Quand la LMC ne répond plus, changeons de stratégie…

Pour la dernière matinée de cet ASH virtuel, la session des LBA frappe fort et nous propose les résultats d’une étude de phase III menée dans la LMC en phase chronique. À ce jour, seul le bosutinib, un ITK compétitif de l’ATP, a démontré une efficacité chez les patients ayant préalablement été exposés à au moins 2 ITK différents. S’intéressant à cette catégorie particulière de patients qui présentent des intolérances et/ou des résistances aux traitements, l’essai ASCEMBL est une étude multicentrique comparant le bosutinib à l’asciminib, qui appartient à la nouvelle famille des inhibiteurs de STAMP par sa fonction d’inhibiteur allostérique qui cible le site de myristoylation de la kinase ABL. Cette particularité le différencie donc des ITK actuellement disponibles qui ciblent le site de liaison à l’ATP de BCR-ABL, site de liaison dont des changements conformationnels provoqués par des mutations expliquent les résistances observées. Les résultats présentés et actualisés au 25 mai 2020 concernent 233 patients atteints d’une LMC en phase chronique ayant reçu de l’asciminib (40 mg × 2/j, n = 157) ou du bosutinib (500 mg/j, n = 76) avec un switch possible vers le bras asciminib pour les patients en échec de traitement dans le bras bosutinib. L’objectif primaire était le taux de réponse moléculaire majeure (RMM) à 24 semaines. Le délai médian de suivi était de 14,9 mois. Au moment de l’analyse, le traitement était toujours poursuivi par 97 patients (61,8 %) dans le bras asciminib contre 23 (30,3 %) dans le bras bosutinib, soit 51,5 % de la cohorte globale. Le taux de réponse cytogénétique complète à 24 semaines était plus élevé dans le bras asciminib (40,8 versus 24,2 %) et l’objectif primaire, le taux de RMM à 24 semaines, était également en faveur du bras asciminib (25,5 versus 13,2 % ; p = 0,029) avec jusqu’à 8,9 % de RMM 4.5 dans le bras asciminib, contre 1,3 % dans le bras bosutinib à 24 semaines. Le profil de tolérance est en faveur de l’asciminib pour les effets indésirables les plus fréquents (diarrhées, nausées…), mais il convient de noter quelques manifestations artérielles occlusives rencontrées dans le bras asciminib et quasi absentes dans le bras bosutinib. Enfin, seuls 2 patients sous asciminib ont présenté des mutations du site de myristoylation.

En conclusion, l’asciminib est une alternative thérapeutique intéressante chez les patients atteints de LMC qui présentent une intolérance ou une résistance au traitement après au moins 2 lignes utilisant un ITK. L’avenir nous dira comment les cellules de LMC, dépendantes de l’activité de BCR-ABL, finiront par contourner cette nouvelle approche…