Métastases hépatiques colorectales réséquées : le FOLFOX en postopératoire seulement ? (étude JCOG 0603)
La chirurgie est considérée comme le traitement curatif des métastases hépatiques colorectales (MHCR) résécables de CCR et s’envisage dans 15 à 20 % des cas même si le risque de rechute existe pour deux tiers des patients sur le foie restant ou à distance (Kanas GP et al. Clin Epidemiol 2012). La chimiothérapie péri-opératoire par FOLFOX a démontré son efficacité par rapport à la chirurgie seule sur la survie sans progression (20,3 versus 12,5 mois ; HR = 0,81 ; p = 0,035), mais non sur la survie globale (61,3 versus 54,3 mois ; HR = 0,88 ; p = 0,34) dans l’essai 40983 (EPOC) de l’EORTC (Nordlinger B et al. Lancet Oncol 2013). L’étude de phase II/III randomisée menée par le Japan Clinical Oncology Group (JCOG) a évalué l’intérêt de la chimiothérapie par FOLFOX6 modifié (mFOLFOX6) par rapport à la chirurgie seule des MHCR, mais cette fois-ci en postopératoire seul (figure 1). Le critère de jugement principal de la partie de la phase II était la compliance au traitement après 9 cures de chimiothérapie par mFOLFOX6 et celui de la phase III, la survie sans maladie (SSM).
Au total, 300 patients ont été randomisés (primitif colique : 75 %), 149 dans le bras chirurgie seule et 151 dans le bras mFOLFOX6 postopératoire. Les MHCR pouvaient être synchrones (56 %) et dans ce cas la tumeur primitive avait été réséquée, ou métachrones et exclusives, avec une résection R0 requise dans les 2 situations (figure 2). Les patients (< 75 ans) étaient naïfs de radiothérapie et de chimiothérapie par oxaliplatine et débutaient leur traitement entre le 42e et le 70e jour postopératoire. Plus de 60 % des patients ont reçu au moins 9 cures de mFOLFOX6. Les principales toxicités de grade 3-4 des patients traités par chimiothérapie étaient la neutropénie (50 %) et la neuropathie périphérique (10 %). Les complications postopératoires tardives n’ont pas été majorées en dehors d’un décès toxique rapporté.
L’étude est positive sur son objectif principal avec une augmentation significative de la SSM des patients traités par chimiothérapie postopératoire : 5,1 ans versus 1,5 an chez ceux traités par chirurgie seule (HR = 0,63 ; IC95 : 0,45-0,89 ; p = 0,002), après un suivi médian de 53,6 mois (figure 3). Les sites de récidive étaient quelque peu différents dans les 2 bras (figure 4).
En revanche, les résultats de survie globale n’étaient pas améliorés (HR = 1,25 ; 0,78-2,0) (figure 3). Les auteurs évoquent plusieurs hypothèses pour tenter d’expliquer cette discordance : hétérogénéité dans l’évaluation morphologique post-chimiothérapie due essentiellement au syndrome d’obstruction sinusoïdale, faible compliance au traitement postopératoire, sélection de clones résistants induits par la chimiothérapie et différence de prise en charge lors de la récidive de la maladie métastatique. Dans leur analyse, ils vont jusqu’à remettre en question les résultats de SSM en mentionnant une annulation du bénéfice du fait de la négativité de l’étude sur la survie globale.
On peut noter que, en cas de métastases métachrones, les patients qui avaient reçu de la chimiothérapie par FOLFOX en adjuvant de leur tumeur primitive étaient inéligibles pour cette étude, ce qui sous-entend que ceux qui avaient des MHCR synchrones opérées dans le même temps que leur tumeur primitive et qui étaient dans le bras chirurgie seule ne recevaient pas de chimiothérapie adjuvante même s’ils étaient N+ sur la pièce opératoire…
Faut-il s’en tenir alors à la chimiothérapie péri-opératoire ? L’évaluation de la chimiosensibilité lors de l’administration préopératoire a son intérêt et peut limiter la diffusion métastatique. Au total, les résultats de cette étude font de l’administration postopératoire de la chimiothérapie par mFOLFOX6 une option thérapeutique pour laquelle nous n’avions que peu de données jusque-là. Ils légitiment notamment celle-ci lorsque l’administration préopératoire n’a pas été possible (découverte peropératoire de MHCR, réséquées dans le même temps que la tumeur primitive) ou non souhaitées (MHCR de petite taille avec risque de “missing” MHCR en cas de trop bonne réponse à la chimiothérapie d’induction).
