Inhiber LSD1 dans la myélofibrose… Une vraie bonne idée ?

Pour la prise en charge des myélofibroses, l’accès à de nouvelles molécules autres que les inhibiteurs de JAK a fait l’objet de plusieurs présentations ce samedi matin au cours de cet ASH virtuel avec un focus particulier sur les effets obtenus sur le volume de la splénomégalie et sur l’évolution des mutations de “haut risque” comme celles affectant ASXL1 et SRSF2.

Dans ce cadre, Kristen Pettit nous a présenté les résultats très prometteurs d’une phase II évaluant le bomedemstat, inhibiteur de la lysine déméthylase LSD1. LSD1, acteur majeur de la différenciation mégacaryocytaire, est surexprimée dans les SMP. In vitro, l’inhibition de LSD1 réduit le potentiel clonogénique des cellules souches humaines pathologiques et présente des effets très intéressants dans des modèles murins de SMP avec un impact sur les mégacaryocytes qui sont à l’origine de la sécrétion exacerbée de cytokines pro-inflammatoires participant à la fibrose médullaire de ces pathologies. De part cet effet attendu sur la mégacaryopoïèse, 49 patients avec des myélofibroses de risque intermédiaire 2 ou élevé qui sont réfractaires/résistants ou intolérants à un traitement par un inhibiteur de JAK (ruxolitinib ou fedratinib), présentant dans 51 % des cas des mutations de haut risque, et qui ont un chiffre de plaquettes supérieur à 100 G/L ont été inclus dans un essai de phase I/IIa (n = 18) et de phase IIb (n = 31). Relativement bien toléré avec une bonne prise en charge des thrombopénies induites (réversibles en cas d’arrêt de traitement) et aucune transformation en LAM, le bomedemstat a permis une réduction du volume de la rate chez 82 % des patients évaluables à la douzième semaine de traitement dans la phase IIb et a permis de significatives diminutions de la représentation des mutations identifiées avant le traitement, ce qui suggère un véritable effet sur le clone pathologique. En bonus, les auteurs signalent la présence de mutation de BOD1L1 dont ils explorent la signification dans ce contexte et annoncent la prochaine mise en place d’un essai combinant bomedemstat et ruxolitinib dont nous attendons les résultats avec impatience.