~0 + ~0 = 40

Il y a quelques mois, le PDG d’une firme pharmaceutique, interrogé à la suite du “crash” d’un de leurs essais majeurs, avait confié qu’il ne ferait désormais plus le pari de tabler sur l’efficacité d’une association thérapeutique lorsqu’un composé de l’association (et a fortiori les deux) est inefficace dans l’indication. Voilà qui paraît frappé au sceau du bon sens et de la prudence, mère de sûreté, etc.

Pourtant, les résultats d’une étude de phase I présentés au congrès hier battent pour le moins en brèche cette profession de foi. Qu’on en juge : lorsqu’on associe chez des patients avec cancer de l’estomac lourdement traités (3 lignes en médiane ; extrêmes : 2-8) le régorafénib, crédité en monothérapie d’un taux de réponse de 3 % (essai INTEGRATE, JCO 2016), au nivolumab, crédité en monothérapie d’un taux de réponse d’environ 10 %, on obtient un taux de réponse de… 44 % ! Mieux encore : chez les patients avec cancer colorectal métastatique (CCRm) MSS tout aussi réfractaire et lourdement prétraité, le régorafénib, crédité en monothérapie d’un taux de réponse de 1 % (essai CORRECT, Lancet 2013) associé au nivolumab, crédité en monothérapie d’un taux de réponse de 0 %, produisent ensemble un taux de réponse de 36 % !

Alors bien sûr, il s’agit d’une phase I. Mais les indices s’accumulent en faveur de l’efficacité synergique des combinaisons d’inhibiteurs de tyrosine kinase aux propriétés antiangiogéniques, voire d’antiangiogéniques purs (bévacizumab,…) aux immunothérapies anti-PD-1 ou PD-L1.

Tient-on là le graal qui permettra aux oncologues digestifs désespérés, mais surtout aux patients qu’ils traitent, de monter enfin dans le train à grande vitesse de l’immunothérapie ? Ou l’immunothérapie 2.0 sera-t-elle plus variée ? Sans doute, et de fait, les combinaisons d’inhibiteurs des points de contrôle immunitaire peuvent s’avérer plus efficaces que les inhibiteurs seuls. Par exemple, les résultats présentés hier de l’association nivolumab-ipilimumab dans le carcinome hépatocellulaire avancé, mais aussi résécable en administration néoadjuvante avec 29 % de réponses complètes histologiques, sont tout à fait encourageants (voir brève). Mais aussi les combinaisons de ces immunothérapies avec la chimiothérapie ou d’autres thérapies ciblées, comme dans cette étude du Memorial (New York) rapportant un taux de réponse de 89 % avec une combinaison pembrolizumab, trastuzumab et chimiothérapie dans les cancers de l’estomac métastatiques HER2+ (voir brève). Mais encore à la radiothérapie, notamment stéréotaxique et dans l’objectif d’induire un effet à distance (abscopal), comme illustré dans l’essai randomisé SABR-COMET, récemment publié dans le Lancet.

Immunothérapies en monothérapie ou en combinaison, il faudra trouver des biomarqueurs (autres que le statut MSI) plus fiables et discriminants que l’expression de PD-1 ou de PD-L1 ; sélectionner mieux les patients (grâce à ces biomarqueurs) ; affiner les modalités d’administration (raccourcissement des traitements, espacement des administrations, traitements séquentiels,…) ; et inventer de nouveaux critères de jugement. En effet, puisque ces immunothérapies, lorsqu’elles sont très efficaces comme dans le mélanome ou le cancer du poumon sont capables de produire un “shift” des courbes de survie, non plus horizontal comme toutes nos chimiothérapies palliatives, mais vertical comme avec les traitements adjuvants des cancers réséqués à visée curative, pourquoi ne pas adopter des critères de jugement “adjuvants” ? Par exemple, on pourrait sans doute tabler sur l’intérêt d’une immunothérapie capable de faire passer la survie sans progression à 2 ans d’un cancer digestif métastatique de 0 à 20 %. Ce n’est pas surréaliste puisque que quand il y a réponse à l’immunothérapie, elle est usuellement prolongée (effet “longue queue” sur les courbes). Cela circonviendrait à leur point faible comparé à la chimiothérapie : quand un cancer ne répond pas à l’immunothérapie, il ne répond visiblement pas du tout, de sorte que la chimiothérapie fait mieux dans les premiers mois, les courbes de survie se croisent, et l’essai comparatif est négatif. 

À moins de faire précéder l’immunothérapie de quelques mois de chimiothérapie ? Peut-être, sans doute pas trop longtemps (il ne faudrait pas décimer les lymphocytes avant de les réveiller).

Les prochains congrès seront passionnants. Pour l’heure, celui-ci s’achève, et il est temps pour nous de vous donner rendez-vous l’an prochain.

Au revooooir Fraaaaaance !

David Malka

PS : pour celles et ceux amusés ou exaspérés par ces experts promenant sous leurs badges des strates toujours plus longues et colorées de mentions honorifiques (oral presenter, faculty) ou discrètement déprimantes (30-years ASCO member), il est possible de se procurer sur le net pour une somme tout à fait modique des étiquettes disons… alternatives. Rigoureusement superflu, donc parfaitement indispensable !