Congrès/Réunion

10th Clinical Trials on Alzheimer's disease – Boston, 2-4 novembre 2017

Mis en ligne le 17/08/2018

Auteurs : J. Delrieu

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Lors du 10e Clinical Trials on Alzheimer's Disease (CTAD), qui s'est tenu à Boston en novembre dernier, plusieurs essais thérapeutiques dans la maladie d'Alzheimer (MA) ont été présentés. Nous retiendrons la phase d'extension de l'étude PRIME avec l'aducanumab au stade prodromal à léger de la MA ainsi que les premiers résultats de phase III d'un inhibiteur de bêta-sécrétase 1 (BACE1 [beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1]), le vérubécestat, au stade léger à modéré de la MA.

Aducanumab : les résultats de la phase d'extension de l'étude PRIME (PRIME-LTE) à 24 et 36 mois

L'aducanumab est un anticorps monoclonal humain recombinant ciblant les formes agrégées de Aβ développé pour le traitement des patients atteints d'une MA à des stades précoces (MA prodromale à légère avec mise en évidence d'une signature amyloïde). Les résultats de la phase Ib (étude PRIME) à 1 an ont été très encourageants, montrant à la fois une diminution de la charge amyloïde cérébrale et la préservation des paramètres cognitifs (Clinical Dementia Rating Scale Sum of Boxes [CDR-SB] et Mini Mental State Examination [MMSE]). Cependant, lors de la phase Ib, 6 à 47 % des participants traités par 1 ­mg/­kg et 10 ­mg/­kg respectivement présentaient un Amyloid-Related Imaging Abnormality (ARIA) – œdème vasogénique ou hémorragie cérébrale – au cours de la première année de l'étude PRIME publiée en 2016 dans Nature (cf. p. 14, notre revue de presse “L'aducanumab : une lueur d'espoir dans l'immunothérapie antiamyloïde”).

Le laboratoire Biogen a mis en place une phase d'extension ouverte dans laquelle les participants issus de l'étude PRIME bénéficiaient d'un traitement actif pour une période totale de 5 ans, à dose constante pour ceux déjà traités par l'aducanumab et à dose progressive pour les sujets initialement sous placebo dans l'étude PRIME (groupe placebo-­switcher). Les résultats de l'étude d'extension (PRIME-LTE) à 24 et 36 mois ont été présentés lors de ce congrès. Le critère principal de la phase d'extension était la tolérance du produit à l'étude et les critères secondaires, ­l'impact sur la charge amyloïde et sur le déclin cognitif (MMSE et CDR-SB). Concernant la tolérance, la majorité des événements ARIA survenaient en début de traitement (4 à 12 semaines), ils étaient typiquement ­d'intensité légère, asymptomatiques, et la majorité des participants continuaient l'étude. Il n'était pas noté de nouveaux ARIA-E chez les participants à dose constante, et leur incidence dans le groupe placebo-­switcher était similaire à celle des participants de l'étude PRIME. La charge amyloïde continuait de diminuer de manière posologie- et temps-­dépendants chez les participants à dose constante mais également dans le groupe placebo-switcher. Pour les patients traités par 10 ­mg/­kg, la moyenne de la SUVR (Standardized Uptake Value Ratio) à 36 mois était en dessous de 1,10, qui était le cut-off ­discriminatif pour déterminer le statut amyloïde positif ou négatif de l'imagerie amyloïde. L'analyse exploratoire des effets cliniques sur les scores CDR-SB (la différence entre le groupe 10 ­mg/­kg et le groupe placebo-switcher est de − 1,56 et − 2,45 respectivement à 24 et 36 mois) et MMSE (la différence entre le groupe 10 mg/­kg et le groupe placebo-­switcher est de 2,32 et 3,88 respectivement à 24 et 36 mois) à 24 et 36 mois suggère un bénéfice continu sur le déclin cognitif associé à la MA. Il était cependant à noter que le groupe traité par 6 mg/­kg présentait une efficacité clinique inférieure aux groupes traités par 3 mg/­kg et placebo-switcher, ce qui pouvait constituer un résultat décevant en raison de l'impact posologie-­dépendant mis en évidence sur la charge amyloïde en imagerie TEP.


Ces résultats confirment les résultats positifs de la phase contrôlée versus placebo sur la charge amyloïde, mais également sur le plan cognitif. Plusieurs données présentées lors de ce 10th CTAD sont à commenter :

  • l'impact sur la charge amyloïde est suffisamment important pour rendre négatif le statut amyloïde des participants traités par 10 mg/­kg, ce qui est très prometteur ;
  • en phase fermée, il existait très clairement une efficacité clinique dépendant de la posologie. Il est surprenant de constater en phase ouverte que le bras traité par 6 mg/kg semble peu efficace ;
  • la fréquence des ARIA paraît bien moins importante après 1 an de traitement actif et que lors de la phase d'instauration du traitement, ce qui constitue un élément encourageant concernant la tolérance de la molécule.

Des études de phase III (EMERGE et ENGAGE) sont actuellement en cours dans la MA prodromale à légère, la fin du recrutement est prévue pour le premier quadri­mestre 2018 et les résultats attendus pour fin 2019-début 2020.

Résultats de l'étude de phase III EPOCH visant à évaluer l'efficacité du vérubécestat dans la MA légère à modérée à un stade démentiel

Le vérubécestat est un inhibiteur potentiel de BACE1. Les études précliniques ont mis en évidence une réduction marquée de production du peptide Aβ (environ 90 %) dans le plasma et le liquide céphalo­rachidien (LCR) chez les rats et les singes et les études de phase I, une tolérance correcte chez l'Homme.

L'étude de phase III EPOCH a étudié l'efficacité du vérubécestat sur le plan cognitif chez des sujets atteints d'une MA légère à modérée à un stade démentiel. Les critères d'inclusion principaux étaient ceux d'une MA probable (selon les critères NINCDS-ADRDA [National Institute of Neurological and Communicative Diseases and Stroke/Alzheimer's Disease and Related Disorders Association] et DSM-IV-TR [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder]), un score MMSE entre 15 et 26 et un examen d'imagerie morphologique compatible avec le diagnostic de MA. La présence d'un biomarqueur amyloïde n'était pas nécessaire à ­l'inclusion dans cet essai thérapeutique. Les critères principaux d'efficacité étaient l'ADAS-Cog 11 (Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive) et l'ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study Activities of Daily Living) au 18e mois. Les critères secondaires étaient le score CDR-SB, le volume hippocampique, le taux de tau dans le LCR et la charge amyloïde cérébrale en imagerie isotopique. Au total, 2 211 sujets ont été randomisés entre 2012 et 2015 à partir de 239 sites et 21 pays. L'étude a été stoppée 5 mois avant son terme devant la virtuelle absence de chance de mettre en évidence un effet cognitif positif. Les sous-études “imagerie amyloïde” et “LCR” ont mis en évidence respectivement 91 et 90 % de positivité concernant le statut amyloïde. Les bras 12 mg et 40 mg n'ont pas montré d'effet sur les critères principaux (p = 0,63 et p = 0,46 pour l'ADAS-Cog 11 ; p = 0,49 et p = 0,32 pour l'ADCS-ADL).

Les seuls résultats significatifs concernent l'impact positif sur la charge amyloïde cérébrale, la diminution de l'Aβ40 et du sAPPβ (soluble Amyloid Precursor Protein β) dans le LCR, et une réduction du volume hippo­campique chez les sujets traités activement. Concernant la tolérance, il n'était pas observé d'ARIA, mais la fréquence des chutes, de rashs cutanés, de troubles du sommeil, de perte de poids et d'idées suici­daires était plus importante chez les sujets traités.


L'étude EPOCH est la première étude de phase III menée avec un inhibiteur potentiel de BACE1. Ses résultats étaient donc très attendus malgré l'annonce, en février 2017, de son arrêt par Merck à la suite d'une analyse réalisée par un comité externe jugeant sa poursuite futile. Cette étude, visant à évaluer l'impact clinique du vérubécestat à un stade démentiel léger à modéré dans la MA, est strictement négative. Plusieurs points sont à commenter :

  • cette étude confirme encore la difficulté d'intervenir à des stades trop “évolués” de la MA ;
  • le vérubécestat semble limiter la production de la pathologie amyloïde et non en favoriser l'élimination, ce qui constitue un argument supplémentaire motivant une intervention à un stade beaucoup plus précoce des inhibiteurs de BACE ;
  • les sujets traités par vérubécestat présentaient un volume hippocampique réduit par rapport au groupe placebo, comme cela avait déjà été mis en évidence avec le vaccin de première génération AN-1792. Cet effet peut s'expliquer par la réduction de l'inflammation ou de la charge amyloïde.

D'autres études sont actuellement en cours avec des inhibiteurs de BACE :

  • une étude phase III avec le vérubécestat à un stade prodromal de la MA (étude APECS) ;
  • 2 études de phase III avec le lanabécestat à un stade léger à prodromal de la MA (étude AMARANTH) ;
  • des études de phase III avec l'élenbécestat dans la MA prodromale à légère (études MISSION AD 1 et 2).■
Liens d'interêts

J. Delrieu n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.

auteur
Dr Julien DELRIEU
Dr Julien DELRIEU

Médecin
Neurologie
Gérontopôle CHU de Toulouse, Toulouse
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Neurologie
thématique(s)
Démences - Alzheimer
Mots-clés