Congrès/Réunion

IDF 2017 – World Diabetes Congress
Abu Dhabi, du 4 au 8 décembre 2017

Mis en ligne le 13/02/2018

Mis à jour le 28/02/2018

Auteurs : Pierre Gourdy

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  • Au lendemain de la fête nationale célébrant l'anniversaire de leur création, les Émirats arabes unis et leur capitale administrative, Abu Dhabi, ont accueilli en cette fin d'année 2017 le congrès bisannuel de l'International Diabetes Federation. Un choix qui ne doit rien au hasard compte tenu de la progression fulgurante du diabète et de ses complications dans cette région du monde, parfaitement illustrée par la présentation de la version actualisée de l'IDF Diabetes Atlas lors d'une session particulièrement suivie.
  • Respectant la tradition, de nombreuses sessions ont été consacrées aux aspects sociétaux de la prise en charge du diabète à l'échelle planétaire, avec une attention particulière portée aux situations complexes liées à l'explosion des flux migratoires. Le programme scientifique a également tenu ses promesses en couvrant tout le spectre de notre discipline, des aspects physiopathologiques les plus pointus aux derniers développements technologiques, dans le cadre de sessions thématiques d'excellent niveau. Il est bien entendu impossible de restituer la richesse des échanges de façon exhaustive, mais nous vous proposons ici une brève sélection des informations susceptibles de bouleverser nos attitudes de prise en charge dans un avenir pas si lointain.

Incidence du diabète de type 1 : une meilleure compréhension du rôle de l'environnement

Parmi les thématiques les plus en vue de cette édition, l'évolution de l'incidence du diabète de type 1 au cours des dernières décennies a suscité de nombreux débats. Au cours d'un symposium particulièrement stimulant, L. Stene (Oslo, Norvège) a revisité l'ensemble des données épidémiologiques disponibles à ce jour, rappelant tout d'abord l'existence de disparités régionales majeures, avec des taux d'incidence variant de 0,6 (Corée, Mexique) à 40 (Finlande) cas annuels pour 100 000 habitants.

De façon notable, une augmentation de l'incidence du diabète de type 1 a été enregistrée dans toutes les régions du monde au cours des 20 dernières années, aussi bien dans les populations à haut risque que dans les populations à faible risque de développer cette affection auto-immune. Les taux d'incidence ont ainsi été multipliés par 2 à 3 en Asie, tandis que quasiment tous les pays européens présentent désormais des taux supérieurs à 10 cas par an pour100 000 habitants, bien que les disparités géographiques persistent.

Cependant, même si l'on peut regretter la rareté des données disponibles dans des populations adultes et le faible nombre d'études publiées depuis 2010, 3 points méritent d'être plus spécifiquement soulignés. Tout d'abord, si une augmentation globale de l'incidence du diabète de type 1 a été observée dans quasiment toutes les régions du monde jusqu'en 2005, la tendance semble plutôt être à l'aplanissement depuis. Ensuite, la cinétique d'évolution de l'incidence varie beaucoup d'un pays à l'autre, avec des périodes de forte progression, qui pourraient correspondre à des fenêtres d'exposition à certains facteurs environnementaux, suivies de périodes de stabilité. Notons enfin qu'aucune étude épidémiologique n'a objectivé jusqu'à aujourd'hui de phases de diminution de l'incidence du diabète de type 1.

Les raisons possibles de cette progression préoccupante ont également fait l'objet de débats dans le cadre d'un symposium consacré aux facteurs environnementaux susceptibles d'interagir avec les prédispositions génétiques au diabète de type 1. Les orateurs ont rappelé que le poids de ces facteurs liés à l'environnement était probablement maximal chez les sujets présentant une susceptibilité génétique de niveau faible ou modéré. Deux concepts importants pour la compréhension de l'implication physiopathologique de ces facteurs ont ensuite été développés. Le premier concerne les fenêtres de vulnérabilité, l'exposition à certains facteurs environnementaux favorisants ou, au contraire, protecteurs pouvant survenir in utero, dès la période fœtale, ou après la naissance, durant les premiers mois de vie ou plus tardivement. Le second s'attache à l'implication physiopathologique des différents facteurs, avec des mécanismes qui pourraient favoriser soit la mise en place de la réponse auto-immune et la séroconversion, soit la progression vers l'insulinopénie et l'hyper­glycémie (voire contribuer à ces 2 étapes).

S'appuyant sur les innombrables données issues des cohortes pédiatriques DAISY (Diabetes Autoimmunity Study in the Young) et TEDDY (The Environmental Determinants of Diabetes in the Young), M. Rewers (Denver, États-Unis) a proposé une synthèse exhaustive de l'implication de certains facteurs alimentaires (1). En dépit du rôle protecteur de l'allaitement maternel rapporté par plusieurs études, la responsabilité causale des protéines du lait d'origine animale reste controversée. L'influence de certains micronutriments, dont les vitamines C et D, sur l'apparition d'autoanticorps spécifiques chez des enfants prédisposés génétiquement à la survenue d'un diabète de type 1 a également été rapportée. Toujours sur le plan nutritionnel, une consommation excessive de sucres est associée à un risque multiplié par 2 de progression vers le diabète chez des enfants porteurs d'autoanticorps spécifiques (données non publiées issues de la cohorte DAISY). La corpulence des enfants, appréciée par l'indice de masse corporelle, semble quant à elle associée à la séro­conversion, mais pas à la survenue du diabète.

Le rôle du microbiote intestinal est également avancé, et le mode d'accouchement pourrait être un élément non anodin. Chez les enfants prédisposés nés par césarienne, et par conséquent non exposés à la flore vaginale de leur mère lors de l'accouchement, une incidence du diabète plus élevée a ainsi été rapportée, bien que ce paramètre ne semble pas affecter le taux de séro­conversion. Par ailleurs, dans l'étude TEDDY, l'exposition à des probiotiques réduit le taux d'apparition des autoanticorps de façon significative, mais uniquement lorsque l'exposition a lieu très tôt (premier mois de vie) et chez les enfants à très haut risque génétique.

Pointés du doigt depuis longtemps, les entérovirus et leur rôle favorisant la mise en place du processus auto-immun seraient également impliqués. Chez les enfants prédisposés, il existe en effet une forte association épidémiologique entre ce type d'infection et la séroconversion (risque multiplié par 3,7) ou la survenue du diabète (risque multiplié par 9,7). Parmi les mécanismes mis en jeu, le tropisme de ces virus pour la muqueuse intestinale, mais également pour les cellules pancréatiques β, a été suggéré, mais, à ce jour, aucun argument direct n'avait confirmé la présence de composants viraux au niveau du pancréas endocrine.

Cette démonstration fait partie des objectifs du consortium nPOD (Network for Pancreatic Organ Donors with Diabetes), et les premiers résultats, très convaincants, ont été présentés par M. Atkinson (Gainesville, États-Unis). Impliquant plusieurs laboratoires renommés pour la maîtrise de différentes approches technologiques complémentaires, cette étude a détecté différents types de particules virales dans 70 à 80 % des pancréas issus de sujets diabétiques de type 1, contre 10 à 15 % dans les organes prélevés chez des sujets non diabétiques.

Du côté des grandes études cardiovasculaires : finalement peu de nouveautés

Sans surprise, car l'essentiel des informations pertinentes issues des grands essais d'intervention avait déjà été diffusé en juin et septembre 2 017 à l'occasion des congrès de l'ADA et de l'EASD, le symposium intitulé “Latest cardiovascular clinical trials” s'est montré quelque peu décevant. T. Pieber (Graz, Autriche) a cependant exposé quelques analyses exploratoires inédites, réalisées à partir des données de l'étude DEVOTE (Trial Comparing Cardiovascular Safety of Insulin Degludec versus Insulin Glargine in Patients with Type 2 Diabetes at High Risk of Cardiovascular Events). Tout d'abord, la variabilité inter-journalière (d'un jour à l'autre) de la glycémie à jeun au réveil est associée au risque d'hypo­glycémie sévère (HR = 4,11 ; IC95 : 3,15-5,35), mais aussi à la survenue d'événements cardiovasculaires majeurs (MACE) [HR = 1,36 ; IC95 : 1,12-1,65] et à la mortalité totale (HR = 1,58 ; IC95 : 1,23-2,03). Après ajustement sur l'ensemble des facteurs potentiellement confondants, seules les associations avec les hypoglycémies sévères et la mortalité totale demeurent significatives, ce qui confirme l'intérêt de la variabilité de la glycémie à jeun comme marqueur de fragilité dans cette population de sujets diabétiques de type 2 traités par insuline dans un contexte de haut risque cardiovasculaire (2).

La seconde analyse post-hoc issue de l'étude DEVOTE s'est intéressée à la relation entre les hypoglycémies sévères et l'enregistrement d'un événement cardio­vasculaire, en tenant compte de la dimension temporelle liant la survenue de ces 2 épisodes (3). Le risque de MACE n'était pas significativement différent chez les sujets ayant présenté au moins 1 épisode d'hypo­glycémie sévère durant le suivi (681 sujets) et chez les autres (HR = 1,38 ; IC95 : 0,96-1,96 ; p = 0,08). En revanche, la mortalité totale a été plus élevée en cas d'hypo­glycémie sévère durant l'étude (HR = 2,51 ; IC95 : 1,79-3,50 ; p < 0,001), une association demeurant significative après ajustement multifactoriel. Cet excès de mortalité a été retrouvé au cours des 15, 30, 60, 90, 180 et 365 jours suivant la survenue d'une hypoglycémie sévère. Ce surrisque tend cependant à s'estomper au fil du temps (HR à 4,20 lorsque l'on considère les 15 jours suivant l'hypoglycémie sévère, versus 2,78 pour la prise en compte d'un intervalle de 365 jours). Cette observation suggère que le risque de mortalité est majeur à court terme après une hypoglycémie sévère, mais ne permet en aucun cas d'affirmer la responsabilité causale de l'hypoglycémie dans cette issue fatale.

L'intervention de A. Bethel (Oxford, Royaume-Uni), consacrée aux essais de prévention cardiovasculaire avec les agonistes du récepteur du GLP-1 (GLP-1R), et en particulier à l'étude EXSCEL (Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering), a suscité de nombreuses réactions, mais pas forcément dans le sens attendu. La faute à une méta-analyse qui a regroupé puis considéré globalement les données des 4 essais d'intervention publiés à ce jour avec les molécules de cette classe, évaluant respectivement le lixisénatide (ELIXA), le liraglutide (LEADER), le sémaglutide (SUSTAIN-6) et, donc, l'exénatide hebdomadaire (EXSCEL). Cette méta-analyse montre en effet une réduction significative de l'incidence des MACE (HR = 0,90 ; p = 0,03), ainsi que de la mortalité cardiovasculaire (HR = 0,87 ; p = 0,02) et totale (HR : 0,86 ; p=0,016), sans différence concernant les hospitalisations pour insuffisance cardiaque (HR = 0,93 ; p = 0,20) [4]. Concluant, avec prudence il est vrai, à la possibilité d'un effet de protection cardiovasculaire étendu à l'ensemble de cette classe thérapeutique, la démarche des auteurs a immédiatement fait l'objet de nombreuses critiques, liées en premier lieu à la disparité des populations (l'étude ELIXA incluait des patients ayant eu un infarctus) et des propriétés pharmacologiques des différentes molécules considérées dans cette analyse (l'effet agoniste du lixisénatide dure moins longtemps que celui des autres molécules). Enfin, il est évident que les résultats positifs de cette méta-analyse reposent de façon presque exclusive sur les bénéfices rapportés par les études LEADER et SUTAIN-6, et il n'est donc pas concevable de conclure à un effet de classe sur cette seule base. Attendons donc les résultats de l'essai REWIND (Researching Cardiovascular Events With a Weekly INcretin in Diabetes), évaluant l'influence cardio­vasculaire du dulaglutide, pour conclure définitivement sur l'intérêt spécifique de chacun des agonistes du GLP-1R chez les sujets diabétiques de type 2 en situation de haut risque cardiovasculaire.

Innovations thérapeutiques dans l'insulinothérapie

Un symposium entier a été consacré aux nouveaux développements dans le domaine de l'insulinothérapie. L'arrivée des premières insulines ultra-rapides, en particulier, est imminente. C'est le cas de l'insuline “faster aspart”, qui bénéficie de l'addition de niacinamide et de L-arginine pour favoriser l'absorption et la stabilité des molécules d'insuline asparte, pour laquelle nous disposons désormais de données très complètes dans le diabète de type 1 comme dans le diabète de type 2. Comme l'a rappelé J. DeVries (Amsterdam, Pays-Bas), les propriétés pharmacocinétiques de ce nouvel analogue d'action rapide se traduisent par un meilleur contrôle glycémique en période postprandiale précoce, avec cependant peu d'effets sur l'équilibre glycémique global apprécié par le niveau d'HbA1c (5, 6). D'autres molécules sont en cours de développement. Pour optimiser la pharmacocinétique de l'insuline lispro, la technologie dite BioChaperone®, consistant à former des complexes réversibles de polymères avec l'insuline lispro, a tout d'abord été proposée, avec des résultats encourageants validant l'intérêt de cette formulation pour limiter les excursions hyperglycémiques postprandiales chez des sujets diabétiques de type 1. Cependant, une autre approche est actuellement développée, fondée sur l'association de l'insuline lispro à 2 composés accélérant son absorption : le tréprostinil, un vaso­dilatateur local déjà utilisé dans la cadre du traitement de l'hyper­tension pulmonaire, et du citrate, qui améliore la perméabilité vasculaire. Là encore, le bénéfice en termes de maîtrise de l'évolution glycémique postprandiale est validé par les premières données cliniques qui ont été communiquées pour le diabète de type 1 au cours de l'année 2017.

Une autre approche innovante concerne les insulines administrables par voie orale, avec la présentation d'un analogue d'action prolongée, caractérisé par une demi-vie de l'ordre de 70 heures du fait d'une capacité de liaison forte mais réversible avec l'albumine. Cette insuline bénéficie de la nouvelle technologie GIPET® (Gastro-Intestinal Permeation Enhancement Technology), qui permet de l'administrer oralement tout en obtenant une biodisponibilité jugée satisfaisante. Les premières données montrent une efficacité similaire à celle de l'insuline glargine administrée en injections sous-cutanées (même si les doses nécessaires pour l'obtention d'une action hypoglycémiante identique restent nettement supérieures à celles utilisées pour la voie sous-cutanée). Enfin, les recherches concernant les “Glucose-Responsive Insulins”, concept particulièrement intéressant car permettant de moduler l'action hypoglycémiante en fonction du niveau des concentrations de glucose, ont été évoquées, mais il faudra sans doute patienter encore quelques années avant de voir arriver cette nouvelle génération d'insulines sur le marché.

Un dernier mot sur cette thématique pour saluer la présentation très didactique de L. Heinemann (Düsseldorf, Allemagne), qui a recensé toutes les options envisageables pour optimiser l'absorption de l'insuline dans le tissu sous-cutané, évoquant quelques dispositifs tels que l'InsuPad®, un patch chauffant destiné à améliorer l'absorption et l'efficacité des injections sous-cutanées d'insuline prandiale.

Ainsi s'achève ce bref aperçu de cette édition 2017 du congrès de l'IDF, un rendez-vous qui aura une nouvelle fois souligné le chemin parcouru au cours des dernières années pour améliorer la prise en charge du diabète, mais aussi les promesses découlant des nombreuses innovations annoncées et permettant d'envisager l'avenir sous un jour encore meilleur. Cependant, ce congrès se veut également le témoin des inégalités qui persistent à l'échelle planétaire, qu'il s'agisse des initiatives pour le dépistage et la prévention du diabète et de ses complications ou, plus globalement, de l'accès aux soins les plus élémentaires…■

Références

1. Rewers M, Ludvigsson J. Environmental risk factors for type 1 diabetes. Lancet 2016;387(10035):2340-8.

2. Zinman B, Marso SP, Poulter NR et al.; DEVOTE Study Group. Day-to-day fasting glycaemic variability in DEVOTE: associations with severe hypoglycaemia and cardiovascular outcomes (DEVOTE 2). Diabetologia 2018;61(1):48-57.

3. Pieber TR, Marso SP, McGuire DK et al.; DEVOTE Study Group. DEVOTE 3: temporal relationships between severe hypoglycaemia, cardiovascular outcomes and mortality. Diabetologia 2018;61(1):58-65.

4. Bethel MA, Patel RA, Merrill P et al.; EXSCEL Study Group. Cardiovascular outcomes with glucagon-like peptide-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol 2017 Dec 5. [Epub ahead of print]

5. Russell-Jones D, Bode BW, De Block C et al. Fast-acting insulin aspart improves glycemic control in basal-bolus treatment for type 1 diabetes: results of a 26-week multicenter, active-controlled, treat-to-target, randomized, parallel-group trial (onset 1). Diabetes Care 2017;40(7):943-50.

6. Bowering K, Case C, Harvey J et al. Faster aspart versus insulin aspart as part of a basal-bolus regimen in inadequately controlled type 2 diabetes: the onset 2 trial. Diabetes Care 2017;40(7):951-7.

Liens d'interêts

L’auteur déclare avoir des liens d’intérêts avec les laboratoires AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Merck Sharp & Dohme, Novo Nordisk, Sanofi et Servier.

auteur
Pr Pierre GOURDY
Pr Pierre GOURDY

Médecin
Endocrinologie et métabolismes
Institut Cardiomet, CHU, Toulouse
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Endocrinologie
thématique(s)
Diabète
Mots-clés