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Médicaments antirétroviraux de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et diabète

Mis en ligne le 01/04/2017

Mis à jour le 18/04/2017

Auteurs : Jacqueline Capeau

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  • Les nouvelles molécules antirétrovirales (ART, antiretroviral treatment) sont actuellement capables de bien contrôler l'infection par le VIH. Ainsi, les patients infectés vieillissent et présentent une prévalence élevée de comorbidités associées au vieillissement, diabète en particulier. Les facteurs de risque classiques – âge, indice de masse corporelle (IMC) – sont au premier plan. Les ART de première génération ont joué un rôle important dans la survenue de cas de diabète dans les années 2000, avec notamment les analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (INTI) comme la stavudine, la didanosine et la zidovudine ; ainsi que l'indinavir, un inhibiteur de protéase (IP). Le diabète a souvent persisté après leur remplacement par des molécules moins délétères. Ces ART restent utilisées en Afrique et Asie. De plus, certains ART peuvent abaisser le taux d'HbA1c et conduire ainsi à une sous-estimation des valeurs glycémiques.

Grâce aux molécules antirétrovirales (ART, antiretroviral treatment) actuelles, l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est devenue chronique et permet une survie prolongée des patients. Certains patients infectés depuis longtemps vieillissent et présentent des comorbidités dites “non classantes sida” liées à l'infection, aux ART ou au vieillissement. Ce sont principalement des patients âgés de plus de 50 ans, infectés avant les années 2000, qui ont présenté souvent un statut d'infection par le VIH sévère (taux très bas de CD4, stade sida), traités par les premières générations d'ART, dont la toxicité pour le métabolisme et le tissu adipeux a été révélée (voir ci-dessous) et qui ont favorisé la survenue d'un diabète.

Ces patients présentent également souvent une redistribution tronculaire du tissu adipeux, réminiscence de la lipodystrophie entraînée par certains ART (1) et qui participe à la résistance à l'insuline en favorisant le diabète. Les facteurs de risque sont en grande partie les facteurs classiques retrouvés dans la population générale, mais des facteurs spécifiques à l'infection et à son traitement s'y ajoutent.

Les traitements antirétroviraux

Les classes thérapeutiques contrôlent le VIH en inhibant différentes étapes de son cycle. Le VIH, virus à ARN, infecte les lymphocytes T CD4 qui possèdent des récepteurs du VIH et des corécepteurs CCR5 ou CXCR4. Son ARN est rétrotranscrit en ADN double-brin par une transcriptase inverse et intégré dans l'ADN nucléaire grâce à une intégrase virale. Ceci conduit à la synthèse d'ARN viral traduit en précurseurs des protéines virales dont la maturation est alors assurée par une protéase spécifique. L'ARN viral et les protéines sont encapsidés pour former de nouveaux virions qui seront libérés à l'extérieur.

La première classe d'ART disponible a été celle des inhibiteurs de la transcriptase inverse (INTI) : zidovudine (ZDV) puis stavudine (D4T), didanosine (DDI) et lamivudine (3TC), administrées en bithérapie (souvent ZDV + 3TC ou D4T + DDI). Elle a permis de ralentir l'évolution de la maladie. L'introduction de la classe des inhibiteurs de protéases (IP) de première génération, le saquinavir, l'indinavir et le ritonavir, dans les années 1995, a révolutionné la prise en charge de la maladie. Les trithérapies associant 2 INTI et 1 IP ont permis de contrôler l'infection virale chez la majorité des patients. Cependant, cette “résurrection” des patients s'est accompagnée d'une épidémie de troubles morpho­logiques et métaboliques. Un syndrome de lipodystrophie avec fonte du tissu adipeux sous-cutané et soit fonte soit gain du tissu adipeux viscéral a été observé, dans lequel la responsabilité des INTI, en priorité de la stavudine, de la didanosine et de la zidovudine, a été progressivement montrée. Ces molécules induisaient également une résistance à l'insuline qui pouvait se traduire par un diabète (1).

Les IP de première génération, l'indinavir et le nelfinavir, ont été impliqués dans la prise de gras tronculaire. En particulier, il a été montré que l'indinavir induit une résistance sévère à l'insuline et un surrisque de diabète. De nouvelles molécules ont été élaborées dans ces 2 classes (dont le ténofovir [TDF] et l'emtricitabine [FTC], 2 INTI), qui ont peu d'effets indésirables sur le métabolisme glucidique. Une nouvelle classe d'inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) a complété l'arsenal thérapeutique, avec l'éfavirenz et le névirapine. Les classes des inhibiteurs de CCR5 et de l'intégrase sont plus récentes.

Prévalence du diabète

Elle diffère sensiblement en fonction de la période et de l'origine géographique des patients : les pays du Nord, dont les patients prennent des traitements optimisés récents – en Amérique du Nord, d'une part, et en Europe, d'autre part –, et les pays du Sud, en Afrique et en Asie surtout, dans lesquels les patients reçoivent des traitements moins coûteux et donc de générations antérieures.

L'alerte concernant une élévation importante de la prévalence du diabète a été donnée rapidement après l'introduction des IP de première génération, et en particulier de l'indinavir, à la fin des années 1990. Les études réalisées dans les années 2000 en Amérique du Nord, sur des cohortes de patients en surpoids ou obèses ont montré une incidence élevée de diabète. Dans les années 2000, la cohorte nord-­américaine MACS, avec un IMC médian de 26 kg/m2, présente une incidence de 47 pour 1 000 patients-années (PA), contre 14/1 000 PA chez les non-infectés, soit une prévalence de respectivement 14 et 5 % (2), la prise de ritonavir étant un facteur de risque. Plus récemment (3), aux États-Unis, on note une incidence du diabète encore élevée, à 15,5/1 000 PA chez les sujets infectés versus 8,5/1 000 PA chez les non-infectés, avec des IMC de respectivement 27 et 28 kg/m2.

Les études réalisées à l'échelle mondiale, comme D:A:D, ou européenne (4, 5) trouvent une incidence du diabète beaucoup plus faible, de 4-5/1 000 PA, en accord avec un IMC plus bas (autour de 21-23 kg/m2) chez des sujets jeunes (< 40 ans) [tableau]. L'évolution calendaire montre une baisse de l'incidence parallèle aux modifications des ART. Dans la cohorte française APROCO-COPILOTE (6), avec un suivi à 10 ans, l'incidence sur la période 1997-2009 est de 14,1/1 000 PA. Elle est forte jusqu'en 2000, puis baisse jusqu'à rejoindre celle de la population générale après 2005, en accord avec la prise majoritaire avant 2000 de stavudine et d'indinavir, ces molécules étant rarement administrées après 2005.

De même, dans une étude danoise (7), l'incidence du diabète est plus élevée chez les sujets infectés par le VIH pour la période 1996-1998 mais n'est plus différente de celle de la population générale pour la période 1999-2010, ce qui concorde avec les modifications des ART.

Cependant, les patients qui ont initialement développé un diabète restent en général diabétiques. Du fait du vieillissement de la population infectée, la prévalence du diabète augmente et reste légèrement supérieure à celle de la population générale dans 2 études en Italie et en Hollande (tableau) [8, 9].

Les patients des pays du Sud sont en général plus jeunes et reçoivent ou ont reçu des ART de première génération disponibles sous forme générique et peu coûteux. De fait, ils présentent souvent une prévalence importante de diabète. Ainsi, des patients chinois traités présentaient une incidence de diabète de 26/1 000PA en 2009-2010 (10). En Thaïlande, une population jeune et mince a un risque faible de diabète de 5/1 000 PA (11) associé à la prise de stavudine, de didanosine ou de zidovudine, le ténofovir + emtricitabine exerçant quant à lui un effet protecteur. En Afrique du Sud, le diagnostic de dysglycémie (diabète, intolérance au glucose [IGT] ou hyperglycémie à jeun [IFG]) est fréquent, tous les patients étant traités par stavudine ou zidovudine et est associé à la prise d'éfavirenz (12). L'ajout d'un IP, souvent le lopinavir + ritonavir, accroît ce risque (13).

Physiopathologie et facteurs de risque

L'infection par le VIH représente un facteur de risque de diabète. En effet, certaines protéines du VIH libérées même dans les cas contrôlés par ART sont capables d'induire une inflammation ou de moduler la physio­logie du tissu adipeux, de l'enflammer et d'altérer la tolérance au glucose. On note chez les sujets infectés par le VIH une modification de la composition du microbiote qui pourrait être impliquée dans les troubles de la tolérance au glucose, ce type d'altération étant lié à cet effet dans la population générale. Un marqueur prédictif important de la survenue du diabète, que ce soit chez les sujets naïfs de traitement ou traités, est l'inflammation chronique de bas grade (2, 6, 14).

Le rôle important de la stavudine, de la didanosine et de la zidovudine ainsi que des IP de première génération, en priorité l'indinavir, a été clairement établi. Enfin, la lipodystrophie résultant de l'effet de ces traitements, soit une lipoatrophie en réponse à la stavudine ou à la zidovudine, soit une lipohypertrophie plutôt en rapport avec les IP, est associée à la survenue du diabète. Ainsi, les ART semblent jouer un rôle, soit directement, sur la résistance à l'insuline et donc le diabète, soit indirectement, par l'intermédiaire des modifications de la répartition du tissu adipeux qu'ils induisent.

L'effet de la stavudine et de la zidovudine résulte en premier lieu d'une atteinte mitochondriale qui pourrait modifier, entre autres, le tissu adipeux et le rendre insulinorésistant. Certains IP – l'indinavir, le lopinavir, le ritonavir – sont capables d'inhiber l'enzyme de maturation d'une protéine nucléaire, la lamine A. L'accumulation de son précurseur, la prélamine A, qui est toxique, s'accompagne d'un état de résistance à l'insuline qui pourrait favoriser là encore la survenue d'un diabète (1). Ces effets ne sont pas retrouvés avec les molécules plus récentes de ces 2 classes thérapeutiques. Une méta-analyse récente a retrouvé comme facteur de risque de diabète gestationnel la prise d'IP de première génération (15). Un autre effet des ART serait d'accentuer l'effet de variants génétiques associés à un surrisque de diabète (16).

Les différentes études réalisées retrouvent toutes les facteurs de risque classiques : l'âge et l'IMC. Plusieurs études montrent également le rôle de la sévérité de l'infection par le VIH comme attesté par le nadir de CD4, la présence d'un stade sida au moment de la prise en charge ou le taux actuel de CD4 (tableau).

Effet des molécules antirétrovirales sur le diagnostic de diabète

Notre équipe a rapporté en 2006 que les taux d'HbA1c observés chez les patients traités étaient plus bas (de 12,3 %) qu'attendu par rapport à la glycémie (17), cet effet étant associé au traitement par certains INTI, comme la lamivudine, qui induisait une hémolyse de bas grade. Cette sous-estimation a été retrouvée dans plusieurs études ultérieures, et pourrait également avoir pour causes les IP, les INTI et la zidovudine (18).

Effet des molécules antirétrovirales sur la prise en charge du diabète

Le traitement du diabète chez les sujets infectés par le VIH ne diffère pas de celui de la population générale. Une étude a montré que le traitement par IP était associé à une efficacité moindre du traitement antidiabétique avec une moindre baisse de l'HbA1c (19).

Conclusion

Le diabète représente actuellement une comorbidité des patients infectés par le VIH vieillissants. Alors que les ART de première génération, encore prescrits dans les pays du Sud, ont joué un rôle important dans sa survenue, les ART plus récents apparaissent peu délétères sur le plan métabolique.■

Références

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2. Brown TT, Cole SR, Li X et al. Antiretroviral therapy and the prevalence and incidence of diabetes mellitus in the multicenter AIDS cohort study. Arch Intern Med 2005;165(10):
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3. Tien PC, Schneider MF, Cox C et al. Association of HIV infection with incident diabetes mellitus: impact of using hemoglobin A1C as a criterion for diabetes. J Acquir Immune Defic Syndr 2012;61(3):334-40.

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19. Han JH, Crane HM, Bellamy SL et al. HIV infection and glycemic response to newly initiated diabetic medical therapy. AIDS 2012;26(16):2087-95.

Liens d'interêts

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auteur
Pr Jacqueline CAPEAU
Pr Jacqueline CAPEAU

Médecin
Biologie médicale
Université de la Sorbonne, Paris
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Endocrinologie,
Infectiologie,
VIH
thématique(s)
Diabète
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