Et si on vous jouait un air de TAM TAM ?...

L’objectif clairement affiché du protocole TAMARIN est d’évaluer l’effet d’un traitement par tamoxifène (TAM), antiestrogène habituellement utilisé pour la prise en charge du cancer du sein, sur les syndromes myéloprolifératifs (SMP) avec un focus particulier sur la disparition, ou du moins la diminution, des mutations identifiées dans les cellules pathologiques. L’objectif primaire est d’atteindre au moins 50 % de diminution (réponse majeure) des fréquences d'allèles variant des mutations après 24 semaines de traitement, une réponse associant une diminution entre 25 et 50 % sera considérée comme une réponse mineure. La dose de TAM initiale était de 20 mg/j, la même que celle utilisée dans le cancer du sein, avec possibilité d'augmenter à 40 mg/j en cas de non-réponse à 12 semaines. L’étude a pu inclure 38 patients atteints de tous types de SMP hors LMC, et 32 ont été évaluables à 24 semaines sur les critères moléculaires définis. De manière intéressante, 3 patients ont présenté une réponse majeure et 5, une réponse mineure. 

À partir de la collection biologique constituée au cours de l’essai, les auteurs ont pu définir une signature d’expression génique prédisant la réponse au traitement, signature enrichie en gènes des voies des facteurs STAT3, STAT5 ainsi que des voies de l’inflammation et des voies des espèces réactives de l’oxygène. À l’aide de lignées cellulaires exprimant la mutation JAK2 V617F et présentant différents niveaux de réponse au TAM, les auteurs démontrent élégamment que, dans ces contextes cellulaires, le TAM réprime la phosphorylation oxydative et réduit la production d’ATP par la mitochondrie, ce qui empêche le JAK2 mutant d’assurer correctement sa fonction au sein de la cellule pathologique. Le TAM induit donc l’apoptose des cellules pathologiques en diminuant la phosphorylation oxydative et la phosphorylation de STAT5 aussi bien dans les lignées cellulaires que dans les cellules primaires de patients atteints de SMP.

Il convient d’avouer que cet essai a permis de générer des données robustes quant à la future considération du TAM dans le traitement des SMP… nous attendons les résultats des essais d’association du TAM à d’autres molécules avec impatience.