Dans la famille Brutinib je voudrais Pirto !

Si les inhibiteurs covalents irréversibles de BTK (ibrutinib, acalabrutinib et zanubrutinib) sont des traitements de choix dans la LLC, la survenue d’effets indésirables et de résistances, principalement médiées par des mutations de BTK et PLCG2, peut limiter leur utilisation.

Le pirtobrutinib (LOXO-305) est un inhibiteur de BTK réversible et non covalent très sélectif. La mise à jour de la phase 1/2 BRUIN a été présentée, en se focalisant sur les 261 patients atteints de LLC et précédemment traités par des BTKi. Parmi ces patients, 43 % avaient une mutation BTK C481 et 16 % une mutation de PLCG2. Soixante-quinze pour cent avaient arrêté un premier BTKi pour progression.

Le profil de tolérance est favorable, avec un nombre très faible d’effets indésirables de grade ≥ 3 et un taux de fibrillation auriculaire < 1 %. Seuls 1% des patients ont arrêté le traitement pour intolérance.

Le taux de réponse globale est de 68 %, avec comme attendu un taux de RC extrêmement faible (1 %). Le suivi médian est encore très limité (9,4 mois), la SSP n’est pas atteinte pour la cohorte entière et est estimée à 18 mois si on se focalise uniquement sur les patients exposés à la fois à un BTKi et au vénétoclax. Même si ces données seront à confirmer avec plus de recul, la présence d’une mutation de BTK ne semble pas influencer la SSP.

En conclusion, le dernier-né de la famille des BTKi semble très prometteur en termes de tolérance et d’efficacité, et pourrait être dans un premier temps d’une grande utilité chez les patients réfractaires aux BTKi covalents avant d’éventuels autres développements.

À noter également la présentation de résultats très préliminaires concernant un autre inhibiteur de BTK non covalent , le MK 1026 (Woyach J, abstr. 392).