Dossier

Effets néphroprotecteurs des nouvelles classes thérapeutiques dans le diabète de type 2

Mis en ligne le 20/03/2019

Auteurs : Louis Potier

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  • La diabétologie a été bousculée ces dernières années par l'arrivée de nouvelles classes pharmaceutiques qui ont modifié la prise en charge des patients, d'abord par leur effet glycémique, mais aussi et surtout parce qu'elles ont démontré des bénéfices allant au-delà de cet effet glycémique. Ainsi, les analogues du Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) et les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (iSGLT2) ont un effet bénéfique au niveau cardiaque qui semble s'étendre à la protection rénale. C'est particulièrement vrai pour les iSGLT2, qui sont associés à une diminution importante des événements rénaux et ont des mécanismes d'action séduisants. Les effets des analogues du GLP-1 au niveau rénal semblent en revanche un peu plus limités.

Les résultats des dernières études de sécurité cardiovasculaire sur les antidiabétiques oraux de la classe des inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (iSGLT2) et des agonistes du Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) ont véritablement bouleversé la vision des traitements antidiabétiques et leur place respective dans l'arsenal thérapeutique. En effet, 2 études disponibles pour les iSGLT2 (cana­gliflozine et empagliflozine) et 2 études portant sur les agonistes du GLP-1 (liraglutide et sémaglutide) ont montré leur supériorité dans la diminution du risque d'événements cardiovasculaires par rapport au placebo. Les récentes recommandations conjointes de l'European Association for the Study of Diabetes (EASD) et de l'American Diabetes Association (ADA) ont pris en compte ces résultats : ces molécules ont maintenant des indications privilégiées chez les patients en prévention cardiovasculaire secondaire (1). Mais, au-delà de leur effet cardiovasculaire bénéfique, ces molécules suscitent un espoir considérable du fait de leur potentiel effet protecteur rénal. En effet, si les progrès thérapeutiques en matière de prévention cardiovasculaire ont été importants ces dernières années, la néphropathie diabétique n'a pas bénéficié de nouveaux traitements depuis la mise sur le marché des bloqueurs du système rénine-angiotensine. Cet article détaille les preuves cliniques et les mécanismes de ces classes thérapeutiques potentiellement impliqués dans la néphroprotection.

Inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2)

Mécanismes d'action et effet clinique

Les iSGLT2 ciblent le principal transporteur de glucose dans le tubule proximal, qui est responsable de plus de 90 % de la réabsorption tubulaire du glucose. Ce faisant, ils diminuent le seuil d'excrétion urinaire du glucose et entraînent une glycosurie d'environ 70 à 80 g/j (environ 300 kcal). Cette glycosurie induite est à l'origine de l'effet hypoglycémiant des iSGLT2, qui permettent d'obtenir une baisse de l'hémoglobine glyquée (HbA1c) de l'ordre de 0,6 à 0,8 point. Du fait de la perte calorique induite, une perte de poids accompagne la baisse glycémique (environ 2 à 3 kg, principalement de la masse grasse), qui se stabilise malgré la poursuite de la diminution calorique quotidienne. La glycosurie entraîne également une réduction modeste de la pression artérielle (− 4 mmHg sur la pression systolique) du fait de la natriurèse résultant du blocage de la réabsorption tubulaire de sodium. Mais l'effet le plus inattendu de cette classe thérapeutique est la protection cardiovasculaire mise en évidence dans les 2 grands essais actuellement disponibles, EMPA-REG Outcome (empagliflozine) et CANVAS (cana­gliflozine) [2, 3]. Ces essais de sécurité cardiovasculaire, conduits chez plusieurs milliers de patients diabétiques de type 2 (DT2) en prévention cardiovasculaire secondaire, ont montré une réduction significative du risque relatif d'événements cardiovasculaires d'environ 15 % par rapport au placebo. Le principal résultat de cet effet bénéfique était une diminution des hospitalisations pour insuffisance cardiaque. L'hypothèse principale pour expliquer cet effet encore mal compris est la natriurèse induite et la réduction du volume plasmatique associée (effet diurétique). Notons que le bénéfice cardiovasculaire était similaire quel que soit le niveau de débit de filtration glomérulaire (DFG) ou d'albuminurie à l'inclusion.

Effets néphroprotecteurs : évidence clinique

Bien que les essais EMPA-REG Outcome et CANVAS n'aient pas été spécifiquement construits, tant sur le plan du design que de la puissance, pour analyser un tel effet, ils ont tous 2 inclus l'étude des événements rénaux comme critère de jugement secondaire.

L'étude EMPA-REG Outcome a inclus 7 020 patients DT2 ayant une maladie cardiovasculaire avérée, randomisés pour recevoir l'empagliflozine à la dose de 10 ou 25 mg/j ou le placebo. Les sujets inclus, ayant un DFG moyen de 74 ml/mn, un DFG > 60 ml/mn pour 74 % d'entre eux et une normoalbuminurie pour 60 % d'entre eux, ne présentaient pas un haut risque d'événement rénal. Sous empagliflozine, l'apparition ou la progression d'une néphropathie (définie par l'apparition d'une macro­albuminurie, un doublement de la créatinine avec un DFG ≤ 45 ml/mn, la mise en place d'une dialyse ou le décès imputable à une cause rénale) était diminuée de façon très significative de 39 %. Même les critères plus durs, comme le doublement de la créatinine ou la mise en dialyse, bien que peu fréquents, étaient significativement diminués (44 et 55 % respectivement). Notons que cet effet était observé quel que soit le DFG ou le stade d'albuminurie à l'inclusion. Ainsi, l'excrétion urinaire d'albumine était moins importante sous empagliflozine que sous placebo, aussi bien chez les patients normoalbuminuriques à l'inclusion (− 12 % ; p = 0,0072) que chez ceux ayant une néphropathie plus avancée, au stade de macroalbuminurie (− 32 % ; p = 0,002) [4].

L'essai CANVAS a évalué la sécurité cardiovasculaire de la canagliflozine par rapport à un placebo chez 10 142 patients DT2 dont environ un tiers n'avaient aucun antécédent cardiovasculaire, sur une durée de suivi de 2,4 ans. Un bénéfice d'une amplitude comparable à celle observée dans l'essai EMPA-REG Outcome a été rapporté : en effet, la canagliflozine était associée à une diminution significative de 47 % de l'incidence d'un critère combiné dur (doublement de la créatinine, insuffisance rénale chronique terminale et mortalité rénale). Là encore, ce bénéfice était comparable quel que soit le DFG de départ (5).

Récemment ont été publiés les résultats de l'étude DECLARE-TIMI58, qui a évalué la sécurité cardiovasculaire de la dapagliflozine ; dans cette étude, seuls 40 % des participants étaient en prévention cardiovasculaire secondaire (6). Les résultats cardiovasculaires sont moins impressionnants que ceux d'EMPA-REG Outcome, mais la diminution importante des insuffisances cardiaques aiguës est confirmée. Cependant, le principal bénéfice de la dapagliflozine concernait le critère rénal (diminution de 40 % du DFG, insuffisance rénale chronique terminale, mortalité rénale), qui a diminué de 47 % par rapport au placebo. Ces derniers résultats, même s'ils portent eux aussi sur des critères secondaires, semblent confirmer la capacité de cette classe thérapeutique à diminuer de façon significative l'incidence des événements rénaux sévères chez les patients diabétiques.

Une méta-analyse portant sur les effets cardiaques et rénaux des iSGLT2 a été publiée en 2018 : elle montre que les iSGLT2 sont associés à une réduction du risque de progression de la maladie rénale de 45 %, alors que le bénéfice sur les événements cardiovasculaires ou l'insuffisance cardiaque est plus faible (11 et 23 % respectivement) [7].

Effets néphroprotecteurs : mécanismes d'action

Les effets néphroprotecteurs des inhibiteurs du SGLT2 ont été constatés cliniquement mais n'étaient pas spécialement attendus. Aucun mécanisme d'action évident n'aurait pu permettre de les prévoir. Depuis, les hypothèses mécanistiques sont nombreuses, et ces mécanismes jouent probablement un rôle dans le bénéfice rénal d'iSGLT2.

Les mécanismes les plus évidents sont l'amélioration des paramètres métaboliques : glycémie, poids, tension artérielle. Cependant, dans les essais EMPA-REG Outcome, CANVAS et DECLARE-TIMI58, l'objectif du traitement n'était pas l'amélioration du contrôle glycémique, et les différences d'HbA1c sont finalement relativement faibles. Même si l'effet hypoglycémiant joue probablement un rôle, il reste limité, puisque, à contrôle glycémique égal, la protection rénale est plus importante sous iSGLT2 (8). De même, la baisse de la tension artérielle, de l'ordre de 4 mmHg pour la pression systolique, participe à la protection rénale, mais celle-ci implique probablement des mécanismes plus complexes. Tout d'abord, dans des modèles expérimentaux, l'inhibition des SGLT2 entraîne une diminution du stress oxydatif, des marqueurs de l'inflammation et de la fibrose, qui conduit à l'amélioration des signes histologiques de néphropathie. Ensuite, les iSGLT2 pourraient réduire l'hypoxie rénale chronique observée dans le diabète. En effet, l'hyperglycémie entraîne un coût énergétique tubulaire important du fait de l'augmentation de la réabsorption tubulaire de glucose. Ce travail supplémentaire provoque un certain degré d'hypoxie (l'équivalent d'un angor d'effort pour le muscle cardiaque, les iSGLT2 agissant comme des β-bloquants en diminuant le travail cellulaire). Une autre hypothèse correspond au fait que les iSGLT2 sont associés à une baisse de l'uricémie de 10 à 15 %. Or, le taux plasmatique d'acide urique est lié au risque rénal. Cet effet hypo-uricémiant est donc un mécanisme potentiel, mais qui reste à explorer. Enfin, un des mécanismes le plus solidement documentés est l'effet hémodynamique des iSGLT2. Pour mémoire, le diabète est initialement à l'origine d'une hyperfiltration glomérulaire, du fait d'une hypertension intraglomérulaire (qui est à l'origine des lésions glomérulaires de la néphropathie diabétique). Cette hypertension est due à l'augmentation de la réabsorption de glucose et de sodium au niveau du tubule proximal, qui conduit à une diminution du taux de sodium arrivant dans le tubule distal au niveau de la macula densa. Cette dernière est à l'origine du feedback tubuloglomérulaire (contrôle de la vasoconstriction de l'artériole afférente dépendant du taux de sodium intratubulaire) : la baisse du taux de sodium à ce niveau supprime le feedback et conduit à la vasodilatation de l'artériole afférente, et donc à une hyperperfusion, une hyperfiltration et une augmentation de la pression intraglomérulaire. L'inhibition des SGLT2 augmente le taux de sodium dans le tubule distal et restaure le feedback tubuloglomérulaire. Le tonus de l'artère afférente est donc normalisé, ce qui permet de diminuer la pression intraglomérulaire et empêche le développement des lésions glomérulaires de la néphropathie diabétique (9). Sur le plan clinique, il a été montré que les iSGLT2 diminuaient la pression intraglomérulaire chez des patients DT1. Cette hypothèse est également étayée par la baisse rapide du DFG (de 4 à 6 ml/mn/1,73 m2) observée à l'introduction des iSGLT2 dans les études cliniques, et ce, quel que soit le niveau de fonction rénale, et même en l'absence de baisse glycémique. De plus, cette modification du DFG est réversible à l'arrêt du traitement, ce qui souligne la nature hémodynamique de l'effet. D'autres effets sont potentiellement impliqués et sont résumés dans la figure.

Les résultats prometteurs des grands essais de sécurité cardiovasculaire et les hypothèses mécanistiques qui sous-tendent ces résultats sont, bien sûr, source d'espoir pour la néphroprotection, dont les moyens actuels sont limités. Des preuves plus robustes seront apportées dans les prochaines années par de grands essais cliniques évaluant l'effet des iSGLT2 sur des critères rénaux chez des patients atteints de néphropathie (diabétiques ou non, d'ailleurs). Notons que l'un de ces essais, CREDENCE, qui a évalué la canagliflozine, a été arrêté prématurément en raison d'un effet positif rapide, ce qui laisse présager d'indications au-delà du contrôle glycémique pour cette classe thérapeutique, et peut-être même dans d'autres types de néphropathies que la néphropathie diabétique.

Analogues du Glucagon-Like Peptide-1

Les analogues du GLP-1 sont une classe thérapeutique bien connue des cliniciens, car ils sont disponibles à la prescription depuis déjà plusieurs années (contrairement aux iSGLT2 en France). Ils ont un effet glycémique marqué, avec une baisse moyenne de l'HbA1c de 1,5 % qui s'accompagne d'une perte pondérale de l'ordre de 4 à 5 kg et d'une diminution de la tension artérielle modeste de l'ordre de quelques millimètres de mercure.

L'intérêt déjà important de cette classe sur le contrôle glycémique a été récemment relancé par les résultats de plusieurs essais qui ont montré que le liraglutide, le sémaglutide et l'albiglutide étaient associés à une diminution des événements cardiovasculaires. Comme pour les iSGLT2, la protection cardiovasculaire s'est accompagnée d'un certain degré de néphroprotection, même si l'amplitude de l'effet semble être moins importante.

Effet rénal des analogues du GLP-1 : données cliniques

Les différentes données issues des études de développement des analogues du GLP-1 suggèrent leur effet rénal. En effet, la plupart des études mettent en évidence une diminution de l'albuminurie plus ou moins importante par rapport au placebo. En revanche, il n'a pas été observé de différence entre les bras de traitement sur l'évolution du DFG au cours du suivi. Cet effet sur l'albuminurie semble être indépendant du contrôle glycémique, puisque, dans les études contre comparateur actif, le même effet était observé. Ainsi, le dulaglutide diminue l'albuminurie par rapport au placebo, mais aussi par rapport à la glargine ou à d'autres comparateurs actifs. Plus récemment, l'étude AWARD-7 a montré que le dulaglutide, chez des patients ayant une insuffisance rénale de stade III ou IV, était significativement associé à une diminution du DFG et à une excrétion urinaire d'albumine plus faibles que la glargine (10).

Même si aucun essai n'a été spécifiquement construit pour répondre à la question de l'effet rénal des ana­logues du GLP-1, les grandes études de sécurité cardiovasculaire apportent les données pour l'instant les plus solides. Celles-ci sont résumées dans le tableau. Les dernières études, EXCEL (exénatide hebdomadaire) et HARMONY (albiglutide), ne sont pas incluses parce qu'elles n'ont pas recueilli de données concernant les événements rénaux. Comme on peut le voir, les analogues du GLP-1 semblent associés à un bénéfice rénal mais qui porte sur des critères intermédiaires, principalement l'albuminurie. Contrairement aux iSGLT2, aucun des critères “durs” (doublement de la créatinine, mise en dialyse ou décès d'origine rénale) n'est significativement amélioré dans les études LEADER et SUSTAIN-6 (les seules à avoir inclus ces critères de jugement) [11-13].

Effets néphroprotecteurs : mécanismes d'action

Si l'effet néphroprotecteur des analogues du GLP-1 semble limité, c'est aussi le cas des mécanismes d'action potentiels de ces traitements sur le rein. Évidemment, les analogues du GLP-1 améliorent le profil métabolique associé à un risque rénal : réduction pondérale, baisse tensionnelle, amélioration du bilan lipidique, et, bien sûr, contrôle glycémique. Au-delà de cet aspect d'amélioration métabolique, il existe des arguments suggérant un effet plus direct des analogues du GLP-1 sur le rein. Premièrement, cette classe thérapeutique est associée à une amélioration de l'inflammation et de la fibrose, qui joue un rôle important dans le développement de la néphropathie diabétique. Cette action passerait par la diminution du stress oxydant et des produits avancés de la glycation ainsi que par l'augmentation de l'adiponectine (14). Deuxièmement, les analogues du GLP-1 semblent améliorer l'hémodynamique rénale au cours du diabète en réduisant l'hyper­filtration glomérulaire par des mécanismes encore mal compris (15).

La néphroprotection apportée par les analogues du GLP-1 ne semble pas aussi prometteuse que celle associée aux iSGLT2. Si cette classe thérapeutique est associée à une amélioration des paramètres rénaux, elle l'est sur des critères intermédiaires d'albuminurie ou de variation du DFG, mais aucun analogue du GLP-1 n'a montré sa capacité à diminuer les événements rénaux sévères. Aucune étude consacrée à ce sujet n'est actuellement prévue, et l'incertitude autour des effets néphroprotecteurs de ces analogues du GLP-1 risque de durer encore plusieurs années.

Conclusion

Alors que le traitement de la néphropathie diabétique n'avait pas évolué depuis l'introduction des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) puis des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA2), un nouvel espoir semble aujourd'hui venir de traitements que l'on n'attendait pas dans cette indication. C'est parti­culièrement vrai pour les iSGLT2, qui soulèvent un enthousiasme important et mérité tant leurs actions aussi bien cardiovasculaires que rénales semblent solides. Il reste encore à confirmer le bénéfice rénal dans des études dédiées, mais l'avenir de ces molécules s'annonce serein, et leur indication s'étendra probablement au-delà de la diabétologie dans les années à venir.■


FIGURES

Références

1. Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2018;41(12):2669-701.

2. Zinman B, Wanner C, Lachin JM et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373(22):2117-28.

3. Neal B, Perkovic V, Matthews DR. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377(21):2099.

4. Wanner C, Inzucchi SE, Zinman B. Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375(18):1801-2.

5. Neuen BL, Ohkuma T, Neal B et al. Cardiovascular and renal outcomes with canagliflozin according to baseline kidney function. Circulation 2018;138(15):1537-50.

6. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2018 [Epub ahead of print].

7. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet 2019;393(10166):31-9.

8. Heerspink HJ, Desai M, Jardine M et al. Canagliflozin slows progression of renal function decline independently of glycemic effects. J Am Soc Nephrol 2017;28(1):368-75.

9. Heerspink HJL, Kosiborod M, Inzucchi SE, Cherney DZI. Renoprotective effects of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors. Kidney Int 2018;94(1):26-39.

10. Tuttle KR, Lakshmanan MC, Rayner B et al. Dulaglutide versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes and moderate-to-severe chronic kidney disease (AWARD-7): a multicentre, open-label, randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6(8):605-17.

11. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375(4):311-22.

12. Marso SP, Bain SC, Consoli A et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375(19):1834-44.

13. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R et al. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med 2015;373(23):2247-57.

14. Drucker DJ. The cardiovascular biology of glucagon-like peptide-1. Cell Metab 2016;24(1):15-30.

15. Muskiet MHA, Tonneijck L, Smits MM et al. GLP-1 and the kidney: from physiology to pharmacology and outcomes in diabetes. Nat Rev Nephrol 2017;13(10):605-28.

Liens d'interêts

L. Potier déclare avoir des liens d’intérêts avec Novo Nordisk, Sanofi, Lilly.

auteur
Dr Louis POTIER
Dr Louis POTIER

Médecin
Endocrinologie et métabolismes
Hôpital Bichat, AP-HP, Paris
France
Contributions et liens d'intérêts

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Endocrinologie
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Diabète
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