POLO : Plénière, Pancréas, PARP, Platines, Plateformes, Prix

Le pancréas en plénière : un événement sans précédent – du moins récent – au Congrès américain en oncologie clinique. Pensez : notre fierté nationale, le FOLFIRINOX, n’y a accédé ni en métastatique (PRODIGE 11) ni en adjuvant (PRODIGE 24), malgré tous les attributs usuels (étude randomisée, établissant un nouveau standard de soins, dans un cancer fréquent et/ou redoutable) de ce gotha des abstracts (top 1 pour 1 000 !). 

D’aucuns auraient pu parier sur APACT, l’essai adjuvant concurrent de PRODIGE 24. Las : le GEMAX (gemcitabine-nab-paclitaxel) ne supplantera pas le champion tricolore. Alors, quel est le scoop de ce congrès en oncologie pancréatique (et même digestive) ? Eh bien, une thérapie ciblée, en l’espèce l’olaparib, inhibiteur de PARP (poly-ADP ribose polymérase), déjà approuvé dans les cancers du sein et de l’ovaire avec mutation de BRCA. Ce n’est que la deuxième fois, après l’erlotinib, qu’une thérapie ciblée démontre un intérêt dans le cancer du pancréas ; mais parions que celle-ci, au contraire de celle-là, est amenée à s’installer durablement dans le paysage thérapeutique. 

De quoi parle-t-on ? Vous trouverez tous les détails de l’étude POLO dans notre Zoom et nos interviews d’experts pancréas, mais aussi ovaire (rompu aux inhibiteurs de PARP) ! En bref, l’étude démontre qu’une maintenance par olaparib, une fois le contrôle tumoral obtenu par une première ligne de chimiothérapie à base de platine, double la survie sans progression par rapport au placebo chez des patients atteints de cancer du pancréas métastatique avec mutation germinale de BRCA1 ou 2. En outre, des réponses objectives sont même observées, et les réponses sont particulièrement prolongées.

Pour la première fois, un essai avec sélection sur la cible thérapeutique même est positif dans le cancer du pancréas. La plénière n’était donc pas imméritée. L’oncologue français aura noté qu’elle enfonce indirectement le clou du FOLFIRINOX (aux dépens du GEMAX) : la chimiothérapie d’induction devait comporter un platine (oxaliplatine inclus), et la sensibilité démontrée (contrôle tumoral après au moins 16 semaines de chimiothérapie) – ce qui est une caractéristique notoire des tumeurs BRCA mutées, en témoigne le taux de réponse particulièrement élevé dans POLO (environ 50 %). 

Des questions surgissent immanquablement : en premier lieu, quelle est la fréquence des mutations germinales de BRCA au stade métastatique ? Le biais de sélection dans l’étude POLO ne permet pas d’extrapoler la fréquence observée (7,5 %) au “monde réel”, mais elle sera sans doute inférieure, et bien en deçà de ce qui est observé dans le cancer de l’ovaire. En deuxième lieu, l’olaparib pourrait-il être efficace dans le cancer du pancréas en cas de mutations somatiques de BRCA, ou d’autres gènes associés aux processus de recombinaison homologue ? En troisième lieu, comment détecter les patients : recherche de mutations germinales via nos consultations d’oncogénétique, déjà surchargées ? Ou recherche de mutations somatiques tumorales dans un premier temps, la consultation d’oncogénétique n’étant alors indiquée que pour les patients positifs (ou avec histoire personnelle ou familiale évocatrice) ? En quatrième lieu alors, qui assurera ce screening : nos plateformes moléculaires ? Pour quel coût et quelles modalités de prise en charge financière ? En cinquième lieu, quel sera le prix de l’olaparib en France, le coût d’un mois de traitement aux États-Unis approchant les 20 000 $ ? Ceci, bien évidemment, s’il démontre un bénéfice de survie globale, ce qui n’est pas (encore) le cas, mais les données sont encore immatures. En sixième lieu enfin, quelle sera la place de l’olaparib dans la stratégie thérapeutique ? Notamment, comment se positionne-t-il vis-à-vis non pas d’un placebo comme dans POLO mais vis-à-vis de la poursuite de la chimiothérapie à base de platine (qui a pu être interrompue peut-être trop précocement, dès 16 semaines, dans POLO) ? De fait, nombreux sont les oncologues qui poursuivent la chimiothérapie au-delà des 6 mois de FOLFIRINOX édictés originellement dans PRODIGE 11, jusqu’à progression, notamment selon une maintenance par fluoropyrimidine comme dans PANOPTIMOX PRODIGE 35.

En conclusion : practice-changing! Oui, décidément, POLO n’a pas volé sa plénière. En atteste sa publication online dans la minute qui a suivi la fin de la présentation dans le New England Journal of Medicine. On accueille donc avec joie une nouvelle molécule dans le (maigre) arsenal du cancer du pancréas, en clamant tous en chœur, après POLO : bienvenue au club ! (sic).