion en réunion de concertation pluridisciplinaire dite “moléculaire” <i>(9)</i>. Parmi les 1 035 patients inclus dans l'essai, 43 (4 %) présentaient un cholangiocarcinome, dont 34 avec du matériel tumoral suffisant pour une analyse moléculaire extensive par les techniques de <i>Next Generation Sequencing</i> (NGS), CGH array, ARNseq et d'immunohistochimie. Une altération moléculaire “ciblable” sur le plan thérapeutique a été mise en évidence chez 23 (68 %) patients, dont 18 (78 %) ont pu être traités par une thérapie ciblée moléculaire adaptée. Les altérations “ciblables” les plus fréquentes étaient les mutations d'IDH1/2 (18 %), les mutations ou translocations de FGFR1/2 (16 %), les altérations activatrices d'EGFR, ERBB2, ERBB3 (16 %), les délétions/mutations de PTEN (14 %), les amplifications/translocations de MDM2 (10 %) et les mutations/amplifications de PIK3CA (10 %). La SSP médiane des 18 patients traités par thérapie ciblée adaptée était de 5,2 mois, et la moitié d'entre eux avaient un ratio de SSP (SSP sous la thérapie ciblée adaptée/SSP sous le traitement précédent) supérieur à 1,3. L'objectif principal de l'essai était donc atteint. Le taux de réponse était de 33 % et les meilleures réponses ont été obtenues avec des inhibiteurs de FGFR2 et de HER2. La SG des 18 patients traités par thérapie ciblée adaptée était significativement meilleure que celle des 20 patients n'ayant pu être orientés vers un tel traitement : 17 contre 7 mois (HR = 0,29 ; IC<sub>95</sub> : 0,11-0,76 ; p = 0,008). Cette étude est donc l'une des premières à valider le concept de médecine de précision en oncologie digestive, avec une efficacité qui semblait meilleure qu'avec la prise en charge standard. Des efforts sont toutefois nécessaires pour que chaque patient puisse bénéficier d'un criblage moléculaire complet au diagnostic et de la thérapie ciblée adaptée en cas de d'altération moléculaire dite “ciblable”.<br></p><h2>Cancer colorectal<br></h2><h3>Anti-EGFR<br></h3><p>L'essai VALENTINO de phase III randomisé a évalué l'intérêt d'un traitement d'entretien par 5-FU + panitumumab par rapport au panitumumab seul chez 229 patients ayant un CCRm contrôlé par 8 cycles de chimiothérapie d'induction de type FOLFOX + panitumumab <i>(10)</i>. L'objectif principal était la non-infériorité sur la SSP. Cette étude est négative puisque la médiane de SSP était significativement améliorée dans le bras 5-FU + panitumumab par rapport au bras panitumumab seul (10,2 versus 13 mois), avec un HR = 1,55 (IC<sub>95</sub> : 1,09-2,20 ; p = 0,011). Les thérapies ciblées seules, que ce soit les anti-EGFR ou les anti-VEGF, ne semblent pas avoir de place en traitement d'entretien, soulignant le rôle essentiel du 5-FU dans cette indication et la nécessité de conduire un essai avec le 5-FU seul en comparateur.<br></p><p>L'essai de phase II randomisé espagnol MACRO2 a quant à lui évalué l'entretien par cétuximab seul (n = 129) par comparaison avec la poursuite de la combinaison de chimiothérapie (n = 64) après un traitement initial par 8 cycles de FOLFOX-cétuximab <i>(11)</i>. Le critère principal était la SSP à 9 mois, avec un objectif de non-infériorité du cétuximab seul versus associé au FOLFOX. L'étude est positive avec une non-infériorité démontrée concernant le taux de patients sans progression à 9 mois (60 versus 72 % ; p < 0,1). Il n'y avait pas de différence significative en termes de SSP (9 versus 10 mois ; p = 0,39) et de SG (23 versus 27 mois ; p = 0,26). Cette phase II exploratoire suggère donc qu'un traitement d'entretien par cétuximab pourrait être une option valide après un traitement d'induction par FOLFOX-cétuximab, mais comme dans l'étude VALENTINO, il manque un bras contrôle avec le 5-FU seul. Au regard de ces 2 études, un traitement d'entretien par 5-FU + anti-EGFR semble donc à privilégier en cas d'induction par FOLFOX + anti-EGFR.<br></p><p>La quadrithérapie ou “3 + 1”, associant trichimiothérapie de type FOLFIRINOX (ou FOLFOXIRI) et thérapie ciblée, a été introduite avec succès grâce à l'étude TRIBE, qui testait le bévacizumab. L'étude de phase II randomisée allemande VOLFI explorait le taux de réponse objective (critère de jugement principal) sous FOLFOXIRI modifié + panitumumab par rapport au FOLFOXIRI en première ligne chez 96 patients ayant un CCRm RAS sauvage. Deux cohortes étaient individualisées : celle des patients dont les métastases sont définitivement non résécables (n = 65) et celle des patients dont les métastases sont potentiellement résécables (n = 31). Les résultats communiqués une première fois lors de l'ASCO® 2018 ont été actualisé lors de l'ESMO 2018 <i>(12)</i>. Le taux de réponse était de 87,3 % dans le groupe expérimental contre 60,6 % dans le groupe contrôle (HR = 4,47 ; IC<sub>95</sub> : 1,61-12,38 ; p = 0,004). Le taux de résection des métastases était de 33,3 contre 12,1 % (p = 0,02). Il n'y avait pas de différence en termes de SSP. Les données de SG sont toujours en attente. Concernant la tolérance, on déplorait 40 % d'effets indésirables sévères avec la quadrithérapie contre 18 % avec la trichimiothérapie, essentiellement digestifs et cutanéomuqueux. Chez des patients sélectionnés et ayant une tumeur RAS sauvage, un traitement par FOLFOXIRI modifié + panitumumab pourrait donc se discuter en vue d'une résécabilité secondaire des métastases, compte tenu du fort taux de réponse associé à ce protocole.<br></p><p>La quadrithérapie comportant le cétuximab a été évaluée dans l'essai randomisé de phase II français METHEP-2, dont les résultats définitifs ont été communiqués lors de l'ASCO® 2018 <i>(13)</i>. Les patients (n = 256) étaient porteurs d'un CCRm non résécable d'emblée et étaient randomisés une première fois entre bi- et trichimiothérapie. En cas de bichimiothérapie, une deuxième randomisation avait lieu entre FOLFOX et FOLFIRI. Tous les patients recevaient en plus de la chimiothérapie une thérapie ciblée adaptée au statut RAS : cétuximab en cas de tumeur RAS sauvage ou bévacizumab en cas de tumeur RAS mutée. L'objectif principal était l'amélioration du taux de résection hépatique de 20 % (de 50 à 70 %). Celui-ci était de 56,9 % dans le bras trichimiothérapie contre 45,2 % dans le bras bichimiothérapie (p = 0,062). Les taux correspondants avec le cétuximab et le bévacizumab étaient de 59,0 et 44,7 %. La médiane de SG était de 42,9 mois dans le bras trichimiothérapie et de 37,6 mois dans le bras bichimiothérapie (p = 0,24). Les médianes de SSP correspondantes étaient de 12,8 et 11,5 mois (p = 0,73). L'étude METHEP-2 est donc négative, mais démontre elle aussi de forts taux de réponse avec un protocole associant FOLFIRINOX et cétuximab. En conséquence, en cas de CCRm RAS sauvage, avec des métastases potentiellement résécables, le Thésaurus national de cancérologie digestive 2018 propose comme option un traitement associant FOLFIRINOX + anti-EGFR (recommandation de grade C).<br></p><p>Un autre essai (MACBETH) a lui aussi évalué la trichimiothérapie associée au cétuximab en première ligne des CCRm RAS sauvage <i>(14)</i>. Sur 143 cas randomisés, seuls 116 ont été analysés. Après réponse partielle ou stabilisation avec 8 cures de FOLFOXIRI modifié + cétuximab, les patients recevaient en traitement d'entretien le cétuximab (bras A ; n = 59) ou le bévacizumab (bras B ; n = 57). Après chimiothérapie d'induction, le taux de réponse objective était de 71,6 % et le taux de résection secondaire de métastases de 38,8 %, dont 28,4 % de résection R0. Le taux de SSP à 10 mois (critère de jugement principal) était de 50,8 % dans le bras A contre 40,4 % dans le bras B (pas d'analyse statistique car étude non comparative). Les médianes de SSP et de SG correspondantes étaient de 13,3 contre 10,8 mois et de 37,5 contre 37,0 mois (chez les patients ayant eu accès à un traitement d'entretien). Au total, cette étude démontre la faisabilité d'une quadrithérapie comportant le cétuximab en première ligne.<br></p><p>Le concept du “rechallenge” ou reprise des anti-EGFR repose sur la présence de clones RAS muté dans des tumeurs initialement RAS sauvage, qui sous anti-EGFR vont devenir majoritaires, rendant la tumeur moins sensible aux anti-EGFR, avec une possibilité de récupération de cette sensibilité après une période sans anti-EGFR (et donc sous anti-VEGF) faisant réapparaître les clones sensibles. Jusqu'ici, ce concept peinait à être démontré, essentiellement car il nécessitait des biopsies itératives, mal acceptées par les patients. La détermination du statut RAS sur prélèvement sanguin à partir de l'ADN tumoral circulant (concept de “biopsie liquide”) a cependant complétement modifié l'approche du “rechallenge”. Dans l'étude de phase II italienne monobras CRICKET, 28 patients ayant un CCRm RAS sauvage ont été inclus <i>(15)</i>. Ils étaient tous répondeurs sous (FOLF)IRI + cétuximab en première ligne, avec une SSP d'au moins 6 mois, puis progressifs, à l'origine d'une deuxième ligne par FOLFOX(IRI) + bévacizumab pendant au moins 4 mois. Lors de la progression sous cette deuxième ligne, on procédait à une reprise des anti-EGFR en troisième ligne avec une association irinotécan + cétuximab. Au moment de la reprise, le statut RAS était déterminé sur l'ADN tumoral circulant. Le taux de réponse partielle était de 21,5 % (confirmée dans 14,3 % des cas) et le taux de stabilisation de 32,1 %. La SSP était significativement augmentée en cas de statut RAS sauvage au moment de la reprise (4,0 versus 1,9 mois ; p = 0,026). Les SG n'étaient pas significativement différentes, mais avec un avantage numérique dans le bras RAS sauvage par rapport au bras RAS muté (12,5 versus 5,2 mois ; p = 0,024). Au total, 43 % des patients considérés initialement comme porteurs d'une tumeur RAS sauvage présentaient finalement une mutation RAS sur l'ADN tumoral circulant au moment de la reprise. Aucun des répondeurs n'avait une tumeur RAS mutée. L'étude CRICKET est donc la première à valider prospectivement le concept de “rechallenge” des anti-EGFR en cas de CCRm RAS sauvage, mais cette attitude implique nécessairement la détermination du statut RAS sanguin sur l'ADN tumoral circulant, actuellement non disponible en routine dans l'ensemble des plateformes de biologie moléculaire françaises.<br></p><p>L'association anti-EGFR et anti-VEGF-A s'est avérée délétère en première ligne de traitement du CCRm (études PACCE et CAIRO-2). L'essai de phase II randomisé E7208 a évalué l'association cétuximab + ramucirumab + irinotécan par rapport au cétuximab + irinotécan en deuxième ligne chez 102 patients ayant un CCRm RAS sauvage progressif sous oxaliplatine + bévacizumab <i>(16)</i>. La médiane de SSP (critère de jugement principal) n'était pas améliorée dans le bras expérimental par rapport au bras contrôle (5,8 versus 5,7 mois ; p = 0,069), tout comme la SG (19,7 versus 21,3 mois ; p = 0,57). La double inhibition anti-EGFR et anti-angiogénique en deuxième ligne n'est donc pas validée, et apporte encore un peu plus d'arguments pour ne pas prescrire un anti-EGFR en deuxième ligne après un anti-VEGF en cas de CCRm RAS sauvage.<br></p><p>En effet, 2 études publiées récemment vont également dans ce sens. L'étude de phase III italienne COMETS comparait, après progression sous une première ligne par FOLFIRI-bévacizumab, une séquence thérapeutique par cétuximab-irinotécan en deuxième ligne puis FOLFOX en troisième ligne à progression (n = 54), à la séquence opposée (n = 56) chez des patients atteints de CCRm KRAS sauvage <i>(17)</i>. Les médianes de survie, bien que sans différence significative, sont en faveur du bras avec FOLFOX en deuxième ligne, aussi bien en SSP (9,9 versus 11,3 mois ; p = 0,854), objectif principal de l'étude, qu'en SG (12,3 versus 18,6 mois ; p = 0,411). Aucune différence notable n'était constatée en termes de toxicité. La deuxième étude est l'essai de phase II français PRODIGE 18, comparant 2 stratégies en cas de progression sous une première ligne de traitement associant bichimiothérapie + bévacizumab : soit changement de la chimiothérapie (FOLFIRI en remplacement de FOLFOX ou vice versa en fonction du choix de la première ligne) avec poursuite du bévacizumab (bras A ; n = 65), soit introduction du cétuximab (bras B ; n = 67) <i>[18]</i>. Le critère principal de jugement correspondait au taux de SSP à 4 mois, 80,3 % pour le bras A contre 66,7 % pour le bras B. Les médianes de SSP et de SG correspondantes étaient de 7,1 contre 5,6 mois (p = 0,06) et de 15,8 contre 10,4 mois (p = 0,08). Au total, les résultats de l'étude PRODIGE 18 suggèrent un bénéfice de la poursuite du traitement anti-angiogénique par bévacizumab chez les patients ayant un CCRm RAS sauvage en progression après une première ligne associant bichimiothérapie + bévacizumab, et donc l'utilisation des anti-EGFR soit en première ligne, soit en troisième ligne.<br></p><h3>Anti-VEGF<br></h3><p>Après l'étude TRIBE, le même groupe coopératif italien GONO (Gruppo Oncologico del Nord Ovest) a communiqué pour la première fois à l'ESMO® 2018 les résultats de TRIBE-2 <i>(19)</i>, dont l'objectif était de renforcer le positionnement de la trichimiothérapie par FOLFOXIRI + bévacizumab en première ligne de traitement du CCRm, en y incorporant les stratégies d'entretien et réintroduction (études OPTIMOX et CAIRO-3), et en poursuivant la pression anti-angiogénique continue (études TML, VELOUR, RAISE). Les 679 patients inclus étaient rigoureusement sélectionnés : CCRm avec métastases jugées non résécables, entre 18 et 75 ans, OMS 0-1 voire 0 entre 71 et 75 ans, chimiothérapie adjuvante à base d'oxaliplatine non autorisée, chimiothérapie adjuvante à base de 5-FU autorisée si terminée il y a plus de 6 mois. Les patients étaient randomisés entre FOLFOXIRI + bévacizumab ou FOLFOX + bévacizumab. En cas de maladie stable ou de réponse partielle, les patients bénéficiaient d'un traitement d'entretien par 5-FU + bévacizumab, avec reprise d'une chimiothérapie plus intensive à progression (soit FOLFOXIRI + bévacizumab dans le bras expérimental, soit FOLFIRI + bévacizumab dans le bras contrôle), avec nouvel entretien jusqu'à progression en cas de maladie contrôlée. Le critère de jugement principal était la SSP 2, correspondant au délai entre la randomisation et la deuxième progression. Celle-ci était de 18,9 mois dans le groupe FOLFOXIRI + bévacizumab contre 16,2 mois dans le groupe FOLFOX + bévacizumab (HR = 0,69 ; IC<sub>95</sub> : 0,57-0,83 ; p < 0,001). Les taux de réponse correspondants étaient de 61 et 50 % (p = 0,005). Les données de SG et de sous-groupes moléculaires sont en attente. TRIBE-2 valide donc la possibilité de prescrire une quadrithérapie en première ligne à des patients rigoureusement sélectionnés, porteurs d'un CCR avec des métastases non résécables, et la possibilité d'entretien par 5-FU + bévacizumab, sans altérer l'accès à une deuxième ligne.<br></p><h3>Autres thérapies ciblées<br></h3><p>Un des mécanismes d'échappement tumoral est le transfert extranucléaire des suppresseurs naturels de tumeurs (APC, BRCA-a, FOZO, NPM, p21, p27, p53, etc.). L'eltanexor est le premier inhibiteur spécifique d'export nucléaire (<i>Selective Inhibitor of Nuclear Export</i>) oral testé dans le CCRm <i>(20)</i>, chez 30 patients lourdement prétraités (4 lignes antérieures en moyenne). La SSP médiane était de 3,5 mois dans le groupe 30 mg et de 2,6 mois dans le groupe 20 mg. Cette nouvelle classe thérapeutique en est donc à une phase précoce de son développement et demande à être testée sur de plus grands effectifs.<br></p><p>Le labétuzumab govitécan est un nouveau principe thérapeutique constitué d'un anticorps ciblant un antigène de la famille de l'ACE (antigène carcinoembryonnaire) [le CEACAM5 ou CD66e] couplé au SN-38 (principe actif de l'irinotécan). Le principe est de délivrer le SN-38 de façon ciblée, car plus de 80 % des CCR expriment le CEACAM5 afin d'en augmenter l'efficacité et d'en diminuer la toxicité systémique. Dans une étude de phases I/II chez 86 patients atteints d'un CCRm et lourdement prétraités (médiane de 5 lignes antérieures), on notait une réponse partielle et 42 stabilisations <i>(21)</i>. La SSP médiane était de 3,6 mois et la SG de 6,9 mois. Le profil de tolérance était marqué par des toxicités de grade supérieur ou égal à 3 à type de neutropénie (16 %), leucopénie (11 %), anémie (9 %) et diarrhée (7 %). Ces signaux sont bien entendu à confirmer dans des essais randomisés sur de plus grands effectifs.<br></p><h2>Conclusion<br></h2><p>Aucune thérapie ciblée n'a donc récemment émergé de manière probante en oncologie digestive (hormis le régorafénib dans le cas du carcinome hépatocellulaire en deuxième ligne). Deux hypothèses peuvent être avancées pour expliquer cela : le développement exponentiel de la recherche concernant l'immunothérapie et la fin annoncée des grands essais testant des thérapies ciblées sur de nombreux patients non sélectionnés d'après des critères “moléculaires”. En réalité, nos thérapies dites “ciblées” ne le sont pas entièrement, et l'avenir semble passer par la médecine de précision, nécessitant un séquençage moléculaire exhaustif pour chaque tumeur, avec adaptation en temps réel des thérapeutiques grâce à l'analyse de l'ADN tumoral circulant. Cependant, la route semble encore longue avant de pouvoir utiliser ce type de techniques en routine. D'ici là, nous devons optimiser les thérapies ciblées disponibles et, au vu des excellents résultats apportés par les trichimiothérapies + anti-VEGF ou anti-EGFR, nos “vieilles” thérapies ciblées ont encore de beaux jours devant elles !■</p>',
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'content' => '<p>La prise en charge des cancers digestifs est en perpétuelle évolution. Ces cancers restent parmi les plus fréquents. Le cancer colorectal est encore trop souvent diagnostiqué à un stade avancé. Cette situation n'évoluera pas tant que la participation au dépistage n'aura pas augmenté significativement. L'incidence du cancer du pancréas croît régulièrement et le pronostic reste sombre, même si des progrès sont constatés grâce à l'intensification de la chimiothérapie adjuvante <i>(1)</i>. L'incidence des cancers primitifs du foie est également en hausse <br>du fait de la persistance des facteurs étiologiques (hépatites virales, syndrome métabolique, mais avant tout consommation excessive d'alcool). Une amélioration de la survie est constatée ces dernières années.<br></p><p>Les études évaluant l'efficacité des thérapies ciblées dans le traitement des cancers digestifs sont nombreuses. Les anticorps monoclonaux antiangiogéniques et anti-EGFR <i>(Epidermal Growth Factor)</i> sont des traitements de référence pour les cancers colorectaux métastatiques, et les stratégies d'utilisation s'affinent (choix de la thérapeutique ciblée, ordre d'utilisation, association à une trichimiothérapie, réintroduction des anti-EGFR). Dans les autres localisations, l'apport des thérapies ciblées reste décevant. La possibilité de choisir la thérapie ciblée la plus adaptée grâce au phénotypage moléculaire tumoral est une perspective encourageante, mais l'efficacité de cette stratégie doit être démontrée par des études à grande échelle.<br></p><p>L'immunothérapie suscite beaucoup d'espoir. Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire ont montré une très grande efficacité dans le traitement des tumeurs présentant une instabilité microsatellitaire. Mais ces tumeurs sont rares au stade métastatique. Des résultats encourageants sont observés pour le traitement des carcinomes hépatocellulaires et des adénocarcinomes gastriques, mais les facteurs prédictifs d'efficacité de l'immunothérapie doivent être affinés afin de mieux sélectionner les patients.<br></p><p>Les progrès ne se limitent pas aux nouveaux traitements, mais sont également importants en chirurgie avec le développement des concepts de préhabilitation et de réhabilitation améliorée après chirurgie (RAAC). L'objectif est de diminuer la morbidité opératoire et de permettre une récupération postopératoire plus rapide du patient. D'autres innovations technologiques au bloc opératoire sont attendues dans les années à venir.<br></p><p>L'imagerie n'est pas en reste, avec l'utilisation de plus en plus large de l'IRM pour la détection des métastases hépatiques et le bilan des cancers du rectum. Des facteurs prédictifs de réponse aux traitements par chimiothérapie associée à une thérapie ciblée issue de l'analyse d'image seront bientôt disponibles. L'évaluation précoce par TEP/TDM pourra peut-être aider à décider d'un changement précoce de stratégie thérapeutique dans les cancers colorectaux métastatiques. Les examens de fusion TEP/IRM pourraient permettre une évaluation plus précise de l'extension et de la réponse au traitement néoadjuvant des cancers du rectum et du pancréas.<br></p><p>L'oncologie digestive est un aspect de la gastroentérologie passionnant, en évolution permanente.<br></p><p>Bonne lecture !<br></p>',
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'title' => 'Décroissance des mutations de résistance après l’arrêt des anti-EGFR : un rationnel pour leur réintroduction ?',
'published' => '<p>La “pression” induite par un traitement anti-EGFR génère une résistance clonale, qui se traduit par l’apparition progressive d’allèles mutés de résistance RAS et EGFR pendant le traitement. Dans ce travail, les auteurs ont étudié, par une technique très sensible de séquençage sur ADN tumoral circulant, la cinétique de ces allèles mutés de résistance, pendant puis après un traitement anti-EGFR dans une série rétrospective de patients atteints d’un cancer colorectal métastatique. Ils ont observé jusqu’à un maximum de 30 % de cellules tumorales avec mutations de résistance RAS/EGFR/BRAF/MAP2K1 à la progression, puis une décroissance exponentielle des allèles mutés après l’arrêt du traitement. Ils ont ainsi défini la cinétique de décroissance des allèles mutés dont la modélisation permet d’estimer la période de temps nécessaire pour réintroduire les anti-EGFR. La demi-vie de la décroissance est ainsi de 3,7 mois pour les mutations EGFR et de 4,7 mois pour les mutations RAS. Ces résultats, s’ils sont confirmés, constituent un rationnel pour un traitement intermittent par anti-EGFR, et contre les traitements anti-EGFR d’entretien (figure). Ils suggèrent d’éviter une pression thérapeutique continue des anti-EGFR et d’envisager plutôt leur réintroduction comme une nouvelle ligne thérapeutique.<br></p>',
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'content' => '<h2>Pancréas : ESPAC-4<br></h2><p>Depuis 2001, la chimiothérapie adjuvante est le standard dans l'adénocarcinome pancréatique, sur la base de l'étude de phase III ESPAC-1 (chimiothérapie par 5-fluorouracile [5FU] en bolus + acide folinique supérieure à observation) <i>[1]</i>. Les études de phase III CONKO-001 <i>(2)</i> [gemcitabine supérieure à observation] et ESPAC-3 <i>(3)</i> [gemcitabine aussi efficace que 5FU bolus, mais moins toxique], ont ensuite permis d'établir la recommandation de 6 mois de chimiothérapie adjuvante par gemcitabine ou 5-FU chez tous les patients opérés d'un adénocarcinome pancréatique, quel que soit le stade pTNM.<br></p><p>ESPAC-4 <i>(4)</i>, dont les résultats ont été publiés en 2017, est une étude de phase III multicentrique, internationale, qui a comparé l'efficacité de la chimiothérapie adjuvante par gemcitabine seule (1 000 mg/m<sup>2</sup> en 30 mn à J1, J8 et J15 ; 6 cycles de 28 jours) à l'association gemcitabine (selon le même schéma) + capécitabine (1 660 mg/m<sup>2</sup>/j, J1-J21 ; 6 cycles de 28 jours). Il était prévu d'inclure 722 patients pour montrer un bénéfice de survie globale (SG) de 26 % (HR =0,74 ; α bilatéral = 0,05 ; β = 0,10 ; 480 décès requis) en faveur de la bithérapie. Les principaux critères d'inclusion étaient un âge ≥ 18 ans, un adénocarcinome pancréatique réséqué (marges R0 ou R1), sans métastase retrouvée sur une imagerie datant de moins de 3 mois, quel que soit le taux de CA19-9, un PS ECOG 0-2 et une clairance de la créatinine au moins égale à 50 ml/mn. Les patients ayant reçu un traitement néo-adjuvant étaient exclus. La randomisation (1:1) était stratifiée sur le statut des marges de résection (R0 versus R1) et le pays. Le critère principal était la SG ; la survie sans maladie (SSM), les toxicités (CTCAE v4.03) et la qualité de vie (EORTC QLQ-C30) figuraient parmi les critères secondaires. Notons que les modalités de suivi (clinique, biologie, imagerie) étaient laissées au choix de chaque site.<br></p><p>Finalement, 732 patients ont été inclus dans 92 centres (Royaume-Uni majoritairement, Allemagne, France, Suède). L'analyse a été effectuée après 458 décès sur les 480 attendus, avec un suivi médian de 43,2 mois (IC<sub>95</sub> : 39,7-45,5). L'association gemcitabine + capécitabine a permis une augmentation de la SG médiane (28,0 versus 25,5 mois) [HR = 0,82 ; p = 0,032]. Le bénéfice était plus marqué chez les patients avec résection R0 et CA19-9 préopératoire élevé (≥ 150 U/ml). Six cent huit toxicités de grade 3-4 ont été observées chez 226 (63 %) des 359 patients traités par gemcitabine + capécitabine, contre 481 événements chez 196 (54 %) des 366 patients traités par gemcitabine seule, avec davantage de cas de neutropénies (38 versus 24 %), de diarrhées (5 versus 2 %) et de syndromes main-pied (7 versus 0 %) avec la bithérapie, sans retentissement sur la qualité de vie.<br></p><p>Cette étude a fait l'objet de critiques méthodologiques : absence d'imagerie postopératoire avant le début de la chimiothérapie, pourcentage élevé de patients avec CA19-9 augmenté, recul insuffisant, suivi radiologique non standardisé au Royaume-Uni, absence de différence sur la SSM, et seulement un tiers des patients ayant reçu un traitement après la récidive de leur maladie. Malgré ces critiques, et compte tenu de la différence significative observée pour la SG, la combinaison gemcitabine + capécitabine est une nouvelle option en adjuvant. Les résultats des études de phase III PRODIGE 24 (FOLFIRINOX modifié versus gemcitabine, présentés au congrès américain en oncologie clinique de 2018) et APACT (gemcitabine + nab-paclitaxel versus gemcitabine) sont attendus.<br></p><h2>Voies biliaires : MOSCATO-01<br></h2><p>Les thérapies dites ciblées (notamment anti-EGFR et antiangiogéniques) avaient jusqu'alors montré des résultats décevants chez les patients atteints de cancers des voies biliaires avancés non sélectionnés sur leur profil moléculaire <i>(5)</i>. <br></p><p>L'étude MOSCATO-01 <i>(6)</i> a apporté, en 2017, de nouveaux résultats prometteurs sur le traitement personnalisé des cancers des voies biliaires. Sur les 1 035 patients inclus dans l'étude globale, 43 (4 %) étaient atteints d'un cancer des voies biliaires. Ils avaient un PS de 0-1, et 77 % avaient un cholangiocarcinome intrahépatique. Le nombre médian de sites métastatiques était de 2 (IC<sub>95</sub> : 1-3) ; 61 % avaient eu une chirurgie du primitif. Ils avaient reçu 1 à 5 lignes de traitement antérieures (médiane : 2). La survie sans progression (SSP) médiane avec le traitement antérieur (SSP1) était de 3,0 mois (IC95 : 1,0-7,4).<br></p><p>La stratégie de profilage moléculaire (NGS, CGH, RNAseq, immunohistochimie) s'avérait envisageable, avec une durée médiane entre la biopsie et la décision thérapeutique (RCP moléculaire) de 21 jours (extrêmes : 7-133), 78 % d'échantillons tumoraux analysables et un taux de réussite pour détecter au moins 1 altération moléculaire d'environ 70 %. Les altérations ciblables les plus fréquentes étaient des mutations d'IDH1/2 (18 %), des translocations ou des mutations de FGFR1/2 (16 %), des mutations activatrices d'EGFR, ERBB2 ou ERBB3 (16 %), des délétions ou des mutations de PTEN (14 %), des amplifications ou des translocations de MDM2 (10 %) et des mutations ou des amplifications de PI3KCA (10 %). Les altérations étaient multiples dans 87 % des cas (médiane : 3 altérations par tumeurs). Il était considéré que le traitement ciblé apportait un bénéfice clinique si le ratio SSP2/SSP1 était supérieur à 1,3. Neuf patients sur les 18 traités atteignaient ce critère. Il était observé 1 réponse complète, 5 réponses partielles, 10 cas de stabilisation de la maladie et 2 cas de progression tumorale, soit un taux de réponses globales de 33 % et un taux de contrôle de la maladie de 88 %. Les patients très bons répondeurs avaient des tumeurs porteuses d'altérations de FGFR2, ERBB2 et ERBB3. La SG médiane était de 17 mois, contre 5 mois dans le groupe traitement non orienté (n = 25, toutefois, les résultats de ce groupe ne sont pas directement comparables à ceux des sujets traités, car ils comprenaient des patients de plus mauvais pronostic, n'ayant pu recevoir le traitement ciblé en raison d'une progression rapide de la maladie).<br></p><p>Des études de phase III en cours évaluent des inhibiteurs de FGFR (NCT03230318) ou d'IDH (NCT02989857) dans des populations sélectionnées (respectivement, des tumeurs avec fusion de FGFR2 ou mutations d'IDH1).<br></p><h2>Recherche<br></h2><p>Deux articles plus translationnels ont retenu notre attention en 2017.<br></p><p>V.P. Balachandran et al. <i>(7)</i> ont décrit, grâce à une combinaison de technologies d'immunoprofilage génétique, immunohistochimique et transcriptionnel et de biophysique computationnelle, chez les patients survivants à long terme après résection d'un adénocarcinome pancréatique, une immunité T protectrice efficace dirigée contre des antigènes tumoraux de haute qualité. Certains de ces néo-antigènes hautement immunogènes présentaient une homologie avec des peptides infectieux. Ces résultats pourraient guider l'application des immunothérapies, en identifiant des patients bons candidats et en aidant au choix, par exemple, des peptides vaccinaux.<br></p><p>L.T. Geller et al. <i>(8)</i> ont, quant à eux, documenté le rôle du microbiote intratumoral dans la résistance à la gemcitabine des adénocarcinomes pancréatiques. Ils ont montré que certaines bactéries peuvent métaboliser la gemcitabine sous sa forme inactive. Le métabolisme dépend de l'expression d'une isoforme longue d'une enzyme bactérienne, la cytidine désaminase (CDDL), observée principalement chez les gammaprotéobactéries. Dans un modèle murin de cancer du côlon, la résistance à la gemcitabine induite par des gammaprotéobactéries intratumorales exprimant la CDDL pouvait être levée par un cotraitement par ciprofloxacine. Les auteurs ont ensuite émis l'hypothèse que les bactéries intratumorales pourraient contribuer à la chimiorésistance des adénocarcinomes pancréatiques. En accord avec cette possibilité, sur 113 tumeurs humaines testées, 86 (76 %) étaient positives pour des bactéries intratumorales, principalement les gammaprotéobactéries. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives concernant l'optimisation thérapeutique de la chimiothérapie, à la frontière avec l'infectiologie.■</p>',
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'title' => 'Cancer colorectal métastatique, de l'intérêt des monothérapies ?',
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'content' => '<p></p><p>La prise en charge thérapeutique des cancers colorectaux métastatiques (CCRm), avec métastases définitivement non résécables, est le plus souvent définie selon une stratégie multiligne dont l'objectif est l'augmentation de la survie globale associée à une qualité de vie optimale. Chacune des séquences thérapeutiques est choisie selon les caractéristiques cliniques du patient (âge, comorbidités, performans status [PS]) et des facteurs biologiques et moléculaires liés à la tumeur (BRAF, KRAS, NRAS, voire microsatellite instability [MSI]). Dans ce contexte, l'indication d'une monothérapie peut être retenue, qu'il s'agisse des fluoropyrimidines, des anticorps anti-EGFR, du trifluridine/ tipiracil, du régorafénib ou plus récemment de l'immunothérapie pour les CCRm MSI+.</p><h2><span style="color: inherit; font-size: 27px;">Première ligne métastatique : fluoropyrimidines avec ou sans bévacizumab</span></h2><p>Au début des années 2000, les premières études ont comparé la capécitabine, prodrogue orale du 5-FU, à des schémas intraveineux avec bolus de 5-FU et acide folinique. En termes de survie sans progression (SSP) et de survie globale (SG), les résultats étaient comparables, de l'ordre de 3 à 4 mois et 12 mois, respectivement <i>(1)</i>.<br></p><p>Puis les combinaisons fluoropyrimidines et irinotécan ou oxaliplatine (schémas FOLFIRI et FOLFOX) ont permis d'obtenir des médianes de SSP et de SG d'environ 6 et 16 mois <i>(2, 3)</i>.<br></p><p>La monothérapie en première ligne métastatique a de nouveau suscité l'intérêt grâce à 3 études randomisées de phase III ayant intégré la stratégie multiligne dans leur schéma thérapeutique. Il s'agissait des études CAIRO, FOCUS et FFCD 2000-05, qui ont comparé la monothérapie à la bichimiothérapie, en définissant les deuxième et troisième lignes. Les conclusions étaient similaires pour ces 3 études, avec des SG identiques, que la stratégie multiligne soit initiée par une monothérapie de type fluoropyrimidine ou par une bichimiothérapie d'emblée <i>(4-6)</i>.<br></p><p>L'étude AVEX, qui a inclus des patients de 70 ans ou plus, a évalué le bénéfice de l'ajout du bévacizumab à la capécitabine. La médiane de SSP, objectif principal de l'étude, était de 9,1 mois dans le bras expérimental contre 5,1 mois dans celui capécitabine seule (HR = 0,53 ; IC<sub>95</sub> : 0,41-0,69) ; on note une tendance à l'amélioration de la SG sans différence statistiquement significative (20,7 versus 16,8 mois ; HR = 0,79 ; IC<sub>95</sub> : 0,57-1,09) <i>[7]</i>.<br></p><p>Tout récemment, l'étude allemande AIO KRK0110 a comparé FOLFIRI + bévacizumab à fluoropyrimidine + bévacizumab suivi de FOLFIRI + bévacizumab à progression. L'objectif principal de non-infériorité de la monothérapie n'a pas été atteint. De plus, il semble préférable que le schéma fluoropyrimidine + bévacizumab soit réservé aux patients ayant une tumeur RAS muté <i>(8)</i>.<br></p><h2>Deuxième ligne métastatique et au-delà<br></h2><h3>Tumeur RAS et BRAF non mutés : les anticorps anti-EGFR en monothérapie<br></h3><p>Les essais de troisième ligne métastatique avec les anticorps anti-EGFR <i>(9-11)</i> ont permis de conclure que les patients traités au-delà de la deuxième ligne métastatique bénéficient d'un anticorps anti-EGFR en monothérapie par comparaison avec les meilleurs soins de support. L'absence de gain en SG avec le panitumumab s'explique par un effet <i>“cross-over”</i> <i>(9)</i>. En monothérapie, le panitumumab et le cétuximab sont équivalents <i>(11)</i>.<br></p><h3>Traitement antérieur par fluoropyrimidine, oxaliplatine, irinotécan, et anticorps anti-EGFR pour les tumeurs RAS non muté<br></h3><p>Le régorafénib, inhibiteur multicible de tyrosine kinase agissant sur les cellules endothéliales, les péricytes et la cellule tumorale, a été évalué en monothérapie chez les patients multitraités atteints d'un CCRm <i>(12)</i>. L'étude CORRECT, menée sur 600 patients, a démontré un avantage en SG en cas de traitement par régorafénib comparativement au placebo (6,4 versus 5,0 mois ; HR = 0,77 ; IC<sub>95</sub> : 0,64-0,94) <i>[13]</i>.<br></p><p>Le TAS-102 est composé d'un produit actif, la trifluridine (FTD), et d'un inhibiteur de sa dégradation, le tipiracil. La trifluridine, analogue de la thymidine, s'incorpore à l'ADN et est responsable de son dysfonctionnement. Le métabolisme du TAS-102 diffère de ceux du 5-FU et de la capécitabine. Il peut être utilisé après résistance au 5-FU et être administré chez les patients porteurs d'une mutation de la dihydropyrimidine deshydrogénase (DPD). L'étude RECOURSE a inclus 800 patients multitraités randomisés selon un ratio 2:1 entre le bras expérimental recevant le TAS-102 et le bras placebo. Un bénéfice en SG était observé dans le bras chimiothérapie orale (7,1 versus 5,3 mois ; HR = 0,68 ; IC<sub>95</sub> : 0,58-0,81) <i>[14]</i>.<br></p><h2>Une niche thérapeutique : les patients avec un CCRm MSI+<br></h2><p>Les patients atteints d'un CCRm exprimant un statut MSI+ représentent approximativement 4 % de l'ensemble des malades porteurs de CCRm. Ces tumeurs, caractérisées par un taux de mutations élevé, sont particulièrement sensibles à l'immunothérapie, et notamment aux inhibiteurs des <i>“immune checkpoints”</i>.<br></p><p>L'efficacité du pembrolizumab, anticorps anti-PD-1, a été évaluée en situation métastatique réfractaire dans une population MSI et une autre, MSS. Aucune réponse n'a été obtenue dans la population des CCRm MSS.<br></p><p>À l'inverse, dans la population MSI, 40 % des patients présentaient une réponse objective <i>(15)</i>.<br></p><p>De façon similaire, le nivolumab, également anticorps anti-PD-1, a montré des résultats impressionnants avec un taux de réponse objective de 31 % et de stabilisation de la maladie de 69 % (étude de phase II CheckMate 142). Ces résultats étaient associés à une amélioration de la qualité de vie <i>(16)</i>.<br></p><h2>Conclusion : la monothérapie, dans quelles situations ?<br></h2><p>La monothérapie peut donc être proposée dans de nombreuses situations cliniques dans les CCRm, et en particulier, lorsque les métastases ne sont pas résécables :<br></p><ul><li>en première ligne métastatique avec fluoropyrimidine + bévacizumab, notamment chez les sujets âgés. Cette combinaison peut aussi être retenue quel que soit l'âge du patient, plus particulièrement lorsque la tumeur est RAS muté ;<br></li></ul><ul><li>au-delà de la deuxième ligne, avec les anticorps anti-EGFR, le trifluridine/tipiracil et le régorafénib ; <br></li></ul><ul><li>pour les CCRm MSI+ avec les anticorps anti-PD-1.■</li></ul>',
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'content' => '<h2>Cancer du côlon non métastatique<br></h2><p>Après avoir montré que la présence d'ADN tumoral circulant (ADNtc) chez les patients ayant un cancer du côlon de stade II <i>(1)</i> ou un cancer du rectum T3/T4 et/ou N+ <i>(2)</i> permettait d'identifier les sujets les plus à risque de rechute, la même équipe australienne s'est cette fois intéressée aux patients présentant un cancer du côlon de stade III (Tie J et al., abstr. 3516). Les prélèvements ont été réalisés chez 95 patients après la chirurgie puis avant, pendant et à la fin de la chimiothérapie (CT) adjuvante. Au total, 20 % des patients ont rechuté. Les résultats sont impressionnants et mettent en évidence une survie sans rechute (SSR) très inférieure chez les 20 % de patients ayant de l'ADNtc détectable après la chirurgie et chez les 17 % des patients positifs à l'issue de la CT. Après la CT adjuvante, la détection d'ADNtc indique un risque de récidive à 2 ans de 82 %, contre 27 % lorsque l'ADNtc n'est pas détecté. Même chez les patients ayant un antigène carcinoembryonnaire (ACE) postopératoire normal, l'ADNtc est un bon marqueur du risque de récidive : 84 % de récidive en cas de positivité, contre 55 % en l'absence d'ADNtc détecté <a href="#" class="exponent">(figure 1)</a>. Si ces données se confirment (un essai de phase III, DYNAMIC-III, est en cours), le monitorage de l'ADNtc permettrait d'identifier en temps réel les patients les plus sensibles ou résistants à la CT adjuvante.<br></p><p>Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) sont susceptibles d'affecter l'efficacité de la capécitabine en modifiant sa dissolution et son absorption du fait de l'élévation du pH gastrique <i>(3, 4)</i>. Une étude monocentrique rétrospective canadienne a exploré l'impact des IPP chez 389 patients traités en adjuvant pour un cancer colorectal (CCR) [Wong G et al., abstr. 3614]. La SSR à 3 ans était significativement réduite dans le groupe XELOX (n = 214) chez les patients traités par IPP (23 %) [70 contre 83 % ; p = 0,03], alors qu'il n'y avait pas de différence significative dans le groupe FOLFOX (n = 175 ; IPP : 28 %). En analyse multivariée, les IPP multipliaient par 2 le risque de récidive (HR = 2,0 ; p = 0,03). Dans l'attente d'une étude prospective, les auteurs suggèrent de privilégier le FOLFOX si un traitement par IPP doit être maintenu pendant la CT adjuvante.<br></p><h2>Cancer du rectum<br></h2><p>L'étude de phase II randomisée sud-coréenne ADORE, qui comparait chez 321 patients atteints d'un cancer du rectum au stade ypII (ypT3-4, N0) ou ypIII (ypT1-4, N1-2) 4 mois de CT adjuvante par 5-fluorouracile (5-FU) [380 mg/m² 1 sem./mois] et acide folinique (FL) ou FOLFOX après radiochimiothérapie (RCT) préopératoire et exérèse totale du mésorectum avait fait grand bruit à l'époque <i>(5)</i>. La survie sans maladie (SSM) à 3 ans était meilleure chez les patients traités par FOLFOX (72 versus 63 % ; HR = 0,66 ; IC<sub>95</sub> : 0,43-0,99 ; p = 0,047) au prix d'une augmentation significative, mais acceptable, de la toxicité hématologique, digestive et neurologique. En analyse de sous-groupes, les stades ypII semblaient tirer un bénéfice du FOLFOX moins important. Les résultats à long terme (suivi médian de 74,1 mois) de cet essai montrent une SSM toujours meilleure dans le bras FOLFOX (68 versus 57 % ; HR = 0,63 ; IC<sub>95</sub> : 0,43-0,93 ; p = 0,02) [Hong YS et al., abstr. 3501] <a href="#" class="exponent">(figure 2)</a>. L'analyse de sous-groupes met en évidence un bénéfice plus important dans les stades ypIII (HR = 0,59 ; p = 0,019), ypN1b (HR = 0,35 ; p = 0,017), ypN2 (HR = 0,47 ; p = 0,048) <a href="#" class="exponent">[figure 3]</a>, les hauts grades histologiques (HR = 0,28 ; p = 0,045), en l'absence d'envahissement lymphovasculaire (HR = 0,55 ; p = 0,013) ou périnerveux (HR = 0,53 ; p = 0,01), chez les hommes (HR = 0,62 ; p = 0,039) et les moins de 65 ans (HR = 0,64 ; p = 0,034). La survie globale (SG) n'était pas significativement améliorée (78 versus 76 % à 6 ans ; HR = 0,73 ; IC<sub>95</sub> : 0,45-1,19 ; p = 0,21). Dans l'analyse de sous-groupes pour la SG, les patients de stade ypN2 et ceux ayant une régression tumorale minime sont ceux qui bénéficient le plus du FOLFOX (HR = 0,42 ; p = 0,04 et HR = 0,42 ; p = 0,043, respectivement).<br></p><p>Dans le cancer du rectum, l'oxaliplatine semble avoir sa place en adjuvant plutôt qu'en préopératoire : lors de la même session orale, les résultats à long terme de l'étude PETACC-6 montrent l'absence de bénéfice en SSM (71 % à 5 ans dans les 2 bras ; HR ajusté = 1,02 ; IC<sub>95</sub> : 0,82-1,28 ; p = 0,84) ou en SG (83 versus 80 % à 5 ans ; HR ajusté = 1,17 ; IC<sub>95</sub> : 0,89-1,54 ; p = 0,25) à l'addition d'oxaliplatine lors de la RCT préopératoire ou à la capécitabine adjuvante chez des patients présentant un cancer du rectum cT3/T4 et/ou cN+ (Schmoll HJ et al., abstr. 3500). Dans une autre étude, chinoise (FOWARC), incluant 495 patients atteints d'un cancer du rectum de stade II-III, le taux de récidive locale, la SSM et la SG à 3 ans étaient comparables dans les 3 bras : 5-FU + RT, FOLFOX + RT ou FOLFOX seul (Deng Y et al., abstr. 3502). Le FOLFOX seul pourrait ainsi être une option en cas de RT impossible.<br></p><h2>Cancer colorectal métastatique<br></h2><p>L'étude de phase II randomisée allemande VOLFI (AIO-KRK0109), dont les premiers résultats avaient été présentés à l'ESMO 2017, a évalué une tri-CT par FOLFOXIRI modifié (irinotécan réduit à 150 mg/m² et 5-FU à 3 000 mg/m², sans bolus) en association avec le panitumumab par rapport au FOLFOXIRI seul, chez 96 patients ayant un indice de performance (PS) 0-1 et un cancer colorectal métastatique (CCRm) non résécable, RAS sauvage (Geissler M et al., abstr. 3509). L'objectif principal de l'étude était le taux de réponse objective (RO). Les résultats d'efficacité étaient en faveur du bras combiné affichant un taux de RO de 87 versus 61 % pour le bras FOLFOXIRI seul (p = 0,004) et un taux de contrôle tumoral de 97 versus 79 % (p = 0,007), respectivement. L'avantage en termes de taux de RO était statistiquement significatif en cas de primitif gauche (91 versus 61 % ; p = 0,03), mais non en cas de primitif droit (70 versus 38 % ; p = NS), toutefois, le faible effectif de l'étude ne permettait pas de conclure. Les patients BRAF muté (n = 16) bénéficiaient également de la quadrithérapie (86 versus 22 % ; p = 0,041). Le taux de résection secondaire chez les patients avec métastases potentiellement résécables était de 75 % (n = 12) dans le bras combiné contre 36 % (n = 4) dans le bras contrôle. Il n'y avait pas de différence en termes de survie sans progression (SSP) [9,7 versus 10,1 mois ; p = 0,72]. Les événements indésirables de grade 3-5 étaient significativement plus fréquents dans le bras combiné (33 versus 12 % ; p = 0,03), mais les données de qualité de vie étaient similaires dans les 2 bras. Ces résultats actualisés de la première et seule étude randomisée à ce jour comparant tri-CT sans et avec thérapie ciblée suggèrent donc l'intérêt d'une quadrithérapie avec anti-EGFR en première ligne de traitement du CCRm RAS sauvage, notamment en cas de primitif colique gauche. Les résultats finaux de l'essai randomisé de phase II français PRODIGE 21 METHEP-2 sont plus mitigés (Ychou M et al., abstr. 3535). Pour mémoire, 256 patients ont été randomisés entre bi-CT (FOLFOX ou FOLFIRI) et tri-CT (FOLFIRINOX), en association avec une thérapie ciblée (cétuximab si statut RAS sauvage, bévacizumab sinon). Si le taux de résection R0/R1 (57 versus 48 %), la SSP (12,8 versus 11,5 mois ; HR = 0,73) et la SG (42,9 versus 37,7 mois ; HR = 0,80) ont été numériquement supérieurs, la significativité statistique n'a pas été atteinte (problème de puissance ?). Les taux de RO dans chaque bras n'ont pas été fournis ; dans une analyse exploratoire, ils étaient plus nombreux avec le cétuximab en association avec une bi- ou une tri-CT (mais on rappelle que la thérapie ciblée était allouée selon le statut RAS et non par randomisation). Les résultats contrastés de ces 2 études justifient l'essai randomisé français PANIRINOX en cours, qui compare FOLFIRINOX + panitumumab à FOLFOX + panitumumab, avec comme particularité la détermination du statut tumoral RAS et BRAF sur ADN circulant.<br></p><p>Si le traitement d'entretien par fluoropyrimidine ± bévacizumab des patients atteints de CCRm est l'option de référence après CT d'induction avec bévacizumab, le traitement d'entretien après CT d'induction avec anti-EGFR est en revanche mal codifié <i>(6)</i>. L'étude de phase II randomisée VALENTINO, menée en Italie chez 229 patients présentant un CCRm RAS sauvage, a échoué à démontrer la non-infériorité du panitumumab comparativement à l'association 5-FU + leucovorine (LV) + panitumumab en traitement d'entretien après 4 mois d'induction par FOLFOX + panitumumab (Pietrantonio F et al., abstr. 3505) <a href="#" class="exponent">[tableau I]</a>. De fait, ces résultats suggèrent plutôt de préférer l'association 5-FU + LV + panitumumab, au prix toutefois d'une toxicité de grade 3-4 supérieure : cutanée (22 versus 14 %), mucite (6 versus 1 %), syndrome main-pied (5 versus 1 %), diarrhée (4 versus 1 %), neutropénie (3 versus 0 %).<br></p><p>L'émergence de mutations RAS sous la pression thérapeutique exercée par les anti-EGFR montre l'intérêt de chercher ces mutations avant leur éventuelle réintroduction. L'étude de phase II italienne CRICKET les a cherchées de façon prospective et par biopsies liquides (Rossini D et al., abstr. 12007). Les patients, tous RAS/BRAF sauvage, initialement répondeurs à l'association irinotécan + cétuximab en première ligne (RO et SSP > 6 mois) ont été traités en troisième ligne par la même combinaison, au minimum 4 mois après la fin du traitement de première ligne. Une deuxième ligne sans anti-EGFR devait s'intercaler. Une biopsie liquide était réalisée avant le début de la troisième ligne à la recherche de mutations RAS/BRAF. Six patients (21 %) ont répondu et le taux de contrôle a été de 54 %. Parmi les 12 patients avec mutation RAS à la biopsie liquide, aucun n'a présenté de RO. La SSP des patients RAS sauvage sur la biopsie liquide a été supérieure à celle des patients avec mutation sur la biopsie liquide (3,9 versus 1,9 mois ; HR = 0,48 ; p = 0,048). Ces résultats fournissent des arguments en faveur du concept de réintroduction des anti-EGFR, l'exclusion des patients porteurs d'une mutation RAS secondaire identifiée en biopsie liquide avant traitement permettant d'éviter un traitement inefficace.<br></p><p>La carcinose péritonéale d'origine colorectale (CPCR), même isolée, reste de mauvais pronostic, la SG médiane ne dépassant pas 18 mois <i>(7)</i>. Plusieurs études prospectives et rétrospectives ainsi qu'une étude de phase III <i>(8)</i> ont suggéré l'intérêt de combiner chirurgie de cytoréduction maximale – contre la maladie supramillimétrique – et chimiohyperthermie intrapéritonéale peropératoire (CHIP) – contre la maladie inframillimétrique – avec des médianes de SG atteignant jusqu'à 40 mois. Le caractère complet de la résection macroscopique et l'index de carcinose péritonéale (<i>Peritoneal Carcinomatosis Index</i> [PCI]), compris entre 0 et 39 (importance de la carcinose gradée entre 0 et 3 dans chacune des 13 régions de l'abdomen) sont les 2 facteurs pronostiques majeurs. L'étude de phase III française PRODIGE 7 a randomisé 265 patients atteints de CPCR isolée (PCI < 25) entre chirurgie de cytoréduction seule ou suivie de CHIP (randomisation peropératoire). Les patients ont tous reçu une CT systémique pré-, post- ou péri-opératoire pendant 6 mois (Quenet F et al., abstr. LBA3503). La morbidité à 60 jours (24 versus 14 % ; p = 0,03) et la durée d'hospitalisation étaient plus élevées dans le bras CHIP, et la SG non améliorée (41,7 versus 41,2 mois ; p = 0,99), de même que la SSR <a href="#" class="exponent">(figure 4)</a>.<br></p><p>Après les résultats négatifs de l'essai français de phase III PROPHYLOCHIP sur la chirurgie de deuxième regard avec CHIP prophylactique après résection d'une tumeur colorectale primitive à haut risque de récidive péritonéale (Goere D et al., abstr. 3531), ces résultats sont bien décevants. Plusieurs pistes restent à explorer : la CHIP n'est-elle bénéfique qu'en cas de PCI intermédiaire (entre 11 et 15), un bénéfice de SG (41,6 versus 32,7 mois ; HR = 0,44 ; p = 0,02) <a href="#" class="exponent">[figure 5]</a> ayant été observé dans l'analyse de sous-groupes. En d'autres termes, la CHIP est-elle inutile pour les CPCR modérées (PCI < 10) et inefficace pour les CPCR étendues (PCI > 16) ? Pourra-t-on en améliorer l'efficacité en changeant les produits administrés ou leurs modalités d'administration (on pense notamment à une administration répétée par aérosolisation [procédé PIPAC]) ? En tout état de cause, on notera les SG > 40 mois, très supérieures à celles des CPCR non résécables : si la CHIP n'a pas démontré son efficacité, une résection chirurgicale optimale doit être proposée à toutes les CPCR potentiellement résécables.<br></p><h2>Cancer de l'estomac<br></h2><p>Faut-il poursuivre le trastuzumab avec le paclitaxel, ou se contenter du paclitaxel seul, chez les patients atteints de cancer de l'estomac ou du cardia HER2+ métastatique progressif après fluoropyrimidine + cisplatine + trastuzumab ? La réponse est négative selon les résultats de l'étude japonaise randomisée de phase II T-ACT, tant en termes de SSP (3,7 versus 3,2 mois ; HR = 0,91 ; IC<sub>95</sub> : 0,67-1,22 ; p = 0,33) que de SG (10,2 versus 9,9 mois ; HR = 1,23 ; IC<sub>95</sub> : 0,75-1,99 ; p = 0,20) [Makiyama A et al., abstr. 4011]. La négativation de la surexpression tumorale de HER2 après traitement par trastuzumab, qui concernerait jusqu'à 60 % des patients dans une autre étude japonaise (Kashiwada T et al., abstr. 4038), pourrait expliquer l'inefficacité du trastuzumab après progression.<br></p><p>Le pembrolizumab a montré dans l'étude KEYNOTE-059 un taux de RO de 15 % chez les patients atteints de cancer de l'estomac à un stade avancé, traités en troisième ligne ou plus <i>(9)</i>. L'étude de phase III KEYNOTE-061 a comparé le pembrolizumab au paclitaxel en deuxième ligne après traitement par fluoropyrimidine + sels de platine (Fuchs CS et al., abstr. 4062). La SG de 395 patients sur 592 inclus au total avec surexpression de PD-L1 (<i>Combined Positive Score</i> [CPS] ≥ 1), critère de jugement principal de l'étude, n'était pas améliorée par le pembrolizumab (9,1 versus 8,3 mois ; HR = 0,82 ; IC<sub>95</sub> : 0,66-1,03 ; p = 0,042, seuil de significativité fixé à p < 0,0135), de même que la SSP ou le taux de RO (16 versus 14 %). En revanche, la durée médiane de RO était nettement en faveur du pembrolizumab (18 versus 5,2 mois) et la toxicité moindre (grade 3-5 : 14 versus 35 %). L'effet du pembrolizumab était plus net chez les patients PS 0, présentant une tumeur du cardia, avec un CPS ≥ 10 (HR = 0,64 ; IC<sub>95</sub> : 0,41-1,02) et de statut MSI <i>(MicroSatellite Instability)</i> [7 %] (HR = 0,42 ; IC<sub>95</sub> : 0,13-1,31 ; taux de RO : 47 versus 17 %). Ces résultats suggèrent de ne pas proposer d'immunothérapie en monothérapie aux patients ne surexprimant pas PD-L1. En revanche, pour les patients MSI (évalués pour la première fois dans une étude randomisée), l'intérêt de l'immunothérapie se confirme.<br></p><h2>Tumeurs neuroendocrines<br></h2><p>L'étude randomisée de phase II américaine ECOG E2211 a comparé pour la première fois, chez 144 patients traités pour une tumeur neuroendocrine bien différenciée pancréatique (TNEp) localement avancée ou métastatique progressive de grade 1 ou 2, le témozolomide (200 mg/m<sup>2</sup> J1-J5) seul ou associé à la capécitabine (témozolomide 200 mg/m<sup>2</sup> J10-J14 et capécitabine 750 mg/m<sup>2</sup> × 2/j J1-J14 tous les 28 jours) – schéma TEMCAP, déclinaison orale de la combinaison 5-FU-dacarbazine (Kunz PL et al., abstr. 4004). <br>Le taux de RO était similaire dans les 2 bras (33 versus 28 % ; p = 0,47) et nettement supérieur à celui observé avec les thérapies ciblées. La SSP (22,7 versus 14,4 mois ; HR = 0,58 ; p = 0,023) et la SG (médiane non atteinte versus 38 mois ; HR = 0,41 ; p = 0,012) étaient en faveur de l'association, au prix d'une toxicité de grade 3-4 2 fois plus fréquente, notamment digestive (nausées-vomissements : 8 %) et hématologique (neutropénie : 13 %). Cette étude suggère donc l'efficacité de la combinaison TEMCAP dans les TNEp progressives. Toutefois, la randomisation déséquilibrée avec surreprésentation des formes favorables dans le bras combiné (grade 1 et délai depuis le diagnostic supérieur) justifie la comparaison du schéma TEMCAP avec le schéma de CT standard (5-FU-streptozotocine), comme dans l'essai BETTER-2 actuellement conduit en France.<br></p><h2>Carcinome hépatocellulaire<br></h2><p>L'essai de phase III international CELESTIAL, évaluant en double aveugle le cabozantinib, inhibiteur de tyrosine kinase anti-MET (récepteur de l'<i>Hepatocyte Growth Factor</i>) et anti-VEGFR-2 contre placebo, démontre, chez 707 patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC) avancé en échec du sorafénib, un bénéfice en SSP (5,2 versus 1,9 mois ; HR = 0,44 ; IC<sub>95</sub> : 0,36-0,52 ; p < 0,0001) et en SG (10,2 versus 8 mois ; HR = 0,76 ; IC<sub>95</sub> : 0,63-0,92 ; p = 0,0049) du cabozantinib, inhibiteur de tyrosine kinase anti-MET (récepteur de l'<i>Hepatocyte Growth Factor</i>) et anti-VEGFR-2 (Abou-Alfa GK et al., abstr. 4019). Les principales toxicités du cabozantinib de grade 3-4 étaient : le syndrome main-pied (17 %), l'hypertension artérielle (16 %), l'hypertransaminasémie (11 %), l'asthénie (10 %) et la diarrhée (10 %).<br></p><p>L'étude REACH comparant le ramucirumab (anticorps anti-VEGFR-2) à un placebo après échec du sorafénib n'avait pas montré de différence significative en termes de SG <i>(10)</i>. Cependant, il y avait un bénéfice chez les patients ayant un taux d'alphafœtoprotéine (AFP) > 400 ng/ml. Ce sont ces patients qui ont été inclus dans l'étude de phase III contre placebo REACH-2 (Zhu AX et al., abstr. 4003). Les résultats montrent un bénéfice en SSP (2,8 versus 1,6 mois ; HR = 0,45 ; IC<sub>95</sub> : 0,34-0,60 ; p = 0,0001) et en SG (8,6 versus 7,3 mois ; HR = 0,71 ; IC<sub>95</sub> : 0,53-0,95 ; p = 0,02), qui semble s'accroître avec le temps (SG à 18 mois : 25 versus 11 %). Le taux de RO était de 5 % avec le ramucirumab, contre 1 % avec le placebo (p = 0,12).<br></p><p>Le cabozantinib et le ramucirumab intègrent donc le club de moins en moins fermé des molécules actives dans le CHC avancé au côté de 3 autres antiangiogéniques – sorafénib, régorafénib, lenvatinib – et d'une immunothérapie (nivolumab). Il était donc logique d'étudier l'association de ces 2 classes thérapeutiques. Une étude de phase I (impliquant donc les réserves d'usage inhérentes à ce type d'étude) chez 43 patients (23 évaluables) atteints de CHC avancé montre, outre la bonne tolérance, l'efficacité particulièrement prometteuse en première ligne de l'atézolizumab (anti-PD-L1) en association à un antiangiogénique pur (le bévacizumab), avec un taux de RO impressionnant atteignant 65 % (relecture centralisée indépendante) [Stein S et al., abstr. 4074] <a href="#" class="exponent">(figure 6)</a>. Les RO ont dépassé 6 mois pour 10 patients sur 14 et 12 mois pour 3 d'entre eux. Les médianes de SSP, de durée de RO et de SG n'ont pas été atteintes. Une étude de phase III (IMbrave 150) est en cours.<br></p><h2>Cancer du pancréas<br></h2><p>Le FOLFIRINOX est une des CT de référence en première ligne métastatique des cancers du pancréas, avec un bénéfice en SSP (6,4 versus 3,3 mois ; p < 0,001) et en SG (11,1 versus 6,8 mois ; p < 0,001) par rapport à la gemcitabine <i>(11)</i>. Afin de limiter la neuropathie périphérique liée à l'oxaliplatine, l'étude française de phase II PRODIGE 35-PANOPTIMOX a randomisé 273 patients (âge < 75 ans, PS 0-1) en 3 bras : FOLFIRINOX pendant 6 mois (bras A), FOLFIRINOX pendant 4 mois suivi d'un traitement d'entretien par LV5FU2 avec réintroduction du FOLFIRINOX à progression (bras B) et schéma FIRGEM (alternance de FOLFIRI-3 et de gemcitabine tous les 2 mois ; bras C) <i>[12]</i> (Dahan L et al., abstr. 4000). La SSP à 6 mois (critère de jugement principal de l'étude) était de 47 % dans le bras A, 44 % dans le bras B et 34 % dans le bras C, avec des taux de RO de 37, 38 et 27 %, respectivement. La SSP et la SG étaient respectivement de 6,3, 5,7 et 4,5 mois et 10,1, 11,0 et 7,3 mois. Le nombre de cycles de FOLFIRINOX dans les bras A et B était respectivement de 8,7 et 7,7. La durée médiane de maintenance par LV5FU2 des patients du bras B était de 3,3 mois (0,03-22,6 mois) et 30 % ont eu une réintroduction du FOLFIRINOX à progression. La toxicité neurologique de grade 3-4 était de 10 % dans le bras A et de 19 % dans le bras B, sans doute du fait d'une exposition plus longue à l'oxaliplatine dans ce dernier, avec une dose cumulée d'oxaliplatine de 83 % dans le bras A et de 92 % dans le bras B. Au total, la maintenance par LV5FU2 après 4 mois de FOLFIRINOX en première ligne de traitement des cancers du pancréas métastatiques paraît faisable et efficace.<br></p><p>L'étude de phase III PRODIGE 24/CCTG PA.6 a été menée dans 77 centres français et canadiens. Elle a comparé, chez 493 patients âgés de 18 à 79 ans, PS 0-1, après résection R0 ou R1 d'un adénocarcinome du pancréas, une CT adjuvante de 6 mois par FOLFIRINOX modifié (FOLFIRINOXm : sans bolus intraveineux de 5-FU et avec une dose réduite d'irinotécan à 150 mg/m² – à partir du patient 162, par amendement – afin d'en limiter la toxicité hématologique et la diarrhée) ou par gemcitabine (Conroy T et al., abstr. LBA4001). Un scanner postopératoire et un CA 19-9 sérique < 180 U/ml étaient exigés à l'inclusion. La tolérance des différents schémas était acceptable, avec un seul décès toxique survenu dans le bras gemcitabine <a href="#" class="exponent">(tableau II)</a>. En particulier, il n'y a pas eu plus de neutropénies fébriles, alors que la prophylaxie secondaire par G-CSF <i>(Granulocyte-Colony Stimulating Factor)</i> n'a concerné que 60 % des patients dans le bras FOLFIRINOXm. Le FOLFIRINOXm a quasiment doublé la SSM qui était l'objectif principal (21,6 versus 12,8 mois [40 versus 21 % à 3 ans] ; HR = 0,58 ; p < 0,0001) <a href="#" class="exponent">[figure 7]</a> et a amélioré la SG de 19 mois en médiane (54,4 versus 35,0 mois ; HR = 0,64 ; p = 0,003), avec un gain net en SG et en survie spécifique de 15 % à 3 ans <a href="#" class="exponent">(figure 8)</a>. Le bénéfice du FOLFIRINOXm se retrouvait dans tous les sous-groupes (taux de CA 19-9 < ou > 90 U/ml, R0/R1, T1-T2/T3-T4, N0/N+, délai d'instauration > 8 semaines). Le schéma FOLFIRINOXm doit donc être considéré désormais comme le nouveau standard de traitement adjuvant du cancer du pancréas chez les patients éligibles. Reste-t-il une place pour la gemcitabine, voire la combinaison gemcitabine + capécitabine (schéma GEMCAP) ? Concernant cette dernière, il n'est pas aisé de délimiter la niche dans laquelle elle pourrait se faire une place. Quels patients seraient de fait jugés non candidats au FOLFIRINOX, mais capables de recevoir une combinaison GEMCAP plutôt que la gemcitabine seule ? Auquel cas le GEMCAP aura été un éphémère standard… Finalement, la gemcitabine serait une option plus recevable pour les patients fragiles ou présentant une contre-indication aux fluoropyrimidines. Quel futur essai faudrait-il faire en adjuvant ? À cette question, Thierry Conroy, investigateur principal de l'essai PRODIGE 24, a suggéré de l'évaluer en néo-adjuvant (ou péri-opératoire). C'est justement l'objet de l'essai français PANACHE-PRODIGE 48 en cours, qui compare 2 schémas de CT préopératoire (FOLFOX et FOLFIRINOX) à la chirurgie d'emblée.■<br></p>',
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'content' => '<h2>Pancréas : ESPAC-4<br></h2><p>Depuis 2001, la chimiothérapie adjuvante est le standard dans l'adénocarcinome pancréatique, sur la base de l'étude de phase III ESPAC-1 (chimiothérapie par 5-fluorouracile [5FU] en bolus + acide folinique supérieure à observation) <i>[1]</i>. Les études de phase III CONKO-001 <i>(2)</i> [gemcitabine supérieure à observation] et ESPAC-3 <i>(3)</i> [gemcitabine aussi efficace que 5FU bolus, mais moins toxique], ont ensuite permis d'établir la recommandation de 6 mois de chimiothérapie adjuvante par gemcitabine ou 5-FU chez tous les patients opérés d'un adénocarcinome pancréatique, quel que soit le stade pTNM.<br></p><p>ESPAC-4 <i>(4)</i>, dont les résultats ont été publiés en 2017, est une étude de phase III multicentrique, internationale, qui a comparé l'efficacité de la chimiothérapie adjuvante par gemcitabine seule (1 000 mg/m<sup>2</sup> en 30 mn à J1, J8 et J15 ; 6 cycles de 28 jours) à l'association gemcitabine (selon le même schéma) + capécitabine (1 660 mg/m<sup>2</sup>/j, J1-J21 ; 6 cycles de 28 jours). Il était prévu d'inclure 722 patients pour montrer un bénéfice de survie globale (SG) de 26 % (HR =0,74 ; α bilatéral = 0,05 ; β = 0,10 ; 480 décès requis) en faveur de la bithérapie. 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L'analyse a été effectuée après 458 décès sur les 480 attendus, avec un suivi médian de 43,2 mois (IC<sub>95</sub> : 39,7-45,5). L'association gemcitabine + capécitabine a permis une augmentation de la SG médiane (28,0 versus 25,5 mois) [HR = 0,82 ; p = 0,032]. Le bénéfice était plus marqué chez les patients avec résection R0 et CA19-9 préopératoire élevé (≥ 150 U/ml). 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Balachandran et al. <i>(7)</i> ont décrit, grâce à une combinaison de technologies d'immunoprofilage génétique, immunohistochimique et transcriptionnel et de biophysique computationnelle, chez les patients survivants à long terme après résection d'un adénocarcinome pancréatique, une immunité T protectrice efficace dirigée contre des antigènes tumoraux de haute qualité. Certains de ces néo-antigènes hautement immunogènes présentaient une homologie avec des peptides infectieux. Ces résultats pourraient guider l'application des immunothérapies, en identifiant des patients bons candidats et en aidant au choix, par exemple, des peptides vaccinaux.<br></p><p>L.T. Geller et al. <i>(8)</i> ont, quant à eux, documenté le rôle du microbiote intratumoral dans la résistance à la gemcitabine des adénocarcinomes pancréatiques. Ils ont montré que certaines bactéries peuvent métaboliser la gemcitabine sous sa forme inactive. 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1-2 juin 2018 </option>
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N° 1 décembre 2013 </option>
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<h2>
<a href="https://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/nouveaux-concepts-essais-cliniques-comment-rendre-immunotherapie-efficace-par-combinaison-therapeutique">
Nouveaux concepts pour les essais cliniques : comment rendre l'immunothérapie efficace par combinaison thérapeutique </a>
</h2>
<p>
Les anticorps ciblant PD1 et PD-L1 révolutionnent le traitement du cancer. Actuellement, ces médicaments sont indiqués en monothérapie ou en combinaison avec un anti-CTLA-4 ou avec de la chimiothérapie dans le mélanome en situation... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>30 juin 2019</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="https://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/n_2_06-2019">Correspondances en Onco-Théranostic / N° 2 / juin 2019</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/francois-ghiringhelli"><b>Pr François GHIRINGHELLI</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
</div>
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</li>
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</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="https://www.edimark.fr/lettre-cancerologue/top-3-articles-2018-sur-cancer-colorectal">
Top 3 des articles 2018 sur le cancer colorectal </a>
</h2>
<p>
Rechallenge aux anti-EGFRL'émergence de clones portant des mutations RAS est un des mécanismes de résistance acquise au traitement par anti-EGFR chez les patients dont le statut mutationnel RAS a initialement été déterminé comme... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>31 mai 2019</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="https://www.edimark.fr/lettre-cancerologue/n_5_05-2019">La Lettre du Cancérologue / N° 5 / mai 2019</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/david-sefrioui"><b>Dr David SEFRIOUI</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-28292">
<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
<ul>
<li>
<a href="https://www.edimark.fr/lettre-cancerologue/ccrm-quelle-strategie-adopter-troisieme-ligne" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
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</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="https://www.edimark.fr/lettre-cancerologue/ccrm-quelle-strategie-adopter-troisieme-ligne">
CCRm : quelle stratégie adopter en troisième ligne ? </a>
</h2>
<p>
Combien de patients sont candidats à une troisième ligne ?Si l'on considère les données de population issues des registres de cancers prenant en compte tous les cas incidents dans une population bien définie, seuls 65 % des patients ont... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>31 mai 2019</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="https://www.edimark.fr/lettre-cancerologue/n_5_05-2019">La Lettre du Cancérologue / N° 5 / mai 2019</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/jean-marc-phelip"><b>Pr Jean-Marc PHELIP</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-28092">
<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
<ul>
<li>
<a href="https://www.edimark.fr/lettre-hepato-gastroenterologue/actualites-therapeutiques-therapies-ciblees-oncologie-digestive" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
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</a>
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<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="https://www.edimark.fr/lettre-hepato-gastroenterologue/actualites-therapeutiques-therapies-ciblees-oncologie-digestive">
Actualités thérapeutiques : les thérapies ciblées en oncologie digestive </a>
</h2>
<p>
L'année 2018 n'aura pas vu un bouleversement dans nos pratiques concernant les thérapies ciblées en oncologie digestive. Entre études précoces prometteuses et essais de phase III négatifs, aucune nouvelle thérapie ciblée n'a obtenu... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>30 avril 2019</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="https://www.edimark.fr/lettre-hepato-gastroenterologue/n_2_04-2019">La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue / N° 2 / avril 2019</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/anthony-lopez-2"><b>Dr Anthony LOPEZ</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-28094">
<div class="result-options"><span class="type">Avant-propos Dossier</span>
<ul>
<li>
<a href="https://www.edimark.fr/lettre-hepato-gastroenterologue/actualites-sur-cancers-digestifs" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
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</a>
</li>
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</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="https://www.edimark.fr/lettre-hepato-gastroenterologue/actualites-sur-cancers-digestifs">
Actualités sur les cancers digestifs </a>
</h2>
<p>
La prise en charge des cancers digestifs est en perpétuelle évolution. Ces cancers restent parmi les plus fréquents. Le cancer colorectal est encore trop souvent diagnostiqué à un stade avancé. Cette situation n'évoluera pas tant que la... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>30 avril 2019</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="https://www.edimark.fr/lettre-hepato-gastroenterologue/n_2_04-2019">La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue / N° 2 / avril 2019</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/thomas-aparicio"><b>Pr Thomas APARICIO</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Avant-propos Dossier</p>
</div>
</div>
</div>
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<div class="result-options">
<span class="type">compte-rendu de congrès</span>
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<li>
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<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="https://www.edimark.fr/chicago/2018/ej/decroissance-mutations-resistance-apres-arret-anti-egfr-rationnel-leur-reintroduction">
Décroissance des mutations de résistance après l’arrêt des anti-EGFR : un rationnel pour leur réintroduction ? </a>
</h2>
<p>
</p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span></p>
<p><span>Paru dans : </span><a
href="https://www.edimark.fr/chicago/2018/ej">CHICAGO 2018 / Ejournal / En direct de CHICAGO 2018</a>
</p>
<p>
<span>auteur : </span>
</p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-27396">
<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
<ul>
<li>
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<span class="icon-eye"></span>
</a>
</li>
</ul>
</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="https://www.edimark.fr/lettre-hepato-gastroenterologue/top-3-articles-2017-portant-sur-cancers-pancreas-voies-biliaires">
Top 3 des articles de 2017 portant sur les cancers du pancréas et des voies biliaires </a>
</h2>
<p>
Pancréas : ESPAC-4Depuis 2001, la chimiothérapie adjuvante est le standard dans l'adénocarcinome pancréatique, sur la base de l'étude de phase III ESPAC-1 (chimiothérapie par 5-fluorouracile [5FU] en bolus + acide folinique supérieure... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>23 octobre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="https://www.edimark.fr/lettre-hepato-gastroenterologue/n_5_10-2018">La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue / N° 5 / oct. 2018</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/cindy-neuzillet"><b>Dr Cindy NEUZILLET</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-27359">
<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
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<li>
<a href="https://www.edimark.fr/lettre-hepato-gastroenterologue/cancer-colorectal-metastatique-interet-monotherapies" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
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</a>
</li>
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<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="https://www.edimark.fr/lettre-hepato-gastroenterologue/cancer-colorectal-metastatique-interet-monotherapies">
Cancer colorectal métastatique, de l'intérêt des monothérapies ? </a>
</h2>
<p>
La prise en charge thérapeutique des cancers colorectaux métastatiques (CCRm), avec métastases définitivement non résécables, est le plus souvent définie selon une stratégie multiligne dont l'objectif est l'augmentation de la survie... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>19 octobre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="https://www.edimark.fr/lettre-hepato-gastroenterologue/n_5_10-2018">La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue / N° 5 / oct. 2018</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/lea-muzellec"><b>Dr Léa MUZELLEC</b>, </a><a href="/jaafar-bennouna"><b>Pr Jaafar BENNOUNA</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-27113">
<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
<ul>
<li>
<a href="https://www.edimark.fr/lettre-cancerologue/cancers-digestifs-24" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
<span class="icon-eye"></span>
</a>
</li>
</ul>
</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="https://www.edimark.fr/lettre-cancerologue/cancers-digestifs-24">
Cancers digestifs </a>
</h2>
<p>
Cancer du côlon non métastatiqueAprès avoir montré que la présence d'ADN tumoral circulant (ADNtc) chez les patients ayant un cancer du côlon de stade II (1) ou un cancer du rectum T3/T4 et/ou N+ (2) permettait d'identifier les sujets... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>27 juillet 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="https://www.edimark.fr/lettre-cancerologue/n_7_07-2018">La Lettre du Cancérologue / N° 7 / juil. 2018</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/david-malka"><b>Dr David MALKA</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-27015">
<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
<ul>
<li>
<a href="https://www.edimark.fr/lettre-cancerologue/top-3-articles-2017-portant-sur-cancers-pancreas-voies-biliaires" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
<span class="icon-eye"></span>
</a>
</li>
</ul>
</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="https://www.edimark.fr/lettre-cancerologue/top-3-articles-2017-portant-sur-cancers-pancreas-voies-biliaires">
Top 3 des articles de 2017 portant sur les cancers du pancréas et des voies biliaires </a>
</h2>
<p>
Pancréas : ESPAC-4Depuis 2001, la chimiothérapie adjuvante est le standard dans l'adénocarcinome pancréatique, sur la base de l'étude de phase III ESPAC-1 (chimiothérapie par 5-fluorouracile [5FU] en bolus + acide folinique supérieure à... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>02 juillet 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="https://www.edimark.fr/lettre-cancerologue/n_6_06-2018">La Lettre du Cancérologue / N° 6 / juin 2018</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/cindy-neuzillet"><b>Dr Cindy NEUZILLET</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
</div>
</div>
</div> </div>
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<li class="pull-right"><a href="/resultat-recherche/keyword/3438/page:2" class="next" id="link-412595128" rel="next">suivant</a></li>
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'content' => '<p>Les anticorps ciblant PD1 et PD-L1 révolutionnent le traitement du cancer. Actuellement, ces médicaments sont indiqués en monothérapie ou en combinaison avec un anti-CTLA-4 ou avec de la chimiothérapie dans le mélanome en situation métastatique et adjuvante, dans le cancer bronchique non à petites cellules, dans le cancer du rein à cellules claires, dans la tumeur de Merkel, dans la maladie de Hodgkin, dans le cancer de la vessie, dans les tumeurs cutanées épidermoïdes et dans les cancers ORL. Des études ont aussi montré leur intérêt dans les maladies avec une instabilité génétique des microsatellites, dans les mésothéliomes, le cancer bronchique à petites cellules et dans le cancer du sein. Les indications s'élargissent chaque année et font le scoop des congrès de cancérologie <i>(1)</i>. Malgré tout, ces traitements ne sont pas efficaces chez tous les malades et un gros effort de démembrement des mécanismes de résistance a été effectué dans le but d'abord de trouver des biomarqueurs, et ensuite de cibler ces mécanismes de résistance pour développer des stratégies combinatoires.<br></p><p>Une première observation a consisté à lier la réponse aux <i>checkpoints</i> inhibiteurs à l'expression de PD-L1 et à la présence d'un infiltrat immunitaire CD8. Ces 2 événements sont le plus souvent corrélés. En effet, l'expression de PD-L1 est induite par la production d'IFN-γ, la cytokine effectrice majeure produite par les lymphocytes T CD8 cytotoxiques infiltrant les tumeurs. Ainsi, il a été clairement démontré qu'il y a une corrélation entre la présence de cellules CD8, une signature IFN-γ et l'expression de PD-L1 dans de nombreuses tumeurs. La présence de cellules CD8 activées et productrices d'IFN-γ est un biomarqueur d'efficacité des <i>checkpoints</i> inhibiteurs qui peuvent amplifier la réponse immunitaire préexistante.<br></p><p>Une autre variable importante pour sélectionner les malades répondeurs aux <i>checkpoints</i> inhibiteurs, est la présence d'un nombre élevé de mutations somatiques. Ces mutations codent pour des protéines mutantes qui peuvent ensuite être présentées sous forme de néopeptides, par le système HLA de classe I présent sur les cellules tumorales. Ainsi, plus il y a de mutations, plus il y aura de néoantigènes présentés, et donc plus de chance qu'un néopeptide soit reconnu par un lymphocyte T <i>(2)</i>.<br></p><p>De multiples mécanismes de résistance peuvent expliquer l'absence de réponse aux <i>checkpoints</i> inhibiteurs <a href="#" class="exponent">(figure)</a>. Ces mécanismes peuvent induire un désert immunitaire avec une absence de cellules immunitaires dans la tumeur. C'est le cas lorsque la cellule tumorale a une faible charge de néoantigène ou une perte de capacité de présentation antigénique. Dans d'autres cas, il existe une immuno-exclusion avec des cellules immunitaires ne pouvant pas envahir la tumeur et restant autour d'elle. Il s'agit dans ce cas d'un problème de dysfonctionnement de la migration lymphocytaire. Enfin, certaines tumeurs ont un riche infiltrat immunitaire, mais ne peuvent répondre du fait de la présence d'une forte accumulation de cellules ou de molécules immunosuppressives.<br></p><h2>Augmenter le recrutement immunitaire<br></h2><p>Une des possibilités thérapeutiques est d'augmenter le recrutement des cellules immunitaires au site tumoral en induisant des signaux inflammatoires à ce niveau. Plusieurs stratégies peuvent être proposées.<br></p><h3>Association de chimiothérapie ou de radiothérapie immunogène avec les checkpoints<br></h3><p>Les agents cytotoxiques comme la chimiothérapie ou la radiothérapie, en tuant les cellules cancéreuses, peuvent induire une réponse immunitaire antitumorale. De multiples travaux ont montré que certaines molécules de chimiothérapie et la radiothérapie peuvent tuer les cellules d'une manière particulière. Ainsi, un stress cellulaire fait exprimer la calréticuline à la surface des cellules tumorales. Ceci est un signal de reconnaissance pour les cellules dendritiques qui phagocytent ces cellules mourantes et présentent les antigènes de tumeurs aux cellules lymphocytaires. La présentation optimale des antigènes de tumeurs est étroitement régulée et nécessite la libération de la protéine HMBG1 et l'activation des cellules dendritiques par la libération d'ATP extracellulaire. Cette mort immunogène induit l'activation des lymphocytes T et pourrait donc augmenter la réponse spontanée antitumorale. Par ailleurs, ce genre de traitement favorise le recrutement immunitaire au site tumoral. Ainsi, la chimiothérapie comme la radiothérapie peuvent induire une libération de l'ADN qui migre du noyau vers le cytoplasme de la cellule. L'ADN cytosolique est ensuite détecté par la molécule STING qui ensuite induit la production d'IFN de type I. Ce mécanisme est clairement impliqué dans le recrutement immunitaire au site tumoral, car les IFN de type I sont de puissants chimioattractants des cellules lymphocytaires et dendritiques <i>(3)</i>. Des études s'intéressant aux différentes modalités d'irradiation ont montré qu'un mécanisme de contre-régulation apparaissait en cas d'irradiation hypofractionnée. Ainsi, des doses importantes de radiothérapie (aux alentours de 20 grays en une fraction) induisent l'activation d'un endonucléase appelée TREX1 qui dégrade l'ADN cytotoxique et empêche le recrutement immunitaire. Dans ce contexte, dans des modèles précliniques, un traitement par forte dose de radiothérapie n'est pas synergique avec un <i>checkpoint</i> inhibiteur, alors qu'une association avec des doses plus modestes induit un recrutement immunitaire et une synergie thérapeutique <i>(4)</i>. De la même manière, il a été montré que des chimiothérapies néoadjuvantes par FOLFOX dans le cadre de métastases hépatiques de cancer du côlon induisent un recrutement immunitaire en cellules CD8. Il semblerait aussi que les anti-EGFR puissent potentialiser ce phénomène <i>(5)</i>. On peut donc penser qu'il existe un fort rationnel pour combiner des traitements induisant la mort immunogène par chimiothérapie ou radiothérapie et <i>checkpoint</i> inhibiteur. De nombreuses études sont en cours, notamment dans le cadre de l'association radiothérapie hypofractionnée plus<i> checkpoint</i> inhibiteur. La radiothérapie hypofractionnée est administrée à une des cibles métastatiques dans le but de potentialiser l'effet du <i>checkpoint</i> inhibiteur de manière systémique.<br></p><h3>Utiliser des thérapies adjuvantes locales<br></h3><p>Une autre stratégie pour entraîner un recrutement immunitaire est d'induire une inflammation locale qui va provoquer un recrutement immunitaire au site tumoral via la production de chimiokines qui vont attirer les lymphocytes T et les cellules dendritiques. Dans ce cadre, 2 stratégies se développent. Des injections intratumorales directes d'adjuvant sont testées. Il s'agit le plus souvent de ligand de <i>Toll Like Receptor</i> qui active les cellules dendritiques résidentes. Ces molécules engendrent la maturation des cellules dendritiques, les font produire des chimiokines induisant le recrutement et améliorent la présentation des antigènes aux lymphocytes T. L'autre stratégie est l'utilisation de virus oncolytiques génétiquement modifiés. Ces virus sont injectés dans la tumeur et induisent une mort des cellules immunitaires et en même temps induisent la production de cytokines activant la réponse immunitaire. On peut noter particulièrement le talimogene laherparepvec, il s'agit d'un herpesviridé qui induit la mort des cellules tumorales au site d'injection et produit du GM-CSF qui induit l'activation et le recrutement des cellules dendritiques <i>(6)</i>. Ce traitement montre un intérêt en combinaison avec les <i>checkpoint</i>s inhibiteurs.<br></p><h3>Lutter contre l'immuno-exclusion<br></h3><p>Dans certaines tumeurs, les lymphocytes forment un front d'invasion autour de la tumeur et semblent bloqués et incapables de rentrer dans la tumeur. Des études transcriptomiques et des études précliniques ont montré que le TGF-β, une cytokine immunosuppressive, empêche l'invasion des lymphocytes dans la tumeur. Il existe une association entre la présence de TGF-β dans la tumeur et l'absence d'efficacité des <i>checkpoints</i> inhibiteurs. Dans des modèles précliniques des médicaments ciblant le TGF-β induisent une infiltration immunitaire et restaurent une efficacité des <i>checkpoints</i> inhibiteurs <i>(7)</i>.<br></p><p>La présence d'hypoxie au niveau du site tumoral induit une diminution de la fonction des lymphocytes infiltrant les tumeurs. Il existe une compétition entre les cellules tumorales et les cellules immunitaires pour le glucose, ce qui inhibe leur capacité de prolifération. Par ailleurs, l'hypoxie induit la production de VEGF qui paralyse les fonctions des cellules dendritiques et empêche ces cellules d'activer les lymphocytes T et bloque leur recrutement. Il existe donc un fort rationnel pour combiner les anti-VEGF et les <i>checkpoints</i> inhibiteurs. Ces combinaisons montrent des effets intéressants dans le cancer du rein et dans le carcinome hépatocellulaire <i>(8)</i>.<br></p><h3>Agir sur le microbiote pour augmenter le recrutement immunitaire<br></h3><p>Le microbiote intestinal joue aussi un rôle dans l'effet des <i>checkpoints</i> inhibiteurs. Ainsi, des traitements par antibiotiques ont montré leur capacité à bloquer l'effet des <i>checkpoints</i> inhibiteurs. Des études ont montré que la présence de certaines bactéries dans le microbiote était associée à une meilleure réponse aux <i>checkpoints</i> inhibiteurs. Il semblerait que ces bactéries modifient la réponse immunitaire antitumorale en augmentant notamment l'expression de certains récepteurs aux chimiokines sur les lymphocytes T et ainsi augmentent le recrutement immunitaire au site tumoral. Cette observation ouvre de grandes perspectives thérapeutiques. D'abord, une sélection des malades en fonction de leur microbiote pour isoler les patients qui vont le mieux répondre à l'immunothérapie. Puis pour les autres, l'étude de combinaisons thérapeutiques impliquant la transplantation fécale ou des probiotiques avec une immunothérapie par <i>checkpoints</i> inhibiteurs <i>(9)</i>.<br></p><h2>Augmenter l'immunogénicité de la tumeur<br></h2><p>Lorsqu'une tumeur a une faible charge antigénique, il est peu probable qu'il se développe une réponse immunitaire spontanée contre cette tumeur. Dans ce cas de figure, il y a peu de chance que les <i>checkpoints</i> inhibiteurs aient une efficacité. Des stratégies visant à induire une réponse immunitaire artificielle se développent, notamment avec la vaccination contre les néopeptides. Il en est ainsi dans le cadre du glioblastome, une maladie caractérisée par une faible charge antigénique et une absence d'efficacité des <i>checkpoints</i> inhibiteurs en monothérapie. Dans 2 études de phase I, il a été montré la faisabilité de générer des vaccins personnalisés ciblant les néopeptides de la tumeur du malade. Cette technique a démontré sa faisabilité, mais aussi l'induction d'une réponse immunitaire antiglioblastome retrouvée dans la tumeur et dans le sang <i>(10)</i>. <br></p><p>Il s'agit d'un espoir majeur qui montre la possibilité de générer des vaccins personnalisés qui peuvent induire une réponse immunitaire intratumorale, même dans des tumeurs ayant une faible charge antigénique. Il est vraisemblable que des stratégies de combinaisons <i>checkpoints </i>inhibiteurs et vaccin vont se développer à l'avenir.<br></p><h2>Agir sur l'immunosuppression<br></h2><p>Une des explications de l'absence d'efficacité des <i>checkpoints</i> inhibiteurs en cas de présence d'une tumeur inflammatoire est notamment liée à la présence de cellules immunosuppressives ou de cytokines immunosuppressives. Il existe 2 populations majeures de cellules immunosuppressives. Les lymphocytes T régulateurs (Treg) sont une population de lymphocytes T CD4 qui ont la capacité de paralyser les fonctions effectrices de toutes les cellules immunitaires. Ces cellules s'accumulent pendant la croissance tumorale et forment donc un puissant immunosuppresseur dans le cadre du cancer. Les cellules myéloïdes suppressives (MDSC) constituent la deuxième population. Ces cellules s'accumulent dans la tumeur et les organes lymphoïdes des malades atteints de cancers, produisent des molécules immunosuppressives et proangiogéniques et sont capables de paralyser la réponse immunitaire T spécifique. <br></p><p>Il existe de nombreuses stratégies visant à éliminer ces cellules. Une première stratégie repose sur l'utilisation de molécules de chimiothérapie. Il faut aussi garder en tête que la chimiothérapie a d'autres effets immunitaires et ne fait pas qu'induire une mort immunogène. Ainsi, il a été démontré que des molécules comme le cyclophosphamide ou le paclitaxel peuvent éliminer une population de cellules immunosuppressives que sont les Treg. Le cyclophosphamide à petite dose a montré sa capacité à tuer et à inhiber de manière préférentielle les Treg chez l'animal comme chez l'homme. De même, le paclitaxel élimine les Treg chez l'animal, et des études dans le cadre du cancer bronchique montrent que ce médicament peut augmenter le ratio T effecteur/Treg dans le cancer bronchique <i>(11)</i>. Pour les cellules MDSC, le 5-fluorouracil et la gemcitabine sont des agents efficaces pour éliminer ces cellules. 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On note aussi le développement de molécules ciblant certains oncométabolites immunosuppresseurs. Le candidat le plus intéressant semble être l'adénosine. Cette molécule est générée à la suite de la libération d'ATP extracellulaire. L'ATP extracellulaire est transformée en adénosine par les ectonucléotidases CD39 et CD73. L'adénosine se fixe sur son récepteur présent à la surface des cellules immunitaires et bloque notamment la fonction des cellules dendritiques et des lymphocytes T. Il se développe des anticorps ciblant ces molécules, et ainsi, bloquant la production d'adénosine et pouvant avoir un rôle synergique avec les <i>checkpoints</i> inhibiteurs.<br></p><h2>Conclusion<br></h2><p>Toutes ces données montrent que l'avenir de l'immunothérapie se dirige vers les combinaisons thérapeutiques. L'absence d'infiltration immunitaire permet de caractériser les tumeurs avec une faible charge antigénique qui vont bénéficier d'association <i>checkpoint</i> inhibiteur et vaccin. Dans le cadre des tumeurs immuno-exclues, la radiothérapie et la chimiothérapie peuvent induire une inflammation locale permettant le recrutement immunitaire. De même, les virus oncolytiques ou les adjuvants en injections locales pourraient être une solution. Enfin, des molécules ciblant le VEGF ou le TGF peuvent aussi avoir un rôle positif sur le recrutement intratumoral. En cas de tumeur inflammatoire, une solution pourrait reposer sur l'utilisation de médicaments agissant sur l'immunosuppression. Des drogues de chimiothérapie, des anticorps anticytokines ou ciblant des oncométabolites immunosuppresseurs pourraient être la clé.■<br></p>',
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'content' => '<h2>Rechallenge aux anti-EGFR</h2><p>L'émergence de clones portant des mutations RAS est un des mécanismes de résistance acquise au traitement par anti-EGFR chez les patients dont le statut mutationnel RAS a initialement été déterminé comme <i>wild-type</i> au niveau du tissu tumoral <i>(1, 2)</i>. Plusieurs cas de rechallenge aux anti-EGFR ont été rapportés avec succès, notamment chez les patients qui présentaient, au moment de la réinstauration du traitement, une disparition du clone RAS muté déterminé par biopsie liquide, c'est-à-dire analyse du statut mutationnel RAS par ADN tumoral circulant (ADNtc) <i>[3]</i>. <br></p><p>L'objectif de l'étude de phase II CRICKET était d'évaluer l'efficacité d'un rechallenge par l'association irinotécan-cétuximab en troisième ligne chez les patients suivis pour un cancer colorectal métastatique (CCRm) RAS/BRAF <i>wild-type</i> lors du diagnostic et en réponse initiale après un schéma de première ligne utilisant l'irinotécan et le cétuximab puis progression après un délai d'au moins 6 mois <i>(4)</i>. Le traitement de deuxième ligne comportait une levée de l'inhibition du traitement par anti-EGFR pendant au moins 4 mois, avec un changement de thérapie ciblée par antiangiogénique (bévacizumab). La réponse tumorale était corrélée à la détection d'ADNtc prélevé lors du rechallenge. Au total, 28 patients ont été inclus entre janvier 2015 et juin 2017. Le taux de réponse objective (RO) et de contrôle néoplasique était de 21 % (6/28) et 54 % (15/28), respectivement. Une mutation RAS a été identifiée par ADNtc chez 12 des 25 patients pour qui le biomarqueur était disponible (48 %). L'ADNtc était positif chez 57 % (12/21) des patients non répondeurs, alors que l'ADNtc était négatif chez 100 % (6/6) des patients avec RO. Une amélioration significative de la survie sans progression (SSP) était également présente chez les patients avec ADNtc négatif (SSP médiane = 4 versus 1,9 mois ; p = 0,03). Il s'agit de la première étude prospective démontrant une efficacité du rechallenge aux anti-EGFR chez les patients avec CCRm initialement RAS/BRAF <i>wild- type</i>. L'intérêt de la biopsie liquide se confirme en tant qu'outil prometteur pour détecter la présence d'altérations génétiques prédictives de résistance et sélectionner les patients candidats à un rechallenge au traitement anti-EGFR.<br></p><h2>Immunothérapie et CCRm MSI<br></h2><p>L'instabilité microsatellitaire (MSI) est un mécanisme de carcinogenèse impliqué dans 15 % des CCRm. Ce mécanisme est associé à une charge mutationnelle élevée qui va augmenter la production de néoantigènes et, par conséquent, la réponse immunitaire locale. Un des mécanismes de progression néo-<br>plasique dans le CCR MSI est l'échappement à la réponse immunitaire induit par la surexpression de <i>checkpoints</i> immunitaires (CPI). L'immunothérapie administrée sous forme d'inhibiteur de CPI (anti-CTLA-4 et anti-PD-1) permet de restaurer l'efficacité du système immunitaire. Depuis la publication pivotale de Le et al. en 2015, plusieurs études de phase I-II ont confirmé l'intérêt des inhibiteurs de CPI en monothérapie pour le traitement des CCRm MSI <i>(5-8)</i>. L'étude présentée ici correspond aux résultats d'un des bras de l'étude de phase II CheckMate-142 présentant les données d'efficacité et de tolérance de l'association d'immunothérapie anti-PD-1 (nivolumab 3 mg/kg) et anti-CTLA-4 (ipilimumab 1 mg/kg) chez les patients avec CCRm MSI (≥ L2) <i>[9]</i>. Au total, 119 patients ont été inclus de mai 2015 à septembre 2016. Les taux de RO et de contrôle néoplasique étaient de 54,6 % et 80 %, respectivement. La médiane de SSP n'était pas atteinte et le taux de SSP à 12 mois était de 71 %. La médiane de survie globale (SG) n'était pas non plus atteinte et le taux de SG à 12 mois était de 85 %. Le profil d'effets indésirables paraissait assez proche de celui rapporté en monothérapie anti-PD-1. <br></p><p>Depuis cette publication, les résultats en première ligne de la même association de traitement ont été communiqués au congrès européen ESMO 2018, avec des résultats d'efficacité et de tolérance similaires et tout aussi encourageants <i>(10)</i>. Actuellement, ces molécules d'immunothérapie ne sont pas remboursées en France dans cette indication et ne sont disponibles que par l'intermédiaire d'essais thérapeutiques (notamment l'essai PRODIGE 54 SAMCO). Dans ce contexte, les résultats des études de phase III KEYNOTE 177 et COMMIT NRG-GI004/SWOG-S1610 sont très attendus pour statuer sur l'approbation potentielle de ces molécules dans notre pays.<br></p><h2>Flop du bévacizumab en monothérapie en traitement d'entretien<br></h2><p>L'amélioration du pronostic des patients suivis pour CCRm a permis d'envisager de nouvelles stratégies de désescalade thérapeutique (allègement de protocoles de chimiothérapie ou pause thérapeutique) pour éviter la survenue de toxicités cumulatives et la lassitude ressentie par le patient en cas de chimiothérapie prolongée. Plusieurs essais thérapeutiques fondés notamment sur une chimiothérapie d'induction par 5-FU/oxaliplatine/bévacizumab ont évalué l'intérêt d'une pause thérapeutique ou d'un traitement d'entretien par 5-FU/bévacizumab ou bévacizumab en monothérapie <i>(11-13)</i>.<br></p><p>À la suite de la publication des essais CAIRO3 et AIO 0207, le traitement d'entretien de référence est devenu l'association fluoropyrimidine (5-FU ou capécitabine)/bévacizumab <i>(12, 13)</i>. Ainsi, le traitement d'entretien par bévacizumab en monothérapie n'a jusqu'à présent jamais pu s'imposer. L'objectif de l'étude PRODIGE 9 était donc de démontrer la supériorité d'un traitement d'entretien par bévacizumab en monothérapie par rapport à une pause thérapeutique chez les patients sans progression après un traitement d'induction initial de 12 cycles par FOLFIRI/bévacizumab <i>(14)</i>. Le critère de jugement principal correspondait au temps jusqu'à échec de la stratégie (temps entre la randomisation et la progression après reprise de la chimiothérapie initiale par FOLFIRI/bévacizumab). Au total, 494 patients ont été inclus entre mars 2010 et juillet 2013. L'étude est négative sur son critère de jugement principal, avec un temps de contrôle néoplasique équivalent entre les 2 bras (15 mois, p = 0,57). Il n'y avait par ailleurs pas de différence significative de SSP (9,2 versus 8,9 mois, p = 0,32) et de SG (21,7 versus 22 mois, p = 0,50) entre les 2 bras de traitement.<br></p><p>En conclusion, l'essai PRODIGE 9 conforte les résultats des études antérieures sur l'absence de bénéfice au traitement d'entretien par bévacizumab en monothérapie. L'association fluoropyrimidine/bévacizumab reste le protocole le mieux validé, à l'heure actuelle, comme traitement d'entretien après traitement d'induction par bichimiothérapie combinée au bévacizumab.■</p>',
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'title' => 'CCRm : quelle stratégie adopter en troisième ligne ?',
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'content' => '<h2>Combien de patients sont candidats à une troisième ligne ?<br></h2><p>Si l'on considère les données de population issues des registres de cancers prenant en compte tous les cas incidents dans une population bien définie, seuls 65 % des patients ont accès à une première ligne de chimiothérapie et 20 % à une troisième ligne <i>(1)</i>. Ces chiffres très faibles reflètent la difficulté de traiter certains patients, due à une importante altération de l'état général ou à un âge avancé non compatibles avec les effets indésirables potentiels de ces traitements.<br></p><h2>Définition d'un traitement de troisième ligne<br></h2><p>La troisième ligne de traitement est communément admise comme étant représentée par les traitements mis en place après progression (ou échec) de 2 lignes de bichimiothérapie associées ou non à une biothérapie. Il s'agit principalement de traitements de recours tels que le régorafénib (ITK à forte activité antiangiogénique), le trifluridine/tipiracil (antimétabolite), les anti-EGFR ou le rechallenge d'anti-EGFR (tumeur RAS WT), le rechallenge de l'oxaliplatine, l'immunothérapie ou encore la radioembolisation (radiothérapie interne sélective par microsphères de résine chargée en yttrium 90, en cas de maladie métastatique exclusivement hépatique).<br></p><p>Cette définition est très restrictive, car la réalité pratique est beaucoup plus complexe (association, pause, entretien, adjuvant, progression après résection des métastases, etc.). Par exemple, un patient présentant une mutation de RAS en échec d'une trichimiothérapie avec ou sans bévacizumab devient de facto candidat à une “troisième ligne”. De la même manière, un patient en progression sous chimiothérapie adjuvante (FOLFOX) recevra une deuxième ligne correspondant en fait à une première ligne en situation réellement métastatique. La troisième ligne étant de facto une deuxième ligne métastatique.<br></p><p>En pratique et de manière consensuelle, un traitement est dit “de troisième ligne” s'il est instauré après un échappement ou un échec du fluorouracil, de l'irinotécan, de l'oxaliplatine, des anticorps anti-EGFR (tumeur RAS WT) et des anticorps anti-VEGF.<br></p><h2>Quel est l'objectif thérapeutique d'un traitement de troisième ligne ?<br></h2><p>Là encore, on peut clairement opposer la position très “scientifique” du praticien, pour lequel l'objectif est l'amélioration de la médiane de survie globale (SG) ou de survie sans progression (SSP), la réduction de l'HR et sa significativité (à travers les résultats des essais thérapeutiques), et la position pragmatique du patient qui en général veut vivre “longtemps” sans souffrir, c'est-à-dire avec le minimum d'effets indésirables des traitements. <br></p><p>En résumé, le praticien attache une grande importance au milieu des courbes de survie (les médianes, qui correspondent au temps au bout duquel la moitié des patients sont encore en vie ou sans progression), et le patient, à leur partie terminale (qui correspond au pourcentage de patients encore en vie ou sans progression au bout d'un temps le plus long possible). Cette dernière vision des choses apparaît beaucoup plus pertinente au regard de l'absence de facteur prédictif d'efficacité clairement identifié. Il est en effet parfaitement admis que l'efficacité de ces traitements est le plus souvent limitée à certains patients, mais parfois pour une période très longue. Cela impose, lorsque l'état général est conservé et le patient demandeur, de proposer ces traitements de recours dit “de troisième ligne”.<br></p><h2>Quelles sont les options possibles en troisième ligne ?<br></h2><p>Certaines de ces options peuvent être envisagées chez tous les patients sans sélection. D'autres ne peuvent s'adresser qu'à des patients sélectionnés par des biomarqueurs prédictifs de leur efficacité. Il s'agit : <br></p><ul><li>du rechallenge de l'oxaliplatine (qui apparaît faisable et efficace à travers les résultats de plusieurs petites séries prospectives de phase II) <i>[2]</i> ;<br></li></ul><ul><li>du régorafénib et du trifluridine/tipiracil (tous 2 validés à travers 2 essais de phase III) <i>[3-4]</i> ;<br></li></ul><ul><li>la chimiothérapie intra-artérielle hépatique <i>(5)</i> et la radioembolisation <i>(6)</i> constituent des options intéressantes validées respectivement par des études de phase II et III en lignes avancées, avec des taux de contrôle de la maladie chez la majorité des patients et des SG de l'ordre de 12 mois. Elles ne s'adressent qu'à des patients sélectionnés en bon état général avec des métastases qui restent exclusivement hépatiques, et doivent être réalisées dans des centres experts ;<br></li></ul><ul><li>Pour les patients RAS WT, naïfs d'anti-EGFR, les anti-EGFR seuls (cétuximab ou panitumumab) ou associés à l'irinotécan sont validés par des essais de phase III et constituent la principale alternative thérapeutique dans cette situation <i>(7-9)</i>.<br></li></ul><p>Lorsqu'ils ont été utilisés et ont échoué (progression ou toxicité), plusieurs essais de phase II suggèrent que le rechallenge des anti-EGFR est efficace. Cette option est renforcée par des arguments biologiques qui montrent l'apparition de clones cellulaires RAS mutés sous pression anti-EGFR, secondairement déprimés par un traitement alternatif (sans anti-EGFR), qui rend la tumeur de nouveau sensible aux anti-EGFR lors des progressions ultérieures, notamment en cas de développement de nouveaux clones cellulaires RAS WT <i>(10)</i>. Il semble par ailleurs que le rechallenge d'un anti-EGFR est plus efficace s'il a été initialement efficace et que l'intervalle de temps entre les 2 traitements par anti-EGFR a été long, permettant à des clones RAS WT de se développer à nouveau <i>(11)</i>. <br></p><p>L'émergence de la biopsie liquide (mesure quantitative et qualitative sanguine de l'ADN tumoral circulant) permettra dans un avenir proche de “piloter” les réintroductions d'anti-EGFR à bon escient chez les patients restés RAS WT. C'est ce qu'a montré l'analyse exploratoire de l'essai <i>(12)</i>.<br></p><p>L'immunothérapie représente une alternative majeure pour les tumeurs MSI (5 % des CCRm) avec des taux de réponses élevés et des survies prolongées <i>(13-14)</i>. L'absence d'AMM de l'immunothérapie doit impérativement imposer l'inclusion de ces patients dans des essais thérapeutiques permettant l'accès aux inhibiteurs de points de contrôle.<br></p><p>Pour les tumeurs avec mutation de BRAF (8 % des CCRm), de très mauvais pronostic, les combinaisons d'inhibiteurs de RAF, d'anti-EGFR et d'inhibiteurs de MEK ou d'irinotécan ont montré des taux de contrôle de la maladie élevés ainsi que des médianes de SG améliorées au prix d'une toxicité acceptable (phases II) <i>[15-16]</i>. Ces associations sont aujourd'hui recommandées par la FDA mais non accessibles en France. Elles méritent cependant d'être discutées cas par cas dans les RCP, notamment chez des patients en très bon état général chez qui toutes les autres thérapeutiques ont échoué. Elles sont développées actuellement en phase III en deuxième et première lignes dans ce sous-groupe de patients de mauvais pronostic <i>(17)</i>.<br></p><p>Comme pour les tumeurs avec mutation de BRAF, les tumeurs qui surexpriment HER2 (5 % des CCRm) semblent sensibles au double blocage d'HER2 (trastuzumab + lapatinib) <i>[18]</i>. Ces traitements ne sont actuellement pas validés par des essais de phase III et n'ont pas d'AMM en France. Ils ne peuvent être discutés que cas par cas dans les RCP.<br></p><h2>Quels sont les résultats des traitements de troisième ligne ?<br></h2><p>Les principaux résultats de SG et SSP médianes sont résumés dans la <a href="#" class="exponent">figure 1</a>. Aucun essai prospectif, notamment de phase III, n'a comparé ces traitements 2 à 2. L'analyse de l'efficacité doit être très prudente, car elle ne peut se faire que par comparaison des données issues d'essais différents, et donc de populations de patients différentes. <br></p><p>Seuls le trifluridine/tipiracil et le régorafénib ont fait l'objet d'une évaluation en phase III (versus placebo) sans comparaison <i>front line</i> de ces 2 molécules. On dispose d'une étude retrospective (REGOTAS) qui a permis, chez 555 patients et à travers un score de propension, de montrer que ces 2 traitements ont une efficacité similaire et que, peut-être, le régorafénib serait supérieur chez les plus de 65 ans et le trifluridine/tipiracil chez les moins de 65 ans <i>(19)</i>. <br></p><h2>Quels sont les effets indésirables des traitements de troisième ligne ?<br></h2><p>Il est important de tenir compte de la toxicité des traitements de “troisième ligne” chez ces patients fragiles déjà lourdement traités. La qualité de vie de ces patients doit en effet être une préoccupation constante.<br></p><p>Les 2 traitements le mieux validés dans cette situation étant le régorafenib et le trifluridine/tipiracil, c'est pour eux que les données de tolérance sont les plus abouties. Elles ont chacune un profil de toxicité très différent <a href="#" class="exponent">(tableau)</a>.<br></p><p>La tolérance clinique du trifluridine/tipiracil est excellente, avec moins de 5 % de diarrhée, de fatigue ou d'anorexie de grade 3-4. En revanche, la toxicité hématologique est plus marquée, avec 38 % de neutropénie de grade 3-4 et près de 20 % d'anémie de grade 3-4.<br></p><p>Le régorafénib présente essentiellement une toxicité clinique, avec respectivement 10, 8 et 17 % de fatigue, de diarrhée et de syndrome main-pied de grade 3-4. Les doses de régorafénib peuvent être favorablement progressivement augmentées jusqu'à une toxicité limitante de grade 2 sans perte d'efficacité, et même peut-être avec une amélioration de la SG liée à une meilleure dose-intensité adaptée à chaque patient. L'étude REDOS a en effet montré que débuter à 80 mg/j et augmenter chaque semaine la dose jusqu'à 160 mg/j (par paliers de 40 mg) permettait de réduire les toxicités sévères, sans détérioration de la SG médiane. Celle-ci était même meilleure : 9,0 versus 5,9 mois (HR = 0,65 [IC : 0,39-1,08]) <i>[20]</i>.<br></p><p>En ce qui concerne l'immunothérapie, les anti-PD-L1 ont un profil de tolérance excellent, avec très peu de toxicités de grade 3-4 et moins de 50 % de toxicités de grade 1-2 (toutes toxicités confondues). Il s'agit principalement de fatigue (20 %), de diarrhée (20 %), d'hypothyroïdie (10 %) et de rash cutané (10 %).<br></p><h2>Quels sont les facteurs prédictifs de l'efficacité <br>des traitements de troisième ligne ?<br></h2><p>Pour la quasi-totalité de ces traitements, et en particulier le régorafénib et le trifluridine/tipiracil, l'analyse des données de sous-groupes objective un bénéfice dans tous les sous-groupes (âge, origine ethnique, nombre de lignes antérieures, statut RAS, PS 0 ou 1, etc.). Il ressort de l'analyse de la littérature que l'état général est certainement le facteur prédictif le plus important, et ce quel que soit le traitement choisi.<br></p><p>L'analyse exploratoire des données d'une cohorte française de patients traités par régorafénib a permis d'élaborer un score pronostique (ou prédictif) à partir de 6 variables pondérées en fonction de leur valeur prédictive. Il s'agit de l'état général (PS 0, 1 ou 2), de la durée d'évolution de la maladie au moment de l'instauration du régorafénib (> ou < à 18 mois), de la dose initiale délivrée (160 mg ou < 160 mg), de l'atteinte hépatique (oui ou non) et du statut RAS (WT versus M). Ce score, appelé REGOSCORE, a permis de définir 3 groupes de patients au pronostic significativement différent (bénéfice élevé versus modéré versus absence de bénéfice du régorafénib) <i>[21]</i> <a href="#" class="exponent">(figure 2)</a>. Une étude rétrospective comparant le trifluridine/tipiracil au régorafénib sur 44 patients a permis de déterminer des variables prédictives de l'efficacité de ces traitements. Là encore, le PS était le facteur le plus impactant, suivi du temps depuis le diagnostic des métastases et du temps écoulé entre la deuxième et la troisième ligne (témoignant de l'agressivité tumorale) <i>[22]</i>.<br></p><p>Il est important de connaître l'espérance de vie individuelle de chaque patient car elle représente une donnée utile à la décision thérapeutique chez un patient déjà lourdement traité. Le <i>Colon Life Nomogram</i> représente en ce sens un outil utile en pratique clinique. Il individualise 4 facteurs déterminant un score corrélé à la probabilité d'être en vie à 12 semaines. Ces 4 variables sont l'état général ECOG PS, la résection de la tumeur primitive ou non, la présence de métastases péritonéales et le taux de LDH <i>(23)</i>.<br></p><p>De la même manière, il est utile de connaître l'espérance de vie spontanée, sans maladie d'un patient. Cette donnée est utile à la décision de traiter ou non un patient âgé. Par exemple, une femme de 82 ans a une espérance de vie de près de 10 ans, et un homme de 82 ans a une espérance de vie de 7 ans, ce qui justifie donc leur traitement si leur état général le permet.<br></p><h2>Conclusion<br></h2><p>Les alternatives thérapeutiques en “troisième ligne” du CCRm sont aujourd'hui nombreuses et permettent d'améliorer la survie des patients. Cette survie d'après deuxième ligne représente presque 50 % de la SG médiane du CCRm. Cela permet d'envisager des stratégies thérapeutiques “en lignes avancées” qui doivent être adaptées à l'état général du patient, à l'agressivité et au profil biologique de la tumeur et tenir compte de l'efficacité et de la toxicité des traitements antérieurs administrés. <br></p><p>La recherche clinique est actuellement capable de proposer des essais thérapeutiques qui doivent nous inciter à inclure les patients. 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'content' => '<p>L'année 2018 n'aura pas vu un bouleversement dans nos pratiques concernant les thérapies ciblées en oncologie digestive. Entre études précoces prometteuses et essais de phase III négatifs, aucune nouvelle thérapie ciblée n'a obtenu d'autorisation de mise sur le marché (AMM). La recherche intense concernant l'immunothérapie y est peut-être pour quelque chose, à moins que l'on ne s'achemine vers la fin d'essais testant des anticorps anti-X sur de grands effectifs sans <i>screening</i> moléculaire préalable ? En ce sens, l'étude MOSCATO-01 a été l'une des premières à valider le concept de médecine de précision avec criblage moléculaire permettant d'identifier des altérations moléculaires tumorales et d'orienter le traitement vers une thérapie ciblée adaptée. Concernant les cancers œsogastriques, les études négatives se sont succédé. Le ciblage du microenvironnement tumoral via l'utilisation de la PEGPH20 (hyaluronidase recombinante humaine pégylée) dans le cancer du pancréas est intéressant. Et c'est finalement du côté des “anciennes” thérapies ciblées, que sont les anti-VEGF <i>(Vascular Endothelial Growth Factor)</i> et les anti-EGFR <i>(Epidermal Growth Factor Receptor)</i>, qu'il aura fallu chercher de nouvelles approches thérapeutiques, avec l'avènement de la trichimiothérapie associée à la thérapie ciblée, permettant des taux de réponse objective remarquables, et ouvrant la perspective à des résections secondaires jusque-là inespérées. En revanche, en phase d'entretien, la place des thérapies ciblées seules reste pleinement débattue.<br></p><h2>Cancers œsogastriques<br></h2><h3>Œsophage<br></h3><p>L'apport des thérapies ciblées en situation métastatique n'a jamais été démontré. L'étude suisse de phase II SAKK75/08 a évalué l'intérêt du cétuximab dans le cadre du traitement par radiochimiothérapie préopératoire suivi d'une chirurgie à visée curative des carcinomes œsophagiens <i>(1)</i>. Les patients recevaient 2 cycles de chimiothérapie (docétaxel + cisplatine), puis la radiochimiothérapie (45 Gy + docétaxel-cisplatine hebdomadaire pendant 5 semaines), avec ou sans cétuximab (en néoadjuvant et en adjuvant pendant 3 mois). L'objectif principal était la survie sans progression (SSP). Trois cents patients ont été inclus, 2/3 d'entre eux avaient un adénocarcinome. L'étude était négative, avec une médiane de SSP de 2,9 ans dans le bras cétuximab contre 2 ans dans le bras contrôle (HR = 0,79 ; IC<sub>95</sub> : 0,80-1,07 ; p = 0,13). La différence en termes de survie globale (SG) n'était pas significative. Les profils de toxicité étaient comparables. En situation curative, la radiochimiothérapie préopératoire sans thérapie ciblée reste donc le traitement standard.<br></p><h3>Estomac<br></h3><p>Depuis l'essai ToGA en 2010, l'association 5-fluorouracile (FU)-cisplatine-trastuzumab est devenue le traitement de première ligne standard dans le traitement des adénocarcinomes gastriques et de la jonction œsogastrique HER positifs avancés. La double inhibition d'HER2, fondée sur l'association du trastuzumab et du pertuzumab, a démontré son efficacité dans les tumeurs mammaires HER2+. Dans ce contexte, l'objectif de l'étude de phase III JACOB était d'évaluer l'intérêt de la double inhibition trastuzumab + pertuzumab associée à la chimiothérapie 5-FU + capécitabine en première ligne des adénocarcinomes gastriques ou de la jonction œsogastrique avancés HER2+ <i>(2)</i>. Au total, 780 patients ont été randomisés. La SG (critère de jugement principal) n'était pas augmentée de manière significative, respectivement 17,5 mois contre 14,2 mois (HR = 0,84 ; p = 0,057) dans les bras trastuzumab + pertuzumab et trastuzumab seul. Aucun bénéfice particulier n'a été observé dans l'analyse de sous-groupes. En revanche, la SSP et le taux de réponse étaient augmentés dans le bras expérimental (respectivement 8,5 versus 7 mois, HR = 0,73 ; p = 0,0001 et 56,7 versus 48,3 % ; p = 0,26). Le profil de toxicité n'était pas différent. L'association 5-FU + cisplatine + trastuzumab reste donc le traitement de référence en première ligne des cancers gastriques avancés HER2+.<br></p><p>Dans le cas des cancers du sein métastatiques HER2+, il existe un bénéfice à poursuivre le trastuzumab au-delà de la progression, qui pourrait être comparé à la stratégie de blocage anti-angiogénique continu pratiquée dans le cancer colorectal métastatique (CCRm). L'étude de phase II randomisée japonaise T-ACT comparait en deuxième ligne le paclitaxel seul à la même chimiothérapie associée à du trastuzumab chez 91 patients ayant un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique avancé HER2+ progressifs sous une première ligne à base de 5-FU + cisplatine + trastuzumab <i>(3)</i>. La SSP, qui était le critère de jugement principal, n'était pas significativement différente entre les 2 bras (3,7 mois dans le bras expérimental versus 3,2 mois dans le bras contrôle) avec un HR à 0,91 (IC<sub>95</sub> : 0,67-1,22 ; p = 0,33). La SG médiane, le taux de réponse globale et le taux de contrôle de la maladie étaient également similaires entre les 2 groupes, tout comme les profils de toxicité. De manière intéressante, seuls 5 patients sur 16 considérés comme HER2+ avant la première ligne de chimiothérapie le restaient avant l'inclusion dans l'étude T-ACT, posant la question de la sélection de clones résistants, comme cela peut se voir avec le statut RAS et les CCRm. Compte tenu du faible effectif de cette phase II, une étude de phase III paraît nécessaire.<br></p><p>Les cellules souches cancéreuses (CSC) jouent un rôle dans la diffusion métastatique et la résistance thérapeutique. STAT-3 et la β-caténine ont une expression élevée dans les stades avancés de cancer gastrique, ce qui est associé à une diminution de la SG, notamment par leur implication dans le renouvellement des CSC. La napabucasine (BBI-608) est un inhibiteur oral des CSC, déjà testé dans les CCRm (étude négative). L'étude de phase III internationale BRIGHTER a randomisé 714 patients ayant un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique avancé progressif après une première ligne de chimiothérapie palliative entre paclitaxel + napabucasine et paclitaxel + placebo <i>(4)</i>. La SG médiane (critère de jugement principal) n'était pas significativement améliorée dans le bras napabucasine par rapport au placebo (6,9 versus 7,4 mois), pas plus que les critères de jugement secondaires (SSP, taux de réponse objective, taux de contrôle de la maladie). Une étude au design similaire est en cours dans le cancer du pancréas.<br></p><p>L'olaparib est un inhibiteur oral de poly-(ADP-ribose) polymérase (PARP), enzyme impliquée dans la réparation des cassures simple brin de l'ADN, qui est capable d'induire une létalité dite synthétique des cellules tumorales dans lesquelles il existe une altération du système de réparation homologue de l'ADN (ex : altérations des gènes BRCA, ATM, PALB2, RAD51, etc.). Après une étude de phase II encourageante, l'étude de phase III asiatique GOLD a randomisé 525 patients entre paclitaxel + olaparib ou placebo après échec d'une première ligne à base de 5-FU-platine <i>(5)</i>. L'étude était négative, avec une SG de 8,8 mois dans le groupe olaparib versus 6,9 mois dans le groupe placebo (HR = 0,79 ; p = 0,026).<br></p><p>Le ciblage thérapeutique de MET, récepteur à activité tyrosine kinase dont le ligand est HGF <i>(Hepatocyte Growth Factor)</i>, semblait une piste prometteuse pour le sous-groupe des cancers gastriques surexprimant le récepteur MET et/ou avec amplification du gène MET. Cependant, l'étude de phase III internationale RILOMET-1, évaluant le rilotumumab (anticorps anti-HGF) versus placebo combiné à une chimiothérapie par ECX (épirubicine, cisplatine, capécitabine) en première ligne de traitement des adénocarcinomes gastriques ou de la jonction œsogastrique avancés HER2- surexprimant MET est négative, sans démontrer une amélioration de la SG <i>(6)</i>. Aucun sous-groupe ne bénéficiait du rilotumumab, y compris chez les patients ayant la surexpression de MET la plus forte ou ceux avec amplification du gène MET.<br></p><h2>Cancer du pancréas<br></h2><p>L'étude de phase III CONKO-005 était la première à évaluer l'adjonction d'une thérapie ciblée à la gemcitabine dans le traitement adjuvant des adénocarcinomes du pancréas réséqués <i>(7)</i>. Il s'agit de l'erlotinib, inhibiteur oral de tyrosine kinase anti-EGFR, qui avait démontré en situation métastatique une efficacité statistiquement significative mais considérée comme cliniquement non pertinente. Dans cette étude multicentrique allemande, 436 malades ont été randomisés entre l'association gemcitabine + erlotinib (100 mg/j) ou gemcitabine seule (6 cycles) après résection R0 d'un adénocarcinome pancréatique, entre 2008 et 2013. Après un suivi médian de 54 mois, l'objectif principal de l'étude n'était pas atteint : il n'y avait aucune différence de survie sans récidive (SSR), évaluée à 11,4 mois dans chaque bras. La SG était également similaire (24,5 versus 26,5 mois dans le bras contrôle). Les résultats restaient négatifs dans tous les sous-groupes. Il s'agit d'une étude clairement négative confirmant l'échec de l'association gemcitabine + erlotinib dans le cancer du pancréas opéré, et confortant le standard actuel du FOLFIRINOX modifié dans cette indication.<br></p><p>Le microenvironnement tumoral des tumeurs pancréatiques est reconnu comme étant un frein à l'efficacité thérapeutique des chimiothérapies et des thérapies ciblées, notamment en raison d'une intense stromaréaction. L'inhibition de l'acide hyaluronique, qui est un composant du microenvironnement tumoral, semble donc être une voie prometteuse afin d'améliorer la délivrance intratumorale et l'efficacité des cytotoxiques. Le PEGPH20 est une hyaluronidase recombinante humaine pégylée. Dans l'étude de phase II randomisée HALO 202, 279 patients ayant un adénocarcinome du pancréas métastatique non prétraité ont reçu l'association gemcitabine/nab-paclitaxel ± PEGPH20. L'objectif principal était l'augmentation de la SSP <i>(8)</i>. Une analyse rétrospective de l'expression de l'acide hyaluronique (HA) était réalisée en immunohistochimie (n = 246). Une surexpression d'HA (HA<i>high</i>) était observée chez 84 (34 %) des patients. La SSP était significativement meilleure dans le bras PEGPH20 + chimiothérapie par rapport au bras chimiothérapie seule (6 versus 5,3 mois ; HR = 0,73 ; p = 0,049). Ce bénéfice était surtout très significatif et uniquement observé chez les patients HA<i>high</i> (9,2 versus 5,2 mois ; HR = 0,51 ; p = 0,048). Le taux de réponse objective était plus élevé avec le PEGPH20, que ce soit sur l'ensemble de la population (40 versus 33 % ; p = 0,23) ou chez les patients HA<i>high</i> (45 versus 31 % ; p = 0,24), bien que la différence ne soit pas significative. La SG était quant à elle similaire dans les 2 bras de traitement. Concernant la tolérance, lors d'une première phase de l'étude portant sur 146 patients, une augmentation significative du nombre d'événements thromboemboliques a été observée dans le bras PEGPH20 (43 versus 25 % ; p = 0,03), conduisant à l'introduction d'une anticoagulation prophylactique systématique par enoxaparine, associée à une diminution du risque thromboembolique (14 versus 10 % ; p = 0,72). Les effets indésirables de grades 3-4, significativement plus fréquents dans le bras PEGPH20, étaient les spasmes musculaires (13 versus 1 %), les myalgies (5 versus 0 %) et la neutropénie (29 versus 18 %). Un essai de phase III est en cours (HALO 301 - NCT02715804).<br></p><h2>Cancer des voies biliaires<br></h2><p>L'essai MOSCATO-01 de criblage moléculaire destiné à des patients porteurs d'un cancer en échappement thérapeutique avait pour objectif d'identifier des altérations moléculaires tumorales permettant d'orienter le traitement vers une thérapie ciblée adaptée, après discussion en réunion de concertation pluridisciplinaire dite “moléculaire” <i>(9)</i>. Parmi les 1 035 patients inclus dans l'essai, 43 (4 %) présentaient un cholangiocarcinome, dont 34 avec du matériel tumoral suffisant pour une analyse moléculaire extensive par les techniques de <i>Next Generation Sequencing</i> (NGS), CGH array, ARNseq et d'immunohistochimie. Une altération moléculaire “ciblable” sur le plan thérapeutique a été mise en évidence chez 23 (68 %) patients, dont 18 (78 %) ont pu être traités par une thérapie ciblée moléculaire adaptée. Les altérations “ciblables” les plus fréquentes étaient les mutations d'IDH1/2 (18 %), les mutations ou translocations de FGFR1/2 (16 %), les altérations activatrices d'EGFR, ERBB2, ERBB3 (16 %), les délétions/mutations de PTEN (14 %), les amplifications/translocations de MDM2 (10 %) et les mutations/amplifications de PIK3CA (10 %). La SSP médiane des 18 patients traités par thérapie ciblée adaptée était de 5,2 mois, et la moitié d'entre eux avaient un ratio de SSP (SSP sous la thérapie ciblée adaptée/SSP sous le traitement précédent) supérieur à 1,3. L'objectif principal de l'essai était donc atteint. Le taux de réponse était de 33 % et les meilleures réponses ont été obtenues avec des inhibiteurs de FGFR2 et de HER2. La SG des 18 patients traités par thérapie ciblée adaptée était significativement meilleure que celle des 20 patients n'ayant pu être orientés vers un tel traitement : 17 contre 7 mois (HR = 0,29 ; IC<sub>95</sub> : 0,11-0,76 ; p = 0,008). Cette étude est donc l'une des premières à valider le concept de médecine de précision en oncologie digestive, avec une efficacité qui semblait meilleure qu'avec la prise en charge standard. Des efforts sont toutefois nécessaires pour que chaque patient puisse bénéficier d'un criblage moléculaire complet au diagnostic et de la thérapie ciblée adaptée en cas de d'altération moléculaire dite “ciblable”.<br></p><h2>Cancer colorectal<br></h2><h3>Anti-EGFR<br></h3><p>L'essai VALENTINO de phase III randomisé a évalué l'intérêt d'un traitement d'entretien par 5-FU + panitumumab par rapport au panitumumab seul chez 229 patients ayant un CCRm contrôlé par 8 cycles de chimiothérapie d'induction de type FOLFOX + panitumumab <i>(10)</i>. L'objectif principal était la non-infériorité sur la SSP. Cette étude est négative puisque la médiane de SSP était significativement améliorée dans le bras 5-FU + panitumumab par rapport au bras panitumumab seul (10,2 versus 13 mois), avec un HR = 1,55 (IC<sub>95</sub> : 1,09-2,20 ; p = 0,011). Les thérapies ciblées seules, que ce soit les anti-EGFR ou les anti-VEGF, ne semblent pas avoir de place en traitement d'entretien, soulignant le rôle essentiel du 5-FU dans cette indication et la nécessité de conduire un essai avec le 5-FU seul en comparateur.<br></p><p>L'essai de phase II randomisé espagnol MACRO2 a quant à lui évalué l'entretien par cétuximab seul (n = 129) par comparaison avec la poursuite de la combinaison de chimiothérapie (n = 64) après un traitement initial par 8 cycles de FOLFOX-cétuximab <i>(11)</i>. Le critère principal était la SSP à 9 mois, avec un objectif de non-infériorité du cétuximab seul versus associé au FOLFOX. L'étude est positive avec une non-infériorité démontrée concernant le taux de patients sans progression à 9 mois (60 versus 72 % ; p < 0,1). Il n'y avait pas de différence significative en termes de SSP (9 versus 10 mois ; p = 0,39) et de SG (23 versus 27 mois ; p = 0,26). Cette phase II exploratoire suggère donc qu'un traitement d'entretien par cétuximab pourrait être une option valide après un traitement d'induction par FOLFOX-cétuximab, mais comme dans l'étude VALENTINO, il manque un bras contrôle avec le 5-FU seul. Au regard de ces 2 études, un traitement d'entretien par 5-FU + anti-EGFR semble donc à privilégier en cas d'induction par FOLFOX + anti-EGFR.<br></p><p>La quadrithérapie ou “3 + 1”, associant trichimiothérapie de type FOLFIRINOX (ou FOLFOXIRI) et thérapie ciblée, a été introduite avec succès grâce à l'étude TRIBE, qui testait le bévacizumab. L'étude de phase II randomisée allemande VOLFI explorait le taux de réponse objective (critère de jugement principal) sous FOLFOXIRI modifié + panitumumab par rapport au FOLFOXIRI en première ligne chez 96 patients ayant un CCRm RAS sauvage. Deux cohortes étaient individualisées : celle des patients dont les métastases sont définitivement non résécables (n = 65) et celle des patients dont les métastases sont potentiellement résécables (n = 31). Les résultats communiqués une première fois lors de l'ASCO® 2018 ont été actualisé lors de l'ESMO 2018 <i>(12)</i>. Le taux de réponse était de 87,3 % dans le groupe expérimental contre 60,6 % dans le groupe contrôle (HR = 4,47 ; IC<sub>95</sub> : 1,61-12,38 ; p = 0,004). Le taux de résection des métastases était de 33,3 contre 12,1 % (p = 0,02). Il n'y avait pas de différence en termes de SSP. Les données de SG sont toujours en attente. Concernant la tolérance, on déplorait 40 % d'effets indésirables sévères avec la quadrithérapie contre 18 % avec la trichimiothérapie, essentiellement digestifs et cutanéomuqueux. Chez des patients sélectionnés et ayant une tumeur RAS sauvage, un traitement par FOLFOXIRI modifié + panitumumab pourrait donc se discuter en vue d'une résécabilité secondaire des métastases, compte tenu du fort taux de réponse associé à ce protocole.<br></p><p>La quadrithérapie comportant le cétuximab a été évaluée dans l'essai randomisé de phase II français METHEP-2, dont les résultats définitifs ont été communiqués lors de l'ASCO® 2018 <i>(13)</i>. Les patients (n = 256) étaient porteurs d'un CCRm non résécable d'emblée et étaient randomisés une première fois entre bi- et trichimiothérapie. En cas de bichimiothérapie, une deuxième randomisation avait lieu entre FOLFOX et FOLFIRI. Tous les patients recevaient en plus de la chimiothérapie une thérapie ciblée adaptée au statut RAS : cétuximab en cas de tumeur RAS sauvage ou bévacizumab en cas de tumeur RAS mutée. L'objectif principal était l'amélioration du taux de résection hépatique de 20 % (de 50 à 70 %). Celui-ci était de 56,9 % dans le bras trichimiothérapie contre 45,2 % dans le bras bichimiothérapie (p = 0,062). Les taux correspondants avec le cétuximab et le bévacizumab étaient de 59,0 et 44,7 %. La médiane de SG était de 42,9 mois dans le bras trichimiothérapie et de 37,6 mois dans le bras bichimiothérapie (p = 0,24). Les médianes de SSP correspondantes étaient de 12,8 et 11,5 mois (p = 0,73). L'étude METHEP-2 est donc négative, mais démontre elle aussi de forts taux de réponse avec un protocole associant FOLFIRINOX et cétuximab. En conséquence, en cas de CCRm RAS sauvage, avec des métastases potentiellement résécables, le Thésaurus national de cancérologie digestive 2018 propose comme option un traitement associant FOLFIRINOX + anti-EGFR (recommandation de grade C).<br></p><p>Un autre essai (MACBETH) a lui aussi évalué la trichimiothérapie associée au cétuximab en première ligne des CCRm RAS sauvage <i>(14)</i>. Sur 143 cas randomisés, seuls 116 ont été analysés. Après réponse partielle ou stabilisation avec 8 cures de FOLFOXIRI modifié + cétuximab, les patients recevaient en traitement d'entretien le cétuximab (bras A ; n = 59) ou le bévacizumab (bras B ; n = 57). Après chimiothérapie d'induction, le taux de réponse objective était de 71,6 % et le taux de résection secondaire de métastases de 38,8 %, dont 28,4 % de résection R0. Le taux de SSP à 10 mois (critère de jugement principal) était de 50,8 % dans le bras A contre 40,4 % dans le bras B (pas d'analyse statistique car étude non comparative). Les médianes de SSP et de SG correspondantes étaient de 13,3 contre 10,8 mois et de 37,5 contre 37,0 mois (chez les patients ayant eu accès à un traitement d'entretien). Au total, cette étude démontre la faisabilité d'une quadrithérapie comportant le cétuximab en première ligne.<br></p><p>Le concept du “rechallenge” ou reprise des anti-EGFR repose sur la présence de clones RAS muté dans des tumeurs initialement RAS sauvage, qui sous anti-EGFR vont devenir majoritaires, rendant la tumeur moins sensible aux anti-EGFR, avec une possibilité de récupération de cette sensibilité après une période sans anti-EGFR (et donc sous anti-VEGF) faisant réapparaître les clones sensibles. Jusqu'ici, ce concept peinait à être démontré, essentiellement car il nécessitait des biopsies itératives, mal acceptées par les patients. La détermination du statut RAS sur prélèvement sanguin à partir de l'ADN tumoral circulant (concept de “biopsie liquide”) a cependant complétement modifié l'approche du “rechallenge”. Dans l'étude de phase II italienne monobras CRICKET, 28 patients ayant un CCRm RAS sauvage ont été inclus <i>(15)</i>. Ils étaient tous répondeurs sous (FOLF)IRI + cétuximab en première ligne, avec une SSP d'au moins 6 mois, puis progressifs, à l'origine d'une deuxième ligne par FOLFOX(IRI) + bévacizumab pendant au moins 4 mois. Lors de la progression sous cette deuxième ligne, on procédait à une reprise des anti-EGFR en troisième ligne avec une association irinotécan + cétuximab. Au moment de la reprise, le statut RAS était déterminé sur l'ADN tumoral circulant. Le taux de réponse partielle était de 21,5 % (confirmée dans 14,3 % des cas) et le taux de stabilisation de 32,1 %. La SSP était significativement augmentée en cas de statut RAS sauvage au moment de la reprise (4,0 versus 1,9 mois ; p = 0,026). Les SG n'étaient pas significativement différentes, mais avec un avantage numérique dans le bras RAS sauvage par rapport au bras RAS muté (12,5 versus 5,2 mois ; p = 0,024). Au total, 43 % des patients considérés initialement comme porteurs d'une tumeur RAS sauvage présentaient finalement une mutation RAS sur l'ADN tumoral circulant au moment de la reprise. Aucun des répondeurs n'avait une tumeur RAS mutée. L'étude CRICKET est donc la première à valider prospectivement le concept de “rechallenge” des anti-EGFR en cas de CCRm RAS sauvage, mais cette attitude implique nécessairement la détermination du statut RAS sanguin sur l'ADN tumoral circulant, actuellement non disponible en routine dans l'ensemble des plateformes de biologie moléculaire françaises.<br></p><p>L'association anti-EGFR et anti-VEGF-A s'est avérée délétère en première ligne de traitement du CCRm (études PACCE et CAIRO-2). L'essai de phase II randomisé E7208 a évalué l'association cétuximab + ramucirumab + irinotécan par rapport au cétuximab + irinotécan en deuxième ligne chez 102 patients ayant un CCRm RAS sauvage progressif sous oxaliplatine + bévacizumab <i>(16)</i>. La médiane de SSP (critère de jugement principal) n'était pas améliorée dans le bras expérimental par rapport au bras contrôle (5,8 versus 5,7 mois ; p = 0,069), tout comme la SG (19,7 versus 21,3 mois ; p = 0,57). La double inhibition anti-EGFR et anti-angiogénique en deuxième ligne n'est donc pas validée, et apporte encore un peu plus d'arguments pour ne pas prescrire un anti-EGFR en deuxième ligne après un anti-VEGF en cas de CCRm RAS sauvage.<br></p><p>En effet, 2 études publiées récemment vont également dans ce sens. L'étude de phase III italienne COMETS comparait, après progression sous une première ligne par FOLFIRI-bévacizumab, une séquence thérapeutique par cétuximab-irinotécan en deuxième ligne puis FOLFOX en troisième ligne à progression (n = 54), à la séquence opposée (n = 56) chez des patients atteints de CCRm KRAS sauvage <i>(17)</i>. Les médianes de survie, bien que sans différence significative, sont en faveur du bras avec FOLFOX en deuxième ligne, aussi bien en SSP (9,9 versus 11,3 mois ; p = 0,854), objectif principal de l'étude, qu'en SG (12,3 versus 18,6 mois ; p = 0,411). Aucune différence notable n'était constatée en termes de toxicité. La deuxième étude est l'essai de phase II français PRODIGE 18, comparant 2 stratégies en cas de progression sous une première ligne de traitement associant bichimiothérapie + bévacizumab : soit changement de la chimiothérapie (FOLFIRI en remplacement de FOLFOX ou vice versa en fonction du choix de la première ligne) avec poursuite du bévacizumab (bras A ; n = 65), soit introduction du cétuximab (bras B ; n = 67) <i>[18]</i>. Le critère principal de jugement correspondait au taux de SSP à 4 mois, 80,3 % pour le bras A contre 66,7 % pour le bras B. Les médianes de SSP et de SG correspondantes étaient de 7,1 contre 5,6 mois (p = 0,06) et de 15,8 contre 10,4 mois (p = 0,08). Au total, les résultats de l'étude PRODIGE 18 suggèrent un bénéfice de la poursuite du traitement anti-angiogénique par bévacizumab chez les patients ayant un CCRm RAS sauvage en progression après une première ligne associant bichimiothérapie + bévacizumab, et donc l'utilisation des anti-EGFR soit en première ligne, soit en troisième ligne.<br></p><h3>Anti-VEGF<br></h3><p>Après l'étude TRIBE, le même groupe coopératif italien GONO (Gruppo Oncologico del Nord Ovest) a communiqué pour la première fois à l'ESMO® 2018 les résultats de TRIBE-2 <i>(19)</i>, dont l'objectif était de renforcer le positionnement de la trichimiothérapie par FOLFOXIRI + bévacizumab en première ligne de traitement du CCRm, en y incorporant les stratégies d'entretien et réintroduction (études OPTIMOX et CAIRO-3), et en poursuivant la pression anti-angiogénique continue (études TML, VELOUR, RAISE). Les 679 patients inclus étaient rigoureusement sélectionnés : CCRm avec métastases jugées non résécables, entre 18 et 75 ans, OMS 0-1 voire 0 entre 71 et 75 ans, chimiothérapie adjuvante à base d'oxaliplatine non autorisée, chimiothérapie adjuvante à base de 5-FU autorisée si terminée il y a plus de 6 mois. Les patients étaient randomisés entre FOLFOXIRI + bévacizumab ou FOLFOX + bévacizumab. En cas de maladie stable ou de réponse partielle, les patients bénéficiaient d'un traitement d'entretien par 5-FU + bévacizumab, avec reprise d'une chimiothérapie plus intensive à progression (soit FOLFOXIRI + bévacizumab dans le bras expérimental, soit FOLFIRI + bévacizumab dans le bras contrôle), avec nouvel entretien jusqu'à progression en cas de maladie contrôlée. Le critère de jugement principal était la SSP 2, correspondant au délai entre la randomisation et la deuxième progression. Celle-ci était de 18,9 mois dans le groupe FOLFOXIRI + bévacizumab contre 16,2 mois dans le groupe FOLFOX + bévacizumab (HR = 0,69 ; IC<sub>95</sub> : 0,57-0,83 ; p < 0,001). Les taux de réponse correspondants étaient de 61 et 50 % (p = 0,005). Les données de SG et de sous-groupes moléculaires sont en attente. TRIBE-2 valide donc la possibilité de prescrire une quadrithérapie en première ligne à des patients rigoureusement sélectionnés, porteurs d'un CCR avec des métastases non résécables, et la possibilité d'entretien par 5-FU + bévacizumab, sans altérer l'accès à une deuxième ligne.<br></p><h3>Autres thérapies ciblées<br></h3><p>Un des mécanismes d'échappement tumoral est le transfert extranucléaire des suppresseurs naturels de tumeurs (APC, BRCA-a, FOZO, NPM, p21, p27, p53, etc.). L'eltanexor est le premier inhibiteur spécifique d'export nucléaire (<i>Selective Inhibitor of Nuclear Export</i>) oral testé dans le CCRm <i>(20)</i>, chez 30 patients lourdement prétraités (4 lignes antérieures en moyenne). La SSP médiane était de 3,5 mois dans le groupe 30 mg et de 2,6 mois dans le groupe 20 mg. Cette nouvelle classe thérapeutique en est donc à une phase précoce de son développement et demande à être testée sur de plus grands effectifs.<br></p><p>Le labétuzumab govitécan est un nouveau principe thérapeutique constitué d'un anticorps ciblant un antigène de la famille de l'ACE (antigène carcinoembryonnaire) [le CEACAM5 ou CD66e] couplé au SN-38 (principe actif de l'irinotécan). Le principe est de délivrer le SN-38 de façon ciblée, car plus de 80 % des CCR expriment le CEACAM5 afin d'en augmenter l'efficacité et d'en diminuer la toxicité systémique. Dans une étude de phases I/II chez 86 patients atteints d'un CCRm et lourdement prétraités (médiane de 5 lignes antérieures), on notait une réponse partielle et 42 stabilisations <i>(21)</i>. La SSP médiane était de 3,6 mois et la SG de 6,9 mois. Le profil de tolérance était marqué par des toxicités de grade supérieur ou égal à 3 à type de neutropénie (16 %), leucopénie (11 %), anémie (9 %) et diarrhée (7 %). Ces signaux sont bien entendu à confirmer dans des essais randomisés sur de plus grands effectifs.<br></p><h2>Conclusion<br></h2><p>Aucune thérapie ciblée n'a donc récemment émergé de manière probante en oncologie digestive (hormis le régorafénib dans le cas du carcinome hépatocellulaire en deuxième ligne). Deux hypothèses peuvent être avancées pour expliquer cela : le développement exponentiel de la recherche concernant l'immunothérapie et la fin annoncée des grands essais testant des thérapies ciblées sur de nombreux patients non sélectionnés d'après des critères “moléculaires”. En réalité, nos thérapies dites “ciblées” ne le sont pas entièrement, et l'avenir semble passer par la médecine de précision, nécessitant un séquençage moléculaire exhaustif pour chaque tumeur, avec adaptation en temps réel des thérapeutiques grâce à l'analyse de l'ADN tumoral circulant. Cependant, la route semble encore longue avant de pouvoir utiliser ce type de techniques en routine. D'ici là, nous devons optimiser les thérapies ciblées disponibles et, au vu des excellents résultats apportés par les trichimiothérapies + anti-VEGF ou anti-EGFR, nos “vieilles” thérapies ciblées ont encore de beaux jours devant elles !■</p>',
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'content' => '<p>La prise en charge des cancers digestifs est en perpétuelle évolution. Ces cancers restent parmi les plus fréquents. Le cancer colorectal est encore trop souvent diagnostiqué à un stade avancé. Cette situation n'évoluera pas tant que la participation au dépistage n'aura pas augmenté significativement. L'incidence du cancer du pancréas croît régulièrement et le pronostic reste sombre, même si des progrès sont constatés grâce à l'intensification de la chimiothérapie adjuvante <i>(1)</i>. L'incidence des cancers primitifs du foie est également en hausse <br>du fait de la persistance des facteurs étiologiques (hépatites virales, syndrome métabolique, mais avant tout consommation excessive d'alcool). Une amélioration de la survie est constatée ces dernières années.<br></p><p>Les études évaluant l'efficacité des thérapies ciblées dans le traitement des cancers digestifs sont nombreuses. Les anticorps monoclonaux antiangiogéniques et anti-EGFR <i>(Epidermal Growth Factor)</i> sont des traitements de référence pour les cancers colorectaux métastatiques, et les stratégies d'utilisation s'affinent (choix de la thérapeutique ciblée, ordre d'utilisation, association à une trichimiothérapie, réintroduction des anti-EGFR). Dans les autres localisations, l'apport des thérapies ciblées reste décevant. La possibilité de choisir la thérapie ciblée la plus adaptée grâce au phénotypage moléculaire tumoral est une perspective encourageante, mais l'efficacité de cette stratégie doit être démontrée par des études à grande échelle.<br></p><p>L'immunothérapie suscite beaucoup d'espoir. Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire ont montré une très grande efficacité dans le traitement des tumeurs présentant une instabilité microsatellitaire. Mais ces tumeurs sont rares au stade métastatique. Des résultats encourageants sont observés pour le traitement des carcinomes hépatocellulaires et des adénocarcinomes gastriques, mais les facteurs prédictifs d'efficacité de l'immunothérapie doivent être affinés afin de mieux sélectionner les patients.<br></p><p>Les progrès ne se limitent pas aux nouveaux traitements, mais sont également importants en chirurgie avec le développement des concepts de préhabilitation et de réhabilitation améliorée après chirurgie (RAAC). L'objectif est de diminuer la morbidité opératoire et de permettre une récupération postopératoire plus rapide du patient. D'autres innovations technologiques au bloc opératoire sont attendues dans les années à venir.<br></p><p>L'imagerie n'est pas en reste, avec l'utilisation de plus en plus large de l'IRM pour la détection des métastases hépatiques et le bilan des cancers du rectum. Des facteurs prédictifs de réponse aux traitements par chimiothérapie associée à une thérapie ciblée issue de l'analyse d'image seront bientôt disponibles. L'évaluation précoce par TEP/TDM pourra peut-être aider à décider d'un changement précoce de stratégie thérapeutique dans les cancers colorectaux métastatiques. Les examens de fusion TEP/IRM pourraient permettre une évaluation plus précise de l'extension et de la réponse au traitement néoadjuvant des cancers du rectum et du pancréas.<br></p><p>L'oncologie digestive est un aspect de la gastroentérologie passionnant, en évolution permanente.<br></p><p>Bonne lecture !<br></p>',
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'published' => '<p>La “pression” induite par un traitement anti-EGFR génère une résistance clonale, qui se traduit par l’apparition progressive d’allèles mutés de résistance RAS et EGFR pendant le traitement. Dans ce travail, les auteurs ont étudié, par une technique très sensible de séquençage sur ADN tumoral circulant, la cinétique de ces allèles mutés de résistance, pendant puis après un traitement anti-EGFR dans une série rétrospective de patients atteints d’un cancer colorectal métastatique. Ils ont observé jusqu’à un maximum de 30 % de cellules tumorales avec mutations de résistance RAS/EGFR/BRAF/MAP2K1 à la progression, puis une décroissance exponentielle des allèles mutés après l’arrêt du traitement. Ils ont ainsi défini la cinétique de décroissance des allèles mutés dont la modélisation permet d’estimer la période de temps nécessaire pour réintroduire les anti-EGFR. La demi-vie de la décroissance est ainsi de 3,7 mois pour les mutations EGFR et de 4,7 mois pour les mutations RAS. Ces résultats, s’ils sont confirmés, constituent un rationnel pour un traitement intermittent par anti-EGFR, et contre les traitements anti-EGFR d’entretien (figure). Ils suggèrent d’éviter une pression thérapeutique continue des anti-EGFR et d’envisager plutôt leur réintroduction comme une nouvelle ligne thérapeutique.<br></p>',
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'content' => '<h2>Pancréas : ESPAC-4<br></h2><p>Depuis 2001, la chimiothérapie adjuvante est le standard dans l'adénocarcinome pancréatique, sur la base de l'étude de phase III ESPAC-1 (chimiothérapie par 5-fluorouracile [5FU] en bolus + acide folinique supérieure à observation) <i>[1]</i>. Les études de phase III CONKO-001 <i>(2)</i> [gemcitabine supérieure à observation] et ESPAC-3 <i>(3)</i> [gemcitabine aussi efficace que 5FU bolus, mais moins toxique], ont ensuite permis d'établir la recommandation de 6 mois de chimiothérapie adjuvante par gemcitabine ou 5-FU chez tous les patients opérés d'un adénocarcinome pancréatique, quel que soit le stade pTNM.<br></p><p>ESPAC-4 <i>(4)</i>, dont les résultats ont été publiés en 2017, est une étude de phase III multicentrique, internationale, qui a comparé l'efficacité de la chimiothérapie adjuvante par gemcitabine seule (1 000 mg/m<sup>2</sup> en 30 mn à J1, J8 et J15 ; 6 cycles de 28 jours) à l'association gemcitabine (selon le même schéma) + capécitabine (1 660 mg/m<sup>2</sup>/j, J1-J21 ; 6 cycles de 28 jours). Il était prévu d'inclure 722 patients pour montrer un bénéfice de survie globale (SG) de 26 % (HR =0,74 ; α bilatéral = 0,05 ; β = 0,10 ; 480 décès requis) en faveur de la bithérapie. Les principaux critères d'inclusion étaient un âge ≥ 18 ans, un adénocarcinome pancréatique réséqué (marges R0 ou R1), sans métastase retrouvée sur une imagerie datant de moins de 3 mois, quel que soit le taux de CA19-9, un PS ECOG 0-2 et une clairance de la créatinine au moins égale à 50 ml/mn. Les patients ayant reçu un traitement néo-adjuvant étaient exclus. La randomisation (1:1) était stratifiée sur le statut des marges de résection (R0 versus R1) et le pays. Le critère principal était la SG ; la survie sans maladie (SSM), les toxicités (CTCAE v4.03) et la qualité de vie (EORTC QLQ-C30) figuraient parmi les critères secondaires. Notons que les modalités de suivi (clinique, biologie, imagerie) étaient laissées au choix de chaque site.<br></p><p>Finalement, 732 patients ont été inclus dans 92 centres (Royaume-Uni majoritairement, Allemagne, France, Suède). L'analyse a été effectuée après 458 décès sur les 480 attendus, avec un suivi médian de 43,2 mois (IC<sub>95</sub> : 39,7-45,5). L'association gemcitabine + capécitabine a permis une augmentation de la SG médiane (28,0 versus 25,5 mois) [HR = 0,82 ; p = 0,032]. Le bénéfice était plus marqué chez les patients avec résection R0 et CA19-9 préopératoire élevé (≥ 150 U/ml). Six cent huit toxicités de grade 3-4 ont été observées chez 226 (63 %) des 359 patients traités par gemcitabine + capécitabine, contre 481 événements chez 196 (54 %) des 366 patients traités par gemcitabine seule, avec davantage de cas de neutropénies (38 versus 24 %), de diarrhées (5 versus 2 %) et de syndromes main-pied (7 versus 0 %) avec la bithérapie, sans retentissement sur la qualité de vie.<br></p><p>Cette étude a fait l'objet de critiques méthodologiques : absence d'imagerie postopératoire avant le début de la chimiothérapie, pourcentage élevé de patients avec CA19-9 augmenté, recul insuffisant, suivi radiologique non standardisé au Royaume-Uni, absence de différence sur la SSM, et seulement un tiers des patients ayant reçu un traitement après la récidive de leur maladie. Malgré ces critiques, et compte tenu de la différence significative observée pour la SG, la combinaison gemcitabine + capécitabine est une nouvelle option en adjuvant. Les résultats des études de phase III PRODIGE 24 (FOLFIRINOX modifié versus gemcitabine, présentés au congrès américain en oncologie clinique de 2018) et APACT (gemcitabine + nab-paclitaxel versus gemcitabine) sont attendus.<br></p><h2>Voies biliaires : MOSCATO-01<br></h2><p>Les thérapies dites ciblées (notamment anti-EGFR et antiangiogéniques) avaient jusqu'alors montré des résultats décevants chez les patients atteints de cancers des voies biliaires avancés non sélectionnés sur leur profil moléculaire <i>(5)</i>. <br></p><p>L'étude MOSCATO-01 <i>(6)</i> a apporté, en 2017, de nouveaux résultats prometteurs sur le traitement personnalisé des cancers des voies biliaires. Sur les 1 035 patients inclus dans l'étude globale, 43 (4 %) étaient atteints d'un cancer des voies biliaires. Ils avaient un PS de 0-1, et 77 % avaient un cholangiocarcinome intrahépatique. Le nombre médian de sites métastatiques était de 2 (IC<sub>95</sub> : 1-3) ; 61 % avaient eu une chirurgie du primitif. Ils avaient reçu 1 à 5 lignes de traitement antérieures (médiane : 2). La survie sans progression (SSP) médiane avec le traitement antérieur (SSP1) était de 3,0 mois (IC95 : 1,0-7,4).<br></p><p>La stratégie de profilage moléculaire (NGS, CGH, RNAseq, immunohistochimie) s'avérait envisageable, avec une durée médiane entre la biopsie et la décision thérapeutique (RCP moléculaire) de 21 jours (extrêmes : 7-133), 78 % d'échantillons tumoraux analysables et un taux de réussite pour détecter au moins 1 altération moléculaire d'environ 70 %. Les altérations ciblables les plus fréquentes étaient des mutations d'IDH1/2 (18 %), des translocations ou des mutations de FGFR1/2 (16 %), des mutations activatrices d'EGFR, ERBB2 ou ERBB3 (16 %), des délétions ou des mutations de PTEN (14 %), des amplifications ou des translocations de MDM2 (10 %) et des mutations ou des amplifications de PI3KCA (10 %). Les altérations étaient multiples dans 87 % des cas (médiane : 3 altérations par tumeurs). Il était considéré que le traitement ciblé apportait un bénéfice clinique si le ratio SSP2/SSP1 était supérieur à 1,3. Neuf patients sur les 18 traités atteignaient ce critère. Il était observé 1 réponse complète, 5 réponses partielles, 10 cas de stabilisation de la maladie et 2 cas de progression tumorale, soit un taux de réponses globales de 33 % et un taux de contrôle de la maladie de 88 %. Les patients très bons répondeurs avaient des tumeurs porteuses d'altérations de FGFR2, ERBB2 et ERBB3. La SG médiane était de 17 mois, contre 5 mois dans le groupe traitement non orienté (n = 25, toutefois, les résultats de ce groupe ne sont pas directement comparables à ceux des sujets traités, car ils comprenaient des patients de plus mauvais pronostic, n'ayant pu recevoir le traitement ciblé en raison d'une progression rapide de la maladie).<br></p><p>Des études de phase III en cours évaluent des inhibiteurs de FGFR (NCT03230318) ou d'IDH (NCT02989857) dans des populations sélectionnées (respectivement, des tumeurs avec fusion de FGFR2 ou mutations d'IDH1).<br></p><h2>Recherche<br></h2><p>Deux articles plus translationnels ont retenu notre attention en 2017.<br></p><p>V.P. Balachandran et al. <i>(7)</i> ont décrit, grâce à une combinaison de technologies d'immunoprofilage génétique, immunohistochimique et transcriptionnel et de biophysique computationnelle, chez les patients survivants à long terme après résection d'un adénocarcinome pancréatique, une immunité T protectrice efficace dirigée contre des antigènes tumoraux de haute qualité. Certains de ces néo-antigènes hautement immunogènes présentaient une homologie avec des peptides infectieux. Ces résultats pourraient guider l'application des immunothérapies, en identifiant des patients bons candidats et en aidant au choix, par exemple, des peptides vaccinaux.<br></p><p>L.T. Geller et al. <i>(8)</i> ont, quant à eux, documenté le rôle du microbiote intratumoral dans la résistance à la gemcitabine des adénocarcinomes pancréatiques. Ils ont montré que certaines bactéries peuvent métaboliser la gemcitabine sous sa forme inactive. Le métabolisme dépend de l'expression d'une isoforme longue d'une enzyme bactérienne, la cytidine désaminase (CDDL), observée principalement chez les gammaprotéobactéries. Dans un modèle murin de cancer du côlon, la résistance à la gemcitabine induite par des gammaprotéobactéries intratumorales exprimant la CDDL pouvait être levée par un cotraitement par ciprofloxacine. Les auteurs ont ensuite émis l'hypothèse que les bactéries intratumorales pourraient contribuer à la chimiorésistance des adénocarcinomes pancréatiques. En accord avec cette possibilité, sur 113 tumeurs humaines testées, 86 (76 %) étaient positives pour des bactéries intratumorales, principalement les gammaprotéobactéries. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives concernant l'optimisation thérapeutique de la chimiothérapie, à la frontière avec l'infectiologie.■</p>',
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Dans ce contexte, l'indication d'une monothérapie peut être retenue, qu'il s'agisse des fluoropyrimidines, des anticorps anti-EGFR, du trifluridine/ tipiracil, du régorafénib ou plus récemment de l'immunothérapie pour les CCRm MSI+.</p><h2><span style="color: inherit; font-size: 27px;">Première ligne métastatique : fluoropyrimidines avec ou sans bévacizumab</span></h2><p>Au début des années 2000, les premières études ont comparé la capécitabine, prodrogue orale du 5-FU, à des schémas intraveineux avec bolus de 5-FU et acide folinique. En termes de survie sans progression (SSP) et de survie globale (SG), les résultats étaient comparables, de l'ordre de 3 à 4 mois et 12 mois, respectivement <i>(1)</i>.<br></p><p>Puis les combinaisons fluoropyrimidines et irinotécan ou oxaliplatine (schémas FOLFIRI et FOLFOX) ont permis d'obtenir des médianes de SSP et de SG d'environ 6 et 16 mois <i>(2, 3)</i>.<br></p><p>La monothérapie en première ligne métastatique a de nouveau suscité l'intérêt grâce à 3 études randomisées de phase III ayant intégré la stratégie multiligne dans leur schéma thérapeutique. Il s'agissait des études CAIRO, FOCUS et FFCD 2000-05, qui ont comparé la monothérapie à la bichimiothérapie, en définissant les deuxième et troisième lignes. Les conclusions étaient similaires pour ces 3 études, avec des SG identiques, que la stratégie multiligne soit initiée par une monothérapie de type fluoropyrimidine ou par une bichimiothérapie d'emblée <i>(4-6)</i>.<br></p><p>L'étude AVEX, qui a inclus des patients de 70 ans ou plus, a évalué le bénéfice de l'ajout du bévacizumab à la capécitabine. La médiane de SSP, objectif principal de l'étude, était de 9,1 mois dans le bras expérimental contre 5,1 mois dans celui capécitabine seule (HR = 0,53 ; IC<sub>95</sub> : 0,41-0,69) ; on note une tendance à l'amélioration de la SG sans différence statistiquement significative (20,7 versus 16,8 mois ; HR = 0,79 ; IC<sub>95</sub> : 0,57-1,09) <i>[7]</i>.<br></p><p>Tout récemment, l'étude allemande AIO KRK0110 a comparé FOLFIRI + bévacizumab à fluoropyrimidine + bévacizumab suivi de FOLFIRI + bévacizumab à progression. L'objectif principal de non-infériorité de la monothérapie n'a pas été atteint. De plus, il semble préférable que le schéma fluoropyrimidine + bévacizumab soit réservé aux patients ayant une tumeur RAS muté <i>(8)</i>.<br></p><h2>Deuxième ligne métastatique et au-delà<br></h2><h3>Tumeur RAS et BRAF non mutés : les anticorps anti-EGFR en monothérapie<br></h3><p>Les essais de troisième ligne métastatique avec les anticorps anti-EGFR <i>(9-11)</i> ont permis de conclure que les patients traités au-delà de la deuxième ligne métastatique bénéficient d'un anticorps anti-EGFR en monothérapie par comparaison avec les meilleurs soins de support. L'absence de gain en SG avec le panitumumab s'explique par un effet <i>“cross-over”</i> <i>(9)</i>. En monothérapie, le panitumumab et le cétuximab sont équivalents <i>(11)</i>.<br></p><h3>Traitement antérieur par fluoropyrimidine, oxaliplatine, irinotécan, et anticorps anti-EGFR pour les tumeurs RAS non muté<br></h3><p>Le régorafénib, inhibiteur multicible de tyrosine kinase agissant sur les cellules endothéliales, les péricytes et la cellule tumorale, a été évalué en monothérapie chez les patients multitraités atteints d'un CCRm <i>(12)</i>. L'étude CORRECT, menée sur 600 patients, a démontré un avantage en SG en cas de traitement par régorafénib comparativement au placebo (6,4 versus 5,0 mois ; HR = 0,77 ; IC<sub>95</sub> : 0,64-0,94) <i>[13]</i>.<br></p><p>Le TAS-102 est composé d'un produit actif, la trifluridine (FTD), et d'un inhibiteur de sa dégradation, le tipiracil. La trifluridine, analogue de la thymidine, s'incorpore à l'ADN et est responsable de son dysfonctionnement. Le métabolisme du TAS-102 diffère de ceux du 5-FU et de la capécitabine. Il peut être utilisé après résistance au 5-FU et être administré chez les patients porteurs d'une mutation de la dihydropyrimidine deshydrogénase (DPD). L'étude RECOURSE a inclus 800 patients multitraités randomisés selon un ratio 2:1 entre le bras expérimental recevant le TAS-102 et le bras placebo. Un bénéfice en SG était observé dans le bras chimiothérapie orale (7,1 versus 5,3 mois ; HR = 0,68 ; IC<sub>95</sub> : 0,58-0,81) <i>[14]</i>.<br></p><h2>Une niche thérapeutique : les patients avec un CCRm MSI+<br></h2><p>Les patients atteints d'un CCRm exprimant un statut MSI+ représentent approximativement 4 % de l'ensemble des malades porteurs de CCRm. Ces tumeurs, caractérisées par un taux de mutations élevé, sont particulièrement sensibles à l'immunothérapie, et notamment aux inhibiteurs des <i>“immune checkpoints”</i>.<br></p><p>L'efficacité du pembrolizumab, anticorps anti-PD-1, a été évaluée en situation métastatique réfractaire dans une population MSI et une autre, MSS. Aucune réponse n'a été obtenue dans la population des CCRm MSS.<br></p><p>À l'inverse, dans la population MSI, 40 % des patients présentaient une réponse objective <i>(15)</i>.<br></p><p>De façon similaire, le nivolumab, également anticorps anti-PD-1, a montré des résultats impressionnants avec un taux de réponse objective de 31 % et de stabilisation de la maladie de 69 % (étude de phase II CheckMate 142). Ces résultats étaient associés à une amélioration de la qualité de vie <i>(16)</i>.<br></p><h2>Conclusion : la monothérapie, dans quelles situations ?<br></h2><p>La monothérapie peut donc être proposée dans de nombreuses situations cliniques dans les CCRm, et en particulier, lorsque les métastases ne sont pas résécables :<br></p><ul><li>en première ligne métastatique avec fluoropyrimidine + bévacizumab, notamment chez les sujets âgés. Cette combinaison peut aussi être retenue quel que soit l'âge du patient, plus particulièrement lorsque la tumeur est RAS muté ;<br></li></ul><ul><li>au-delà de la deuxième ligne, avec les anticorps anti-EGFR, le trifluridine/tipiracil et le régorafénib ; <br></li></ul><ul><li>pour les CCRm MSI+ avec les anticorps anti-PD-1.■</li></ul>',
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Après la CT adjuvante, la détection d'ADNtc indique un risque de récidive à 2 ans de 82 %, contre 27 % lorsque l'ADNtc n'est pas détecté. Même chez les patients ayant un antigène carcinoembryonnaire (ACE) postopératoire normal, l'ADNtc est un bon marqueur du risque de récidive : 84 % de récidive en cas de positivité, contre 55 % en l'absence d'ADNtc détecté <a href="#" class="exponent">(figure 1)</a>. Si ces données se confirment (un essai de phase III, DYNAMIC-III, est en cours), le monitorage de l'ADNtc permettrait d'identifier en temps réel les patients les plus sensibles ou résistants à la CT adjuvante.<br></p><p>Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) sont susceptibles d'affecter l'efficacité de la capécitabine en modifiant sa dissolution et son absorption du fait de l'élévation du pH gastrique <i>(3, 4)</i>. Une étude monocentrique rétrospective canadienne a exploré l'impact des IPP chez 389 patients traités en adjuvant pour un cancer colorectal (CCR) [Wong G et al., abstr. 3614]. La SSR à 3 ans était significativement réduite dans le groupe XELOX (n = 214) chez les patients traités par IPP (23 %) [70 contre 83 % ; p = 0,03], alors qu'il n'y avait pas de différence significative dans le groupe FOLFOX (n = 175 ; IPP : 28 %). En analyse multivariée, les IPP multipliaient par 2 le risque de récidive (HR = 2,0 ; p = 0,03). Dans l'attente d'une étude prospective, les auteurs suggèrent de privilégier le FOLFOX si un traitement par IPP doit être maintenu pendant la CT adjuvante.<br></p><h2>Cancer du rectum<br></h2><p>L'étude de phase II randomisée sud-coréenne ADORE, qui comparait chez 321 patients atteints d'un cancer du rectum au stade ypII (ypT3-4, N0) ou ypIII (ypT1-4, N1-2) 4 mois de CT adjuvante par 5-fluorouracile (5-FU) [380 mg/m² 1 sem./mois] et acide folinique (FL) ou FOLFOX après radiochimiothérapie (RCT) préopératoire et exérèse totale du mésorectum avait fait grand bruit à l'époque <i>(5)</i>. La survie sans maladie (SSM) à 3 ans était meilleure chez les patients traités par FOLFOX (72 versus 63 % ; HR = 0,66 ; IC<sub>95</sub> : 0,43-0,99 ; p = 0,047) au prix d'une augmentation significative, mais acceptable, de la toxicité hématologique, digestive et neurologique. En analyse de sous-groupes, les stades ypII semblaient tirer un bénéfice du FOLFOX moins important. Les résultats à long terme (suivi médian de 74,1 mois) de cet essai montrent une SSM toujours meilleure dans le bras FOLFOX (68 versus 57 % ; HR = 0,63 ; IC<sub>95</sub> : 0,43-0,93 ; p = 0,02) [Hong YS et al., abstr. 3501] <a href="#" class="exponent">(figure 2)</a>. L'analyse de sous-groupes met en évidence un bénéfice plus important dans les stades ypIII (HR = 0,59 ; p = 0,019), ypN1b (HR = 0,35 ; p = 0,017), ypN2 (HR = 0,47 ; p = 0,048) <a href="#" class="exponent">[figure 3]</a>, les hauts grades histologiques (HR = 0,28 ; p = 0,045), en l'absence d'envahissement lymphovasculaire (HR = 0,55 ; p = 0,013) ou périnerveux (HR = 0,53 ; p = 0,01), chez les hommes (HR = 0,62 ; p = 0,039) et les moins de 65 ans (HR = 0,64 ; p = 0,034). La survie globale (SG) n'était pas significativement améliorée (78 versus 76 % à 6 ans ; HR = 0,73 ; IC<sub>95</sub> : 0,45-1,19 ; p = 0,21). Dans l'analyse de sous-groupes pour la SG, les patients de stade ypN2 et ceux ayant une régression tumorale minime sont ceux qui bénéficient le plus du FOLFOX (HR = 0,42 ; p = 0,04 et HR = 0,42 ; p = 0,043, respectivement).<br></p><p>Dans le cancer du rectum, l'oxaliplatine semble avoir sa place en adjuvant plutôt qu'en préopératoire : lors de la même session orale, les résultats à long terme de l'étude PETACC-6 montrent l'absence de bénéfice en SSM (71 % à 5 ans dans les 2 bras ; HR ajusté = 1,02 ; IC<sub>95</sub> : 0,82-1,28 ; p = 0,84) ou en SG (83 versus 80 % à 5 ans ; HR ajusté = 1,17 ; IC<sub>95</sub> : 0,89-1,54 ; p = 0,25) à l'addition d'oxaliplatine lors de la RCT préopératoire ou à la capécitabine adjuvante chez des patients présentant un cancer du rectum cT3/T4 et/ou cN+ (Schmoll HJ et al., abstr. 3500). Dans une autre étude, chinoise (FOWARC), incluant 495 patients atteints d'un cancer du rectum de stade II-III, le taux de récidive locale, la SSM et la SG à 3 ans étaient comparables dans les 3 bras : 5-FU + RT, FOLFOX + RT ou FOLFOX seul (Deng Y et al., abstr. 3502). Le FOLFOX seul pourrait ainsi être une option en cas de RT impossible.<br></p><h2>Cancer colorectal métastatique<br></h2><p>L'étude de phase II randomisée allemande VOLFI (AIO-KRK0109), dont les premiers résultats avaient été présentés à l'ESMO 2017, a évalué une tri-CT par FOLFOXIRI modifié (irinotécan réduit à 150 mg/m² et 5-FU à 3 000 mg/m², sans bolus) en association avec le panitumumab par rapport au FOLFOXIRI seul, chez 96 patients ayant un indice de performance (PS) 0-1 et un cancer colorectal métastatique (CCRm) non résécable, RAS sauvage (Geissler M et al., abstr. 3509). L'objectif principal de l'étude était le taux de réponse objective (RO). Les résultats d'efficacité étaient en faveur du bras combiné affichant un taux de RO de 87 versus 61 % pour le bras FOLFOXIRI seul (p = 0,004) et un taux de contrôle tumoral de 97 versus 79 % (p = 0,007), respectivement. L'avantage en termes de taux de RO était statistiquement significatif en cas de primitif gauche (91 versus 61 % ; p = 0,03), mais non en cas de primitif droit (70 versus 38 % ; p = NS), toutefois, le faible effectif de l'étude ne permettait pas de conclure. Les patients BRAF muté (n = 16) bénéficiaient également de la quadrithérapie (86 versus 22 % ; p = 0,041). Le taux de résection secondaire chez les patients avec métastases potentiellement résécables était de 75 % (n = 12) dans le bras combiné contre 36 % (n = 4) dans le bras contrôle. Il n'y avait pas de différence en termes de survie sans progression (SSP) [9,7 versus 10,1 mois ; p = 0,72]. Les événements indésirables de grade 3-5 étaient significativement plus fréquents dans le bras combiné (33 versus 12 % ; p = 0,03), mais les données de qualité de vie étaient similaires dans les 2 bras. Ces résultats actualisés de la première et seule étude randomisée à ce jour comparant tri-CT sans et avec thérapie ciblée suggèrent donc l'intérêt d'une quadrithérapie avec anti-EGFR en première ligne de traitement du CCRm RAS sauvage, notamment en cas de primitif colique gauche. Les résultats finaux de l'essai randomisé de phase II français PRODIGE 21 METHEP-2 sont plus mitigés (Ychou M et al., abstr. 3535). Pour mémoire, 256 patients ont été randomisés entre bi-CT (FOLFOX ou FOLFIRI) et tri-CT (FOLFIRINOX), en association avec une thérapie ciblée (cétuximab si statut RAS sauvage, bévacizumab sinon). Si le taux de résection R0/R1 (57 versus 48 %), la SSP (12,8 versus 11,5 mois ; HR = 0,73) et la SG (42,9 versus 37,7 mois ; HR = 0,80) ont été numériquement supérieurs, la significativité statistique n'a pas été atteinte (problème de puissance ?). Les taux de RO dans chaque bras n'ont pas été fournis ; dans une analyse exploratoire, ils étaient plus nombreux avec le cétuximab en association avec une bi- ou une tri-CT (mais on rappelle que la thérapie ciblée était allouée selon le statut RAS et non par randomisation). Les résultats contrastés de ces 2 études justifient l'essai randomisé français PANIRINOX en cours, qui compare FOLFIRINOX + panitumumab à FOLFOX + panitumumab, avec comme particularité la détermination du statut tumoral RAS et BRAF sur ADN circulant.<br></p><p>Si le traitement d'entretien par fluoropyrimidine ± bévacizumab des patients atteints de CCRm est l'option de référence après CT d'induction avec bévacizumab, le traitement d'entretien après CT d'induction avec anti-EGFR est en revanche mal codifié <i>(6)</i>. L'étude de phase II randomisée VALENTINO, menée en Italie chez 229 patients présentant un CCRm RAS sauvage, a échoué à démontrer la non-infériorité du panitumumab comparativement à l'association 5-FU + leucovorine (LV) + panitumumab en traitement d'entretien après 4 mois d'induction par FOLFOX + panitumumab (Pietrantonio F et al., abstr. 3505) <a href="#" class="exponent">[tableau I]</a>. De fait, ces résultats suggèrent plutôt de préférer l'association 5-FU + LV + panitumumab, au prix toutefois d'une toxicité de grade 3-4 supérieure : cutanée (22 versus 14 %), mucite (6 versus 1 %), syndrome main-pied (5 versus 1 %), diarrhée (4 versus 1 %), neutropénie (3 versus 0 %).<br></p><p>L'émergence de mutations RAS sous la pression thérapeutique exercée par les anti-EGFR montre l'intérêt de chercher ces mutations avant leur éventuelle réintroduction. L'étude de phase II italienne CRICKET les a cherchées de façon prospective et par biopsies liquides (Rossini D et al., abstr. 12007). Les patients, tous RAS/BRAF sauvage, initialement répondeurs à l'association irinotécan + cétuximab en première ligne (RO et SSP > 6 mois) ont été traités en troisième ligne par la même combinaison, au minimum 4 mois après la fin du traitement de première ligne. Une deuxième ligne sans anti-EGFR devait s'intercaler. Une biopsie liquide était réalisée avant le début de la troisième ligne à la recherche de mutations RAS/BRAF. Six patients (21 %) ont répondu et le taux de contrôle a été de 54 %. Parmi les 12 patients avec mutation RAS à la biopsie liquide, aucun n'a présenté de RO. La SSP des patients RAS sauvage sur la biopsie liquide a été supérieure à celle des patients avec mutation sur la biopsie liquide (3,9 versus 1,9 mois ; HR = 0,48 ; p = 0,048). Ces résultats fournissent des arguments en faveur du concept de réintroduction des anti-EGFR, l'exclusion des patients porteurs d'une mutation RAS secondaire identifiée en biopsie liquide avant traitement permettant d'éviter un traitement inefficace.<br></p><p>La carcinose péritonéale d'origine colorectale (CPCR), même isolée, reste de mauvais pronostic, la SG médiane ne dépassant pas 18 mois <i>(7)</i>. Plusieurs études prospectives et rétrospectives ainsi qu'une étude de phase III <i>(8)</i> ont suggéré l'intérêt de combiner chirurgie de cytoréduction maximale – contre la maladie supramillimétrique – et chimiohyperthermie intrapéritonéale peropératoire (CHIP) – contre la maladie inframillimétrique – avec des médianes de SG atteignant jusqu'à 40 mois. Le caractère complet de la résection macroscopique et l'index de carcinose péritonéale (<i>Peritoneal Carcinomatosis Index</i> [PCI]), compris entre 0 et 39 (importance de la carcinose gradée entre 0 et 3 dans chacune des 13 régions de l'abdomen) sont les 2 facteurs pronostiques majeurs. L'étude de phase III française PRODIGE 7 a randomisé 265 patients atteints de CPCR isolée (PCI < 25) entre chirurgie de cytoréduction seule ou suivie de CHIP (randomisation peropératoire). Les patients ont tous reçu une CT systémique pré-, post- ou péri-opératoire pendant 6 mois (Quenet F et al., abstr. LBA3503). La morbidité à 60 jours (24 versus 14 % ; p = 0,03) et la durée d'hospitalisation étaient plus élevées dans le bras CHIP, et la SG non améliorée (41,7 versus 41,2 mois ; p = 0,99), de même que la SSR <a href="#" class="exponent">(figure 4)</a>.<br></p><p>Après les résultats négatifs de l'essai français de phase III PROPHYLOCHIP sur la chirurgie de deuxième regard avec CHIP prophylactique après résection d'une tumeur colorectale primitive à haut risque de récidive péritonéale (Goere D et al., abstr. 3531), ces résultats sont bien décevants. Plusieurs pistes restent à explorer : la CHIP n'est-elle bénéfique qu'en cas de PCI intermédiaire (entre 11 et 15), un bénéfice de SG (41,6 versus 32,7 mois ; HR = 0,44 ; p = 0,02) <a href="#" class="exponent">[figure 5]</a> ayant été observé dans l'analyse de sous-groupes. En d'autres termes, la CHIP est-elle inutile pour les CPCR modérées (PCI < 10) et inefficace pour les CPCR étendues (PCI > 16) ? Pourra-t-on en améliorer l'efficacité en changeant les produits administrés ou leurs modalités d'administration (on pense notamment à une administration répétée par aérosolisation [procédé PIPAC]) ? En tout état de cause, on notera les SG > 40 mois, très supérieures à celles des CPCR non résécables : si la CHIP n'a pas démontré son efficacité, une résection chirurgicale optimale doit être proposée à toutes les CPCR potentiellement résécables.<br></p><h2>Cancer de l'estomac<br></h2><p>Faut-il poursuivre le trastuzumab avec le paclitaxel, ou se contenter du paclitaxel seul, chez les patients atteints de cancer de l'estomac ou du cardia HER2+ métastatique progressif après fluoropyrimidine + cisplatine + trastuzumab ? La réponse est négative selon les résultats de l'étude japonaise randomisée de phase II T-ACT, tant en termes de SSP (3,7 versus 3,2 mois ; HR = 0,91 ; IC<sub>95</sub> : 0,67-1,22 ; p = 0,33) que de SG (10,2 versus 9,9 mois ; HR = 1,23 ; IC<sub>95</sub> : 0,75-1,99 ; p = 0,20) [Makiyama A et al., abstr. 4011]. La négativation de la surexpression tumorale de HER2 après traitement par trastuzumab, qui concernerait jusqu'à 60 % des patients dans une autre étude japonaise (Kashiwada T et al., abstr. 4038), pourrait expliquer l'inefficacité du trastuzumab après progression.<br></p><p>Le pembrolizumab a montré dans l'étude KEYNOTE-059 un taux de RO de 15 % chez les patients atteints de cancer de l'estomac à un stade avancé, traités en troisième ligne ou plus <i>(9)</i>. L'étude de phase III KEYNOTE-061 a comparé le pembrolizumab au paclitaxel en deuxième ligne après traitement par fluoropyrimidine + sels de platine (Fuchs CS et al., abstr. 4062). La SG de 395 patients sur 592 inclus au total avec surexpression de PD-L1 (<i>Combined Positive Score</i> [CPS] ≥ 1), critère de jugement principal de l'étude, n'était pas améliorée par le pembrolizumab (9,1 versus 8,3 mois ; HR = 0,82 ; IC<sub>95</sub> : 0,66-1,03 ; p = 0,042, seuil de significativité fixé à p < 0,0135), de même que la SSP ou le taux de RO (16 versus 14 %). En revanche, la durée médiane de RO était nettement en faveur du pembrolizumab (18 versus 5,2 mois) et la toxicité moindre (grade 3-5 : 14 versus 35 %). L'effet du pembrolizumab était plus net chez les patients PS 0, présentant une tumeur du cardia, avec un CPS ≥ 10 (HR = 0,64 ; IC<sub>95</sub> : 0,41-1,02) et de statut MSI <i>(MicroSatellite Instability)</i> [7 %] (HR = 0,42 ; IC<sub>95</sub> : 0,13-1,31 ; taux de RO : 47 versus 17 %). Ces résultats suggèrent de ne pas proposer d'immunothérapie en monothérapie aux patients ne surexprimant pas PD-L1. En revanche, pour les patients MSI (évalués pour la première fois dans une étude randomisée), l'intérêt de l'immunothérapie se confirme.<br></p><h2>Tumeurs neuroendocrines<br></h2><p>L'étude randomisée de phase II américaine ECOG E2211 a comparé pour la première fois, chez 144 patients traités pour une tumeur neuroendocrine bien différenciée pancréatique (TNEp) localement avancée ou métastatique progressive de grade 1 ou 2, le témozolomide (200 mg/m<sup>2</sup> J1-J5) seul ou associé à la capécitabine (témozolomide 200 mg/m<sup>2</sup> J10-J14 et capécitabine 750 mg/m<sup>2</sup> × 2/j J1-J14 tous les 28 jours) – schéma TEMCAP, déclinaison orale de la combinaison 5-FU-dacarbazine (Kunz PL et al., abstr. 4004). <br>Le taux de RO était similaire dans les 2 bras (33 versus 28 % ; p = 0,47) et nettement supérieur à celui observé avec les thérapies ciblées. La SSP (22,7 versus 14,4 mois ; HR = 0,58 ; p = 0,023) et la SG (médiane non atteinte versus 38 mois ; HR = 0,41 ; p = 0,012) étaient en faveur de l'association, au prix d'une toxicité de grade 3-4 2 fois plus fréquente, notamment digestive (nausées-vomissements : 8 %) et hématologique (neutropénie : 13 %). Cette étude suggère donc l'efficacité de la combinaison TEMCAP dans les TNEp progressives. Toutefois, la randomisation déséquilibrée avec surreprésentation des formes favorables dans le bras combiné (grade 1 et délai depuis le diagnostic supérieur) justifie la comparaison du schéma TEMCAP avec le schéma de CT standard (5-FU-streptozotocine), comme dans l'essai BETTER-2 actuellement conduit en France.<br></p><h2>Carcinome hépatocellulaire<br></h2><p>L'essai de phase III international CELESTIAL, évaluant en double aveugle le cabozantinib, inhibiteur de tyrosine kinase anti-MET (récepteur de l'<i>Hepatocyte Growth Factor</i>) et anti-VEGFR-2 contre placebo, démontre, chez 707 patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC) avancé en échec du sorafénib, un bénéfice en SSP (5,2 versus 1,9 mois ; HR = 0,44 ; IC<sub>95</sub> : 0,36-0,52 ; p < 0,0001) et en SG (10,2 versus 8 mois ; HR = 0,76 ; IC<sub>95</sub> : 0,63-0,92 ; p = 0,0049) du cabozantinib, inhibiteur de tyrosine kinase anti-MET (récepteur de l'<i>Hepatocyte Growth Factor</i>) et anti-VEGFR-2 (Abou-Alfa GK et al., abstr. 4019). Les principales toxicités du cabozantinib de grade 3-4 étaient : le syndrome main-pied (17 %), l'hypertension artérielle (16 %), l'hypertransaminasémie (11 %), l'asthénie (10 %) et la diarrhée (10 %).<br></p><p>L'étude REACH comparant le ramucirumab (anticorps anti-VEGFR-2) à un placebo après échec du sorafénib n'avait pas montré de différence significative en termes de SG <i>(10)</i>. Cependant, il y avait un bénéfice chez les patients ayant un taux d'alphafœtoprotéine (AFP) > 400 ng/ml. Ce sont ces patients qui ont été inclus dans l'étude de phase III contre placebo REACH-2 (Zhu AX et al., abstr. 4003). Les résultats montrent un bénéfice en SSP (2,8 versus 1,6 mois ; HR = 0,45 ; IC<sub>95</sub> : 0,34-0,60 ; p = 0,0001) et en SG (8,6 versus 7,3 mois ; HR = 0,71 ; IC<sub>95</sub> : 0,53-0,95 ; p = 0,02), qui semble s'accroître avec le temps (SG à 18 mois : 25 versus 11 %). Le taux de RO était de 5 % avec le ramucirumab, contre 1 % avec le placebo (p = 0,12).<br></p><p>Le cabozantinib et le ramucirumab intègrent donc le club de moins en moins fermé des molécules actives dans le CHC avancé au côté de 3 autres antiangiogéniques – sorafénib, régorafénib, lenvatinib – et d'une immunothérapie (nivolumab). Il était donc logique d'étudier l'association de ces 2 classes thérapeutiques. Une étude de phase I (impliquant donc les réserves d'usage inhérentes à ce type d'étude) chez 43 patients (23 évaluables) atteints de CHC avancé montre, outre la bonne tolérance, l'efficacité particulièrement prometteuse en première ligne de l'atézolizumab (anti-PD-L1) en association à un antiangiogénique pur (le bévacizumab), avec un taux de RO impressionnant atteignant 65 % (relecture centralisée indépendante) [Stein S et al., abstr. 4074] <a href="#" class="exponent">(figure 6)</a>. Les RO ont dépassé 6 mois pour 10 patients sur 14 et 12 mois pour 3 d'entre eux. Les médianes de SSP, de durée de RO et de SG n'ont pas été atteintes. Une étude de phase III (IMbrave 150) est en cours.<br></p><h2>Cancer du pancréas<br></h2><p>Le FOLFIRINOX est une des CT de référence en première ligne métastatique des cancers du pancréas, avec un bénéfice en SSP (6,4 versus 3,3 mois ; p < 0,001) et en SG (11,1 versus 6,8 mois ; p < 0,001) par rapport à la gemcitabine <i>(11)</i>. Afin de limiter la neuropathie périphérique liée à l'oxaliplatine, l'étude française de phase II PRODIGE 35-PANOPTIMOX a randomisé 273 patients (âge < 75 ans, PS 0-1) en 3 bras : FOLFIRINOX pendant 6 mois (bras A), FOLFIRINOX pendant 4 mois suivi d'un traitement d'entretien par LV5FU2 avec réintroduction du FOLFIRINOX à progression (bras B) et schéma FIRGEM (alternance de FOLFIRI-3 et de gemcitabine tous les 2 mois ; bras C) <i>[12]</i> (Dahan L et al., abstr. 4000). La SSP à 6 mois (critère de jugement principal de l'étude) était de 47 % dans le bras A, 44 % dans le bras B et 34 % dans le bras C, avec des taux de RO de 37, 38 et 27 %, respectivement. La SSP et la SG étaient respectivement de 6,3, 5,7 et 4,5 mois et 10,1, 11,0 et 7,3 mois. Le nombre de cycles de FOLFIRINOX dans les bras A et B était respectivement de 8,7 et 7,7. La durée médiane de maintenance par LV5FU2 des patients du bras B était de 3,3 mois (0,03-22,6 mois) et 30 % ont eu une réintroduction du FOLFIRINOX à progression. La toxicité neurologique de grade 3-4 était de 10 % dans le bras A et de 19 % dans le bras B, sans doute du fait d'une exposition plus longue à l'oxaliplatine dans ce dernier, avec une dose cumulée d'oxaliplatine de 83 % dans le bras A et de 92 % dans le bras B. Au total, la maintenance par LV5FU2 après 4 mois de FOLFIRINOX en première ligne de traitement des cancers du pancréas métastatiques paraît faisable et efficace.<br></p><p>L'étude de phase III PRODIGE 24/CCTG PA.6 a été menée dans 77 centres français et canadiens. Elle a comparé, chez 493 patients âgés de 18 à 79 ans, PS 0-1, après résection R0 ou R1 d'un adénocarcinome du pancréas, une CT adjuvante de 6 mois par FOLFIRINOX modifié (FOLFIRINOXm : sans bolus intraveineux de 5-FU et avec une dose réduite d'irinotécan à 150 mg/m² – à partir du patient 162, par amendement – afin d'en limiter la toxicité hématologique et la diarrhée) ou par gemcitabine (Conroy T et al., abstr. LBA4001). Un scanner postopératoire et un CA 19-9 sérique < 180 U/ml étaient exigés à l'inclusion. La tolérance des différents schémas était acceptable, avec un seul décès toxique survenu dans le bras gemcitabine <a href="#" class="exponent">(tableau II)</a>. En particulier, il n'y a pas eu plus de neutropénies fébriles, alors que la prophylaxie secondaire par G-CSF <i>(Granulocyte-Colony Stimulating Factor)</i> n'a concerné que 60 % des patients dans le bras FOLFIRINOXm. Le FOLFIRINOXm a quasiment doublé la SSM qui était l'objectif principal (21,6 versus 12,8 mois [40 versus 21 % à 3 ans] ; HR = 0,58 ; p < 0,0001) <a href="#" class="exponent">[figure 7]</a> et a amélioré la SG de 19 mois en médiane (54,4 versus 35,0 mois ; HR = 0,64 ; p = 0,003), avec un gain net en SG et en survie spécifique de 15 % à 3 ans <a href="#" class="exponent">(figure 8)</a>. Le bénéfice du FOLFIRINOXm se retrouvait dans tous les sous-groupes (taux de CA 19-9 < ou > 90 U/ml, R0/R1, T1-T2/T3-T4, N0/N+, délai d'instauration > 8 semaines). Le schéma FOLFIRINOXm doit donc être considéré désormais comme le nouveau standard de traitement adjuvant du cancer du pancréas chez les patients éligibles. Reste-t-il une place pour la gemcitabine, voire la combinaison gemcitabine + capécitabine (schéma GEMCAP) ? Concernant cette dernière, il n'est pas aisé de délimiter la niche dans laquelle elle pourrait se faire une place. Quels patients seraient de fait jugés non candidats au FOLFIRINOX, mais capables de recevoir une combinaison GEMCAP plutôt que la gemcitabine seule ? Auquel cas le GEMCAP aura été un éphémère standard… Finalement, la gemcitabine serait une option plus recevable pour les patients fragiles ou présentant une contre-indication aux fluoropyrimidines. Quel futur essai faudrait-il faire en adjuvant ? À cette question, Thierry Conroy, investigateur principal de l'essai PRODIGE 24, a suggéré de l'évaluer en néo-adjuvant (ou péri-opératoire). C'est justement l'objet de l'essai français PANACHE-PRODIGE 48 en cours, qui compare 2 schémas de CT préopératoire (FOLFOX et FOLFIRINOX) à la chirurgie d'emblée.■<br></p>',
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Les études de phase III CONKO-001 <i>(2)</i> [gemcitabine supérieure à observation] et ESPAC-3 <i>(3)</i> [gemcitabine aussi efficace que 5FU bolus, mais moins toxique], ont ensuite permis d'établir la recommandation de 6 mois de chimiothérapie adjuvante par gemcitabine ou 5-FU chez tous les patients opérés d'un adénocarcinome pancréatique, quel que soit le stade pTNM.<br></p><p>ESPAC-4 <i>(4)</i>, dont les résultats ont été publiés en 2017, est une étude de phase III multicentrique, internationale, qui a comparé l'efficacité de la chimiothérapie adjuvante par gemcitabine seule (1 000 mg/m<sup>2</sup> en 30 mn à J1, J8 et J15 ; 6 cycles de 28 jours) à l'association gemcitabine (selon le même schéma) + capécitabine (1 660 mg/m<sup>2</sup>/j, J1-J21 ; 6 cycles de 28 jours). Il était prévu d'inclure 722 patients pour montrer un bénéfice de survie globale (SG) de 26 % (HR =0,74 ; α bilatéral = 0,05 ; β = 0,10 ; 480 décès requis) en faveur de la bithérapie. Les principaux critères d'inclusion étaient un âge ≥ 18 ans, un adénocarcinome pancréatique réséqué (marges R0 ou R1), sans métastase retrouvée sur une imagerie datant de moins de 3 mois, quel que soit le taux de CA19-9, un PS ECOG 0-2 et une clairance de la créatinine au moins égale à 50 ml/mn. Les patients ayant reçu un traitement néo-adjuvant étaient exclus. La randomisation (1:1) était stratifiée sur le statut des marges de résection (R0 versus R1) et le pays. Le critère principal était la SG ; la survie sans maladie (SSM), les toxicités (CTCAE v4.03) et la qualité de vie (EORTC QLQ-C30) figuraient parmi les critères secondaires. Notons que les modalités de suivi (clinique, biologie, imagerie) étaient laissées au choix de chaque site.<br></p><p>Finalement, 732 patients ont été inclus dans 92 centres (Royaume-Uni majoritairement, Allemagne, France, Suède). L'analyse a été effectuée après 458 décès sur les 480 attendus, avec un suivi médian de 43,2 mois (IC<sub>95</sub> : 39,7-45,5). L'association gemcitabine + capécitabine a permis une augmentation de la SG médiane (28,0 versus 25,5 mois) [HR = 0,82 ; p = 0,032]. Le bénéfice était plus marqué chez les patients avec résection R0 et CA19-9 préopératoire élevé (≥ 150 U/ml). Six cent huit toxicités de grade 3-4 ont été observées chez 226 (63 %) des 359 patients traités par gemcitabine + capécitabine, contre 481 événements chez 196 (54 %) des 366 patients traités par gemcitabine seule, avec davantage de cas de neutropénies (38 versus 24 %), de diarrhées (5 versus 2 %) et de syndromes main-pied (7 versus 0 %) avec la bithérapie, sans retentissement sur la qualité de vie.<br></p><p>Cette étude a fait l'objet de critiques méthodologiques : absence d'imagerie postopératoire avant le début de la chimiothérapie, pourcentage élevé de patients avec CA19-9 augmenté, recul insuffisant, suivi radiologique non standardisé au Royaume-Uni, absence de différence sur la SSM, et seulement un tiers des patients ayant reçu un traitement après la récidive de leur maladie. Malgré ces critiques, et compte tenu de la différence significative observée pour la SG, la combinaison gemcitabine + capécitabine est une nouvelle option en adjuvant. Les résultats des études de phase III PRODIGE 24 (FOLFIRINOX modifié versus gemcitabine, présentés au congrès américain en oncologie clinique de 2018) et APACT (gemcitabine + nab-paclitaxel versus gemcitabine) sont attendus.<br></p><h2>Voies biliaires : MOSCATO-01<br></h2><p>Les thérapies dites ciblées (notamment anti-EGFR et antiangiogéniques) avaient jusqu'alors montré des résultats décevants chez les patients atteints de cancers des voies biliaires avancés non sélectionnés sur leur profil moléculaire <i>(5)</i>. <br></p><p>L'étude MOSCATO-01 <i>(6)</i> a apporté, en 2017, de nouveaux résultats prometteurs sur le traitement personnalisé des cancers des voies biliaires. Sur les 1 035 patients inclus dans l'étude globale, 43 (4 %) étaient atteints d'un cancer des voies biliaires. Ils avaient un PS de 0-1, et 77 % avaient un cholangiocarcinome intrahépatique. Le nombre médian de sites métastatiques était de 2 (IC<sub>95</sub> : 1-3) ; 61 % avaient eu une chirurgie du primitif. Ils avaient reçu 1 à 5 lignes de traitement antérieures (médiane : 2). La survie sans progression (SSP) médiane avec le traitement antérieur (SSP1) était de 3,0 mois (IC95 : 1,0-7,4).<br></p><p>La stratégie de profilage moléculaire (NGS, CGH, RNAseq, immunohistochimie) s'avérait envisageable, avec une durée médiane entre la biopsie et la décision thérapeutique (RCP moléculaire) de 21 jours (extrêmes : 7-133), 78 % d'échantillons tumoraux analysables et un taux de réussite pour détecter au moins 1 altération moléculaire d'environ 70 %. Les altérations ciblables les plus fréquentes étaient des mutations d'IDH1/2 (18 %), des translocations ou des mutations de FGFR1/2 (16 %), des mutations activatrices d'EGFR, ERBB2 ou ERBB3 (16 %), des délétions ou des mutations de PTEN (14 %), des amplifications ou des translocations de MDM2 (10 %) et des mutations ou des amplifications de PI3KCA (10 %). Les altérations étaient multiples dans 87 % des cas (médiane : 3 altérations par tumeurs). Il était considéré que le traitement ciblé apportait un bénéfice clinique si le ratio SSP2/SSP1 était supérieur à 1,3. Neuf patients sur les 18 traités atteignaient ce critère. Il était observé 1 réponse complète, 5 réponses partielles, 10 cas de stabilisation de la maladie et 2 cas de progression tumorale, soit un taux de réponses globales de 33 % et un taux de contrôle de la maladie de 88 %. Les patients très bons répondeurs avaient des tumeurs porteuses d'altérations de FGFR2, ERBB2 et ERBB3. La SG médiane était de 17 mois, contre 5 mois dans le groupe traitement non orienté (n = 25, toutefois, les résultats de ce groupe ne sont pas directement comparables à ceux des sujets traités, car ils comprenaient des patients de plus mauvais pronostic, n'ayant pu recevoir le traitement ciblé en raison d'une progression rapide de la maladie).<br></p><p>Des études de phase III en cours évaluent des inhibiteurs de FGFR (NCT03230318) ou d'IDH (NCT02989857) dans des populations sélectionnées (respectivement, des tumeurs avec fusion de FGFR2 ou mutations d'IDH1).<br></p><h2>Recherche<br></h2><p>Deux articles plus translationnels ont retenu notre attention en 2017.<br></p><p>V.P. Balachandran et al. <i>(7)</i> ont décrit, grâce à une combinaison de technologies d'immunoprofilage génétique, immunohistochimique et transcriptionnel et de biophysique computationnelle, chez les patients survivants à long terme après résection d'un adénocarcinome pancréatique, une immunité T protectrice efficace dirigée contre des antigènes tumoraux de haute qualité. Certains de ces néo-antigènes hautement immunogènes présentaient une homologie avec des peptides infectieux. Ces résultats pourraient guider l'application des immunothérapies, en identifiant des patients bons candidats et en aidant au choix, par exemple, des peptides vaccinaux.<br></p><p>L.T. Geller et al. <i>(8)</i> ont, quant à eux, documenté le rôle du microbiote intratumoral dans la résistance à la gemcitabine des adénocarcinomes pancréatiques. Ils ont montré que certaines bactéries peuvent métaboliser la gemcitabine sous sa forme inactive. Le métabolisme dépend de l'expression d'une isoforme longue d'une enzyme bactérienne, la cytidine désaminase (CDDL), observée principalement chez les gammaprotéobactéries. Dans un modèle murin de cancer du côlon, la résistance à la gemcitabine induite par des gammaprotéobactéries intratumorales exprimant la CDDL pouvait être levée par un cotraitement par ciprofloxacine. Les auteurs ont ensuite émis l'hypothèse que les bactéries intratumorales pourraient contribuer à la chimiorésistance des adénocarcinomes pancréatiques. En accord avec cette possibilité, sur 113 tumeurs humaines testées, 86 (76 %) étaient positives pour des bactéries intratumorales, principalement les gammaprotéobactéries. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives concernant l'optimisation thérapeutique de la chimiothérapie, à la frontière avec l'infectiologie.■<br></p>',
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<h2>
<a href="https://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/nouveaux-concepts-essais-cliniques-comment-rendre-immunotherapie-efficace-par-combinaison-therapeutique">
Nouveaux concepts pour les essais cliniques : comment rendre l'immunothérapie efficace par combinaison thérapeutique </a>
</h2>
<p>
Les anticorps ciblant PD1 et PD-L1 révolutionnent le traitement du cancer. Actuellement, ces médicaments sont indiqués en monothérapie ou en combinaison avec un anti-CTLA-4 ou avec de la chimiothérapie dans le mélanome en situation... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>30 juin 2019</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="https://www.edimark.fr/correspondances-onco-theranostic/n_2_06-2019">Correspondances en Onco-Théranostic / N° 2 / juin 2019</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/francois-ghiringhelli"><b>Pr François GHIRINGHELLI</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
</div>
</div>
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</a>
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</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="https://www.edimark.fr/lettre-cancerologue/top-3-articles-2018-sur-cancer-colorectal">
Top 3 des articles 2018 sur le cancer colorectal </a>
</h2>
<p>
Rechallenge aux anti-EGFRL'émergence de clones portant des mutations RAS est un des mécanismes de résistance acquise au traitement par anti-EGFR chez les patients dont le statut mutationnel RAS a initialement été déterminé comme... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>31 mai 2019</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="https://www.edimark.fr/lettre-cancerologue/n_5_05-2019">La Lettre du Cancérologue / N° 5 / mai 2019</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/david-sefrioui"><b>Dr David SEFRIOUI</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-28292">
<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
<ul>
<li>
<a href="https://www.edimark.fr/lettre-cancerologue/ccrm-quelle-strategie-adopter-troisieme-ligne" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
<span class="icon-eye"></span>
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</li>
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</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="https://www.edimark.fr/lettre-cancerologue/ccrm-quelle-strategie-adopter-troisieme-ligne">
CCRm : quelle stratégie adopter en troisième ligne ? </a>
</h2>
<p>
Combien de patients sont candidats à une troisième ligne ?Si l'on considère les données de population issues des registres de cancers prenant en compte tous les cas incidents dans une population bien définie, seuls 65 % des patients ont... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>31 mai 2019</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="https://www.edimark.fr/lettre-cancerologue/n_5_05-2019">La Lettre du Cancérologue / N° 5 / mai 2019</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/jean-marc-phelip"><b>Pr Jean-Marc PHELIP</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-28092">
<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
<ul>
<li>
<a href="https://www.edimark.fr/lettre-hepato-gastroenterologue/actualites-therapeutiques-therapies-ciblees-oncologie-digestive" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
<span class="icon-eye"></span>
</a>
</li>
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</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="https://www.edimark.fr/lettre-hepato-gastroenterologue/actualites-therapeutiques-therapies-ciblees-oncologie-digestive">
Actualités thérapeutiques : les thérapies ciblées en oncologie digestive </a>
</h2>
<p>
L'année 2018 n'aura pas vu un bouleversement dans nos pratiques concernant les thérapies ciblées en oncologie digestive. Entre études précoces prometteuses et essais de phase III négatifs, aucune nouvelle thérapie ciblée n'a obtenu... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>30 avril 2019</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="https://www.edimark.fr/lettre-hepato-gastroenterologue/n_2_04-2019">La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue / N° 2 / avril 2019</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/anthony-lopez-2"><b>Dr Anthony LOPEZ</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-28094">
<div class="result-options"><span class="type">Avant-propos Dossier</span>
<ul>
<li>
<a href="https://www.edimark.fr/lettre-hepato-gastroenterologue/actualites-sur-cancers-digestifs" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
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</a>
</li>
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</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="https://www.edimark.fr/lettre-hepato-gastroenterologue/actualites-sur-cancers-digestifs">
Actualités sur les cancers digestifs </a>
</h2>
<p>
La prise en charge des cancers digestifs est en perpétuelle évolution. Ces cancers restent parmi les plus fréquents. Le cancer colorectal est encore trop souvent diagnostiqué à un stade avancé. Cette situation n'évoluera pas tant que la... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>30 avril 2019</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="https://www.edimark.fr/lettre-hepato-gastroenterologue/n_2_04-2019">La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue / N° 2 / avril 2019</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/thomas-aparicio"><b>Pr Thomas APARICIO</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Avant-propos Dossier</p>
</div>
</div>
</div>
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<div class="result-options">
<span class="type">compte-rendu de congrès</span>
<ul>
<li>
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</li>
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</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="https://www.edimark.fr/chicago/2018/ej/decroissance-mutations-resistance-apres-arret-anti-egfr-rationnel-leur-reintroduction">
Décroissance des mutations de résistance après l’arrêt des anti-EGFR : un rationnel pour leur réintroduction ? </a>
</h2>
<p>
</p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span></p>
<p><span>Paru dans : </span><a
href="https://www.edimark.fr/chicago/2018/ej">CHICAGO 2018 / Ejournal / En direct de CHICAGO 2018</a>
</p>
<p>
<span>auteur : </span>
</p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-27396">
<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
<ul>
<li>
<a href="https://www.edimark.fr/lettre-hepato-gastroenterologue/top-3-articles-2017-portant-sur-cancers-pancreas-voies-biliaires" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
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</li>
</ul>
</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="https://www.edimark.fr/lettre-hepato-gastroenterologue/top-3-articles-2017-portant-sur-cancers-pancreas-voies-biliaires">
Top 3 des articles de 2017 portant sur les cancers du pancréas et des voies biliaires </a>
</h2>
<p>
Pancréas : ESPAC-4Depuis 2001, la chimiothérapie adjuvante est le standard dans l'adénocarcinome pancréatique, sur la base de l'étude de phase III ESPAC-1 (chimiothérapie par 5-fluorouracile [5FU] en bolus + acide folinique supérieure... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>23 octobre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="https://www.edimark.fr/lettre-hepato-gastroenterologue/n_5_10-2018">La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue / N° 5 / oct. 2018</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/cindy-neuzillet"><b>Dr Cindy NEUZILLET</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-27359">
<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
<ul>
<li>
<a href="https://www.edimark.fr/lettre-hepato-gastroenterologue/cancer-colorectal-metastatique-interet-monotherapies" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
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</li>
</ul>
</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="https://www.edimark.fr/lettre-hepato-gastroenterologue/cancer-colorectal-metastatique-interet-monotherapies">
Cancer colorectal métastatique, de l'intérêt des monothérapies ? </a>
</h2>
<p>
La prise en charge thérapeutique des cancers colorectaux métastatiques (CCRm), avec métastases définitivement non résécables, est le plus souvent définie selon une stratégie multiligne dont l'objectif est l'augmentation de la survie... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>19 octobre 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="https://www.edimark.fr/lettre-hepato-gastroenterologue/n_5_10-2018">La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue / N° 5 / oct. 2018</a></p>
<p><span>auteurs : </span>
<a href="/lea-muzellec"><b>Dr Léa MUZELLEC</b>, </a><a href="/jaafar-bennouna"><b>Pr Jaafar BENNOUNA</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
</div>
</div>
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<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
<ul>
<li>
<a href="https://www.edimark.fr/lettre-cancerologue/cancers-digestifs-24" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
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</ul>
</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="https://www.edimark.fr/lettre-cancerologue/cancers-digestifs-24">
Cancers digestifs </a>
</h2>
<p>
Cancer du côlon non métastatiqueAprès avoir montré que la présence d'ADN tumoral circulant (ADNtc) chez les patients ayant un cancer du côlon de stade II (1) ou un cancer du rectum T3/T4 et/ou N+ (2) permettait d'identifier les sujets... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>27 juillet 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="https://www.edimark.fr/lettre-cancerologue/n_7_07-2018">La Lettre du Cancérologue / N° 7 / juil. 2018</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/david-malka"><b>Dr David MALKA</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
</div>
</div>
</div> <div class="result-box favorite-bloc-27015">
<div class="result-options"><span class="type">Dossier </span>
<ul>
<li>
<a href="https://www.edimark.fr/lettre-cancerologue/top-3-articles-2017-portant-sur-cancers-pancreas-voies-biliaires" data-toggle='tooltip' data-placement='bottom' title = "Voir l’article">
<span class="icon-eye"></span>
</a>
</li>
</ul>
</div>
<div class="result-content">
<div class="result-detail">
<h2>
<a href="https://www.edimark.fr/lettre-cancerologue/top-3-articles-2017-portant-sur-cancers-pancreas-voies-biliaires">
Top 3 des articles de 2017 portant sur les cancers du pancréas et des voies biliaires </a>
</h2>
<p>
Pancréas : ESPAC-4Depuis 2001, la chimiothérapie adjuvante est le standard dans l'adénocarcinome pancréatique, sur la base de l'étude de phase III ESPAC-1 (chimiothérapie par 5-fluorouracile [5FU] en bolus + acide folinique supérieure à... </p>
<div class="btw-bdr">
<p><span>Publié le : </span>02 juillet 2018</p>
<p><span>Paru dans : </span><a href="https://www.edimark.fr/lettre-cancerologue/n_6_06-2018">La Lettre du Cancérologue / N° 6 / juin 2018</a></p>
<p><span>auteur : </span>
<a href="/cindy-neuzillet"><b>Dr Cindy NEUZILLET</b></a> </p>
<p><span>rubrique : </span>Dossier </p>
</div>
</div>
</div>
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header - [internal], line ??
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View::_render() - CORE/Cake/View/View.php, line 910
View::renderLayout() - CORE/Cake/View/View.php, line 542
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Dispatcher::dispatch() - CORE/Cake/Routing/Dispatcher.php, line 165
[main] - APP/webroot/index.php, line 108
Les anticorps ciblant PD1 et PD-L1 révolutionnent le traitement du cancer. Actuellement, ces médicaments sont indiqués en monothérapie ou en combinaison avec un anti-CTLA-4 ou avec de la chimiothérapie dans le mélanome en situation...
Rechallenge aux anti-EGFRL'émergence de clones portant des mutations RAS est un des mécanismes de résistance acquise au traitement par anti-EGFR chez les patients dont le statut mutationnel RAS a initialement été déterminé comme...
Combien de patients sont candidats à une troisième ligne ?Si l'on considère les données de population issues des registres de cancers prenant en compte tous les cas incidents dans une population bien définie, seuls 65 % des patients ont...
L'année 2018 n'aura pas vu un bouleversement dans nos pratiques concernant les thérapies ciblées en oncologie digestive. Entre études précoces prometteuses et essais de phase III négatifs, aucune nouvelle thérapie ciblée n'a obtenu...
La prise en charge des cancers digestifs est en perpétuelle évolution. Ces cancers restent parmi les plus fréquents. Le cancer colorectal est encore trop souvent diagnostiqué à un stade avancé. Cette situation n'évoluera pas tant que la...
Pancréas : ESPAC-4Depuis 2001, la chimiothérapie adjuvante est le standard dans l'adénocarcinome pancréatique, sur la base de l'étude de phase III ESPAC-1 (chimiothérapie par 5-fluorouracile [5FU] en bolus + acide folinique supérieure...
La prise en charge thérapeutique des cancers colorectaux métastatiques (CCRm), avec métastases définitivement non résécables, est le plus souvent définie selon une stratégie multiligne dont l'objectif est l'augmentation de la survie...
Cancer du côlon non métastatiqueAprès avoir montré que la présence d'ADN tumoral circulant (ADNtc) chez les patients ayant un cancer du côlon de stade II (1) ou un cancer du rectum T3/T4 et/ou N+ (2) permettait d'identifier les sujets...
Pancréas : ESPAC-4Depuis 2001, la chimiothérapie adjuvante est le standard dans l'adénocarcinome pancréatique, sur la base de l'étude de phase III ESPAC-1 (chimiothérapie par 5-fluorouracile [5FU] en bolus + acide folinique supérieure à...
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