La quadrithérapie FOLFOXIRI-bévacizumab a démontré sa supériorité en 1^re ligne de traitement du cancer colorectal métastatique (CCRm) en termes de taux de réponse objective (RO), de survie sans progression (SSP) et de survie globale (SG) par rapport à une chimiothérapie par FOLFIRI-bévacizumab chez des patients sélectionnés, non prétraités par oxaliplatine [1]. C. Cremolini a rapporté les résultats d’une méta-analyse sur données individuelles de patients à partir de 5 essais randomisés ayant comparé cette quadrithérapie soit au FOLFIRI-bévacizumab (essais TRIBE [1] et TRIBE 2 [2]), soit au FOLFOX-bévacizumab (essais OLIVIA [3], CHARTA [4] et STEAM [5]) (abstr. 4015). Le critère de jugement principal était la SG. 

Cette méta-analyse a concerné 1 697 patients au total, 846 traités par FOLFOXIRI-bévacizumab et 851 par FOLFOX (70 %) ou FOLFIRI (30 %) plus bévacizumab. Les caractéristiques des patients étaient comparables dans les 2 groupes de traitement : 78 % de patients OMS 0, > 90 % naïfs de chimiothérapie adjuvante, 30 % de maladie métastatique limitée au foie, 65 % de RAS mutés, 9 % de BRAF mutés et 26 % seulement de RAS/BRAF sauvages. L’analyse de la SG confirmait la supériorité de la trichimiothérapie + bévacizumab sur les doublets FOLFOX ou FOLFIRI plus bévacizumab, avec des taux de SG à 5 ans de 22,3 versus 10,7 % (HR = 0,81 ; IC₉₅ : 0,72-0,91 ; p < 0,001), sans hétérogénéité significative entre les essais (p = 0,39) (figure 1). Ce bénéfice était trouvé dans tous les sous-groupes de patients sauf chez les 115 patients BRAF mutés. La SSP était également améliorée (12,2 versus 9,9 mois ; HR = 0,74 ; p < 0,001) de même que le taux de RO (64,5 versus 53,6 % ; p < 0,001) et le taux de résection R0 (16,4 versus 11,8 % ; p = 0,007). Cette amélioration était cependant associée à un taux de toxicité de grade 3-4 plus élevé : neutropénie (p < 0,001), neutropénie fébrile (p = 0,019), mucite (p = 0,024), nausées (p = 0,016) et diarrhée (p < 0,001) par rapport à la bichimiothérapie.

Ces résultats confortent l’intérêt de la quadrithérapie FOLFOXIRI-bévacizumab en 1^re ligne de traitement chez des patients sélectionnés, naïfs de chimiothérapie par oxaliplatine, en particulier chez les patients RAS mutés. Le taux élevé de toxicités de grade 3-4 suggère de privilégier la stratégie TRIBE 2 avec arrêt de l’oxaliplatine à 8 cycles et relais par un traitement d’entretien avant progression, de même que la prescription de facteurs de croissance en prophylaxie primaire. L’absence de bénéfice sur la SG dans le sous-groupe de patients BRAF mutés interroge sur l’utilisation du FOLFOXIRI-bévacizumab en routine et les résultats attendus de l’étude ANCHOR évaluant la triple inhibition RAF, EGFR et MEK dès la 1^re ligne viendront éclairer le choix optimal de la 1^re ligne thérapeutique dans ce sous-groupe moléculaire minoritaire mais particulièrement grave.

Une autre étude a évalué le caractère pronostique et prédictif de réponse de la classification par sous-types moléculaires (CMS [6] et CRCA [7]) des CCRm chez 426 patients analysables issus de l’étude TRIBE 2 [2] (204 du bras FOLFOXIRI-bévacizumab et 222 du bras FOLFOX-bévacizumab) (abstr. 4016). En analyse multivariée, la classification CMS avait une valeur pronostique de la SSP (p = 0,01) et de la SG (p = 0,08) particulièrement pour les sous-types CMS2 et CMS4, avec un mauvais pronostic du sous-type CMS1, ceci de façon indépendante de la localisation droite ou gauche de la tumeur primitive ou du statut mutationnel RAS/BRAF. En revanche, la CMS n’avait pas de valeur prédictive de réponse à la quadrithérapie en termes de SSP ou de SG. La classification CRCA n’avait pas de valeur pronostique, mais une valeur prédictive de réponse à la quadrithérapie était observée notamment pour le sous-type “stem-cell” et le sous-type mixte, sur la SG (p = 0,008) comme sur la SSP (p = 0,017). Cette étude suggère l’intérêt d’intégrer l’analyse des sous-types moléculaires à nos futurs essais de stratégie.