Dossier

Physiopathologie et actualités de la prise en charge de la mucoviscidose

Mis en ligne le 15/12/2017

Mis à jour le 16/12/2017

Auteurs : Sylvie Leroy, Johana Pradelli

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  • L'espérance de vie des patients suivis pour mucoviscidose atteint désormais 47 ans. Ces malades sont pris en charge au sein de CRCM (centres de ressources et de compétences de la mucoviscidose) et encadrés par des équipes multidisciplinaires.
  • Le diagnostic néonatal et l'optimisation des stratégies thérapeutiques respiratoires, gastro-nutritionnelles et endocrinologiques expliquent ces avancées cliniques.
  • Plus de 2 000 altérations moléculaires de la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) sont identifiées. Les nouveautés thérapeutiques visent désormais à corriger les anomalies de ce canal ionique en modulant ses défauts de conformation mais aussi son expression, qui est insuffisante.

L'espérance de vie des patients atteints de mucoviscidose est passée de 5 ans dans les années 1960 à 47 ans actuellement. Ces patients, dont 60 % sont des adultes, sont pris en charge au sein de CRCM (centres de ressources et de compétences de la mucoviscidose) et encadrés par des équipes multidisciplinaires. Jusqu'alors, la stratégie thérapeutique était fondée sur la précocité du diagnostic et l'optimisation des prises en charge respiratoire, nutritionnelle, endocrinologique, rhumatologique, etc. Les principaux traitements sont symptomatiques (kinésithérapie de drainage, antibiothérapies, prise d'enzymes pancréatiques et de compléments alimentaires, etc.). Malgré ces avancées majeures, la transplantation bipulmonaire reste nécessaire pour un grand nombre de malades.

Le travail des équipes de recherche est axé autour de plusieurs domaines :

  • la physiopathologie de l'épithélium respiratoire, pour hydrater et modifier la viscosité du mucus qui obstrue les bronches et y moduler la réponse immunitaire ;
  • la microbiologie respiratoire, afin d'éliminer les pathogènes opportunistes responsables des exacerbations ;
  • la biologie moléculaire, pour corriger le gène CFTR et/ou les conséquences de ses mutations.

Épidémiologie et génétique

La mucoviscidose est la pathologie génétique grave la plus fréquente dans les populations caucasiennes. Le gène responsable de la pathologie, découvert en 1989, est le gène CFTR (pour Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), situé sur le chromosome 7. Il code pour une protéine (CFTR) qui est un canal ionique localisé au niveau de la membrane apicale des cellules épithéliales.

Cette pathologie affecte 70 000 patients dans le monde, dont 6 600 en France, et concerne 1 naissance sur 4 300 (1). La fréquence des porteurs sains hétérozygotes dans la population générale occidentale est d'environ 1/30. Le mode de transmission de la mucoviscidose est autosomique récessif (figure 1).

La protéine CFTR : fonction et classifications des anomalies

La protéine CFTR est un canal ionique assurant le transport des anions chlorure à travers les membranes plasmiques des cellules (2). Ce canal, présent au pôle apical des cellules épithéliales, assure le maintien de l'homéostasie cellulaire au niveau des cellules épithéliales des tissus de l'endoderme (poumons, pancréas). Son défaut de production ou de fonctionnement a pour conséquence une déshydratation du mucus bronchique favorisant les infections respiratoires et une réponse exacerbée du système immunitaire (figure 2).

Plus de 2 000 anomalies moléculaires du gène CFTR sont répertoriées. La mutation la plus fréquente est F508del. Elle est présente chez 70 % des malades sous forme hétérozygote, et chez 50 % d'entre eux sous forme homozygote.

Il existe 6 classes de mutations différentes selon l'impact sur la synthèse et la fonction de la protéine CFTR, dont le degré de sévérité est variable (3) :

  • classe I : absence de synthèse protéique. Il en résulte la présence d'un transcrit et/ou d'une protéine tronquée, instable et rapidement dégradée ;
  • classe II : défaut de maturation cellulaire de la protéine CFTR. Cas de la mutation p.Phe508del (F508del). Les protéines mal repliées sont retenues dans le réticulum endoplasmique, puis sont dégradées dans le cytoplasme par le système protéasome ;
  • classe III : défaut d'activation du canal chlore. Les protéines sont présentes à la membrane plasmique, mais non fonctionnelles ;
  • classe IV : défaut de conductance du canal chlore. Par l'anomalie du domaine transmembranaire formant le pore du canal, le flux d'ions est altéré ;
  • classe V : diminution de la quantité de protéines par altération de la stabilité de l'ARN messager ;
  • classe VI : défaut de stabilité de la protéine mature. Dans cette catégorie, des mutations permettent la synthèse de protéines fonctionnelles très vite dégradées dans le milieu intracellulaire.

Ces anomalies moléculaires peuvent aussi être regroupées en fonction du phénotype clinique des patients (4) :

  • groupe A : altérations moléculaires responsables des formes typiques de la mucoviscidose. Toutes les mutations sévères (classes I, II et III) appartiennent à ce groupe ;
  • groupe B : altérations moléculaires retrouvées dans les pathologies associées au gène CFTR (atrésies bilatérales des canaux déférents, bronchiectasies, polyposes nasales majeures et pancréatites) ;
  • groupe C : altérations moléculaires n'entraînant pas de symptômes cliniques ;
  • groupe D : altérations moléculaires dont la pathogénicité n'est pas clairement définie.

Du dépistage au diagnostic

En France, le dépistage néonatal est obligatoire depuis 2002 (5). Il consiste en un dosage de la trypsine immuno­réactive à 3 jours de vie. En cas de résultat anormal, confirmé par un nouveau dosage à J21, la suspicion de mucoviscidose est élevée. Une analyse génétique est alors réalisée, avec la recherche des 29 mutations les plus fréquentes.

La combinaison des résultats du test de la sueur (positif si > 60 mmol/l), des signes cliniques et de la génétique (une mutation délétère du gène CFTR sur chaque allèle) participe au diagnostic (4). Les circonstances les plus fréquentes du diagnostic sont illustrées par la figure 3.

Les atteintes cliniques de la mucoviscidose

Les principales atteintes sont représentées par celles de l'appareil respiratoire et de l'appareil digestif, mais la maladie peut toucher de nombreux organes (figure 4).

  • L'atteinte respiratoire est la principale cause de morbi-mortalité. Elle est constituée par des bronchites récidivantes et l'apparition de bronchectasies, le plus souvent dans les régions supérieures des poumons. Les complications sont liées aux surinfections bactériennes et à la colonisation chronique (Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa). L'évolution peut ainsi être marquée par :
  • une insuffisance respiratoire chronique,
  • des hémoptysies,
  • des pneumothorax,
  • un asthme.
  • Les atteintes digestives sont les troubles du transit (syndromes d'occlusions intestinales distales, dont le retard à l'élimination du méconium), les invaginations intestinales (même à un âge avancé) et l'insuffisance pancréatique exocrine, puis endocrine. Les signes sont une malabsorption chronique et une dénutrition parfois sévère, alors que l'atteinte endocrine, plus insidieuse, sera responsable d'un diabète spécifique (25 % des patients).
  • Les autres atteintes sont présentées dans le tableau en termes de symptômes et de fréquence.

Prise en charge thérapeutique

L'objectif thérapeutique est d'optimiser l'état nutritionnel et la fonction respiratoire des patients, en identifiant et en traitant les colonisations et les infections bronchopulmonaires. Il s'agit également de prévenir, dépister et traiter les complications hépatiques, intestinales, pancréatiques, rénales, ORL et les troubles de la statique rachidienne. Tous les professionnels de santé sont donc impliqués (6).

Atteinte respiratoire

La kinésithérapie respiratoire est la pierre angulaire du traitement : elle doit être quotidienne, avec apprentissage de l'autodrainage bronchique. La pratique d'une activité physique adaptée vient compléter cette prise en charge et doit être promue.

L'aérosolthérapie est principalement représentée par les agents mucolytiques tels que l'alpha dornase. Une alternative telle que le sérum salé hypertonique peut être envisagée. L'objectif de ces thérapeutiques est l'hydratation et la baisse de la viscosité du mucus.

L'antibiothérapie est indispensable au traitement des exacerbations et des primo-colonisations. Les voies orale, intraveineuse et inhalée sont combinées pour améliorer l'efficacité et la tolérance et pour limiter l'émergence de résistances bactériennes. Le rythme, la durée, le choix des antibiotiques et des associations peuvent être utilisés selon des modalités non conformes à l'autorisation de mise sur le marché (AMM) : âge du patient, posologie ou rythme d'administration. Pour la qualité de vie des patients, une prise en charge au domicile est volontiers proposée.

Les axes de développement portent sur la découverte de nouveaux antibiotiques, une administration ciblée, la séquestration du fer utilisé par les pathogènes, l'inhibition du quorum sensing et l'utilisation des phages.

Atteintes digestives et nutritionnelles

La dénutrition doit être prévenue et traitée précocement. La stratégie vise une supplémentation par extraits pancréatiques (maximum 10 000 UI/kg/j), à laquelle s'ajoute une supplémentation en eau et en sel pour éviter les coups de chaleur, en vitamines liposolubles et en oligo-éléments (7).

L'atteinte digestive peut donner des tableaux de stéatorrhée ou de constipation opiniâtre. Dans les syndromes occlusifs, la thérapeutique doit privilégier les stratégies médicales.

Atteinte endocrinienne

La recherche d'un diabète par hyperglycémie provoquée par voie orale est systématique à partir de l'âge de 6 ans chez tout patient insuffisant pancréatique exocrine. Cependant, les anomalies du métabolisme glucidique sont déjà présentes chez 39 % des enfants entre 3 mois et 5 ans (8).

Actualités et perspectives thérapeutiques correctrices du CFTR

Thérapeutiques capables d'améliorer l'ouverture du canal chlore défectueux

Les potentiateurs permettent l'amélioration de l'ouverture du canal CFTR. L'ivacaftor a reçu son AMM en 2012 pour les patients porteurs de la mutation p.Gly551Asp (9). Depuis 2014, cette molécule est autorisée pour 8 autres mutations de classe III. Elle permet d'augmenter le volume expiratoire maximal par seconde (VEMS), la prise de poids, et de diminuer les symptômes respiratoires. D'autres potentiateurs sont en cours d'essais cliniques.

Thérapeutiques capables de présenter la protéine à la membrane

Les correcteurs sont des molécules capables d'adresser une protéine mutante à la membrane plasmique. Des correcteurs chimiques (curcumine, thapsi­gargine, miglustat, etc.) ou pharmacologiques (VRT-325, lumacaftor, etc.) ont été étudiés. La molécule lumacaftor, qui stabilise la protéine CFTR, couplée au potentiateur ivacaftor, a obtenu l'AMM en 2015 pour les patients homozygotes p.Phe508del. Le bénéfice est démontré en termes de réduction des exacerbations respiratoires chez les patients âgés de plus de 12 ans (10). Des correcteurs de seconde génération sont en cours d'évaluation, combinés à un potentiateur (11).

Thérapeutiques capables de stabiliser la protéine

Les stabilisateurs ciblent les mutations de classe VI. Agissant comme activateurs de la voie Rac1 comme l'hepatocyte growth factor, ils favorisent l'ancrage de la protéine CFTR au cytosquelette d'actine (11).

Thérapeutiques capables d'obtenir la translecture des codons stop prématurés

Les aminoglycosides tels que la gentamicine, la tobramycine et l'amikacine sont des antibiotiques qui permettent la translecture des codons stop prématurés (ou PTC, pour premature termination codons[4]. Par voie intraveineuse, la gentamicine diminue la concentration de chlore dans la sueur et améliore les fonctions respiratoires (12). La toxicité à long terme de ces molécules limite leur utilisation. D'autres molécules comme l'ataluren ont été évaluées mais n'ont pas pu démontrer en phase III d'amélioration de la fonction respiratoire.

Thérapeutiques capables de corriger le gène CFTR muté

La thérapie génique vise à réintroduire chez un patient l'ADN du gène CFTR “normal” afin de produire une protéine fonctionnelle. Cette thérapeutique utilise un transgène (ADN normal) et un agent de transfert, ou “vecteur”. Le vecteur, viral ou non, doit traverser un mucus épais et visqueux et échapper au système immunitaire du patient. Depuis 25 ans, de nombreux essais cliniques ont échoué sur :

  • les barrières cellulaires qui bloquent l'internalisation du transgène,
  • la réponse inflammatoire liée au vecteur viral,
  • la réponse immunitaire humorale limitant la réadministration du traitement.

Une seule étude récente a mis en évidence une stabilisation de la fonction respiratoire après administration mensuelle (13).

Conclusion

La mucoviscidose est un modèle de maladie transdisciplinaire et justifie l'implication de nombreuses équipes médicales et paramédicales autour des patients concernés. Les avancées thérapeutiques sont considérables ces dernières années et vont révolutionner l'espérance de vie et la qualité de vie des patients.■


FIGURES

Références

1. Registre français de la mucoviscidose, 2015.

2. Anderson MP, Gregory RJ, Thompson S et al. Demonstration that CFTR is a chloride channel by alteration of its anion selectivity. Science 1991;253(5016):202-5.

3. Boyle MP, De Boeck K. A new era in the treatment of cystic fibrosis: correction of the underlying CFTR defect. Lancet Respir Med 2013;1(2):158-63.

4. Fanen P, Wohlhuter-Haddad A, Hinzpeter A. Genetics of cystic fibrosis: CFTR mutation classifications toward genotype-based CF therapies. Int J Biochem Cell Biol 2014;52:94-102.

5. Munck A, Houssin E, Roussey M. Le dépistage néonatal de la mucoviscidose : le point depuis sa généralisation en France. Arch Pédiatrie 2008;1;15(5):741-3.

6. HAS. Mucoviscidose. Protocole national de diagnostic et de soins pour une maladie rare, 2006.

7. Turck D, Braegger CP, Colombo C et al. ESPEN-ESPGHAN-ECFS guidelines on nutrition care for infants, children, and adults with cystic fibrosis. Clin Nutr 2016;35(3):557-77.

8. Yi Y, Norris AW, Wang K et al. Abnormal glucose tolerance in infants and young children with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2016;194(8):974-80.

9. Ramsey BW, Davies J, McElvaney NG et al. A CFTR potentiator in patients with cystic fibrosis and the G551D mutation. N Engl J Med 2011;365(18):1663-72.

10. Wainwright CE, Elborn JS, Ramsey BW et al. Lumacaftor-ivacaftor in patients with cystic fibrosis homozygous for Phe508del CFTR. N Engl J Med 2015;373(3):220-31.

11. Amaral MD. Novel personalized therapies for cystic fibrosis: treating the basic defect in all patients. J Intern Med 2015;277(2):155-66.

12. Sermet-Gaudelus I, Renouil M, Fajac A et al. In vitro prediction of stop-codon suppression by intravenous gentamicin in patients with cystic fibrosis: a pilot study. BMC Med 2007;5:5.

13. Alton EWFW, Armstrong DK, Ashby D et al. A randomised, double-blind, placebo-controlled trial of repeated nebulisation of non-viral cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene therapy in patients with cystic fibrosis. NIHR Journals Library; 2016 Jul.

Liens d'interêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

auteurs
Dr Sylvie LEROY

Médecin, Pneumologie, Hôpital Pasteur, CHU, Nice, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Johana PRADELLI

Médecin, Pneumologie, Hôpital Pasteur, CHU, Nice, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Maladies rares,
Endocrinologie,
Pneumologie
thématique(s)
Mucoviscidose
Mots-clés