Dossier

Stress oxydatif chez les mammifères : effets sur la grossesse et la fonction placentaire

Mis en ligne le 16/05/2018

Mis à jour le 01/06/2018

Auteurs : Delphine Rousseau-Ralliard, Anne Couturier-Tarrade, Pascale Chavatte-Palmer

Télécharger le pdf (pdf / 975,42 Ko)
  • L'oxygène est essentiel à la vie des organismes aérobies : il permet la respiration cellulaire et la synthèse d'adénosine triphosphate (ATP), mais il peut aussi devenir toxique pour les cellules : on parle alors du paradoxe de l'oxygène. Près de 90 % de l'oxygène est métabolisé en eau par les mitochondries tandis que les 10 % restants sont partiellement oxydés pour produire les espèces réactives de l'oxygène (Reactive Oxygen Species [ROS]) et les espèces réactives nitriques (Reactive Nitrogen Species [RNS]). La cellule produit des quantités physiologiques de ROS qui jouent un rôle majeur dans la signalisation cellulaire et dans la réponse immunitaire aux agents pathogènes. Lorsque cette production devient excessive et dépasse les capacités antioxydantes de la cellule, un déséquilibre se produit et induit un stress oxydatif. Le stress oxydatif est donc la résultante d'une augmentation de la production des ROS et d'un défaut des voies de détoxification, en particulier des enzymes antioxydantes. Cependant, l'expression des gènes des enzymes antioxydantes peut aussi être stimulée par le stress oxydatif. Dans le contexte de la gestation chez les mammifères, un niveau élevé de ROS peut induire une apoptose et des avortements ou alors, à des niveaux plus modérés, un dysfonctionnement cellulaire à l'origine de tératogenèse. Chez l'humain, les ROS sont fortement mis en cause dans les cas d'avortements spontanés précoces, de retard de croissance intra-utérin, de prééclampsie, de syndrome de Down et d'accouchements prématurés.

Le stress oxydant est un mécanisme essentiel à la gestation, mais un excès de stress oxydatif est associé aux pathologies de la grossesse. Il est caractérisé par les espèces réactives de l'oxygène (Reactive Oxygen Species [ROS]) [figure 1] et les espèces réactives nitriques (Reactive Nitrogen Species [RNS]). La production des ROS et leur élimination sont médiées par les enzymes du stress oxydatif présentes dans les cellules (figure 1).

Le placenta humain

Le placenta, d'origine embryonnaire, est un organe complexe à l'interface entre l'endomètre de la mère et le fœtus. Il se forme après l'implantation du conceptus au stade blastocyste, et son développement implique des interactions cellulaires et moléculaires complexes entre l'utérus et le tissu trophoblastique. Une fois la placentation mise en place, le trophoblaste assure les échanges fœtomaternels grâce aux villosités choriales directement au contact du sang maternel (figure 2 et figure 3 ).

La gonadotrophine chorionique humaine (hCG), hormone polypeptidique spécifique à l'espèce humaine, est d'origine trophoblastique. Elle joue un rôle myorelaxant et contribue au maintien de la grossesse. L'hCG est impliquée dans la régulation de la production de progestérone, dans la décidualisation et dans la différenciation des cytotrophoblastes.

Rôles physiologiques du stress oxydatif dans le placenta humain

Au premier trimestre de grossesse, le placenta humain se caractérise par un remodelage des artères utérines spiralées résultant d'une invasion des cytotrophoblastes extravilleux. Cette invasion conduit à une perte des fibres élastiques du muscle lisse ; l'artère devient atone. Ce remodelage structural permet d'augmenter le diamètre des vaisseaux. Par ailleurs, les trophoblastes extravilleux atteignent la lumière des vaisseaux où ils s'accumu­lent, formant des bouchons à l'intérieur des artères spiralées qui bloquent l'entrée du sang maternel dans la chambre intervilleuse (figure 2). Seul un exsudat de sang peut franchir les bouchons trophoblastiques et atteindre la chambre intervilleuse : on parle de “nutrition histiotrophe” qui se produit dans un environnement pauvre en oxygène (PO2 < 20 mmHg à 7-10 semaines de gestation). La faible pression en O2 est essentielle pendant le dévelop­pement du placenta précoce et favorise la prolifération cellulaire et l'angiogenèse placentaire. Elle est également importante pour la prolifération des trophoblastes extravilleux localisés au point d'ancrage des villosités choriales à l'endomètre utérin (figure 3 ).

À la fin du premier trimestre (11-14 semaines), les bouchons sont progressivement éliminés, le flux sanguin maternel peut alors atteindre l'espace intervilleux, ce qui conduit à une élévation de la pression en oxygène jusqu'à 50 mmHg. La mise en place de la circulation maternelle intraplacentaire augmente la production de ROS, générant un stress oxydatif dans le placenta entre les 9e et 10e semaines de gestation.

Pour faire face à cette augmentation, le placenta s'adapte grâce à différentes stratégies, parmi lesquelles l'expression d'enzymes antioxydantes (figure 4 ).
Le syncytiotrophoblaste est particulièrement vulnérable au stress oxydatif en raison de son contact direct avec le sang maternel mais aussi de sa faible teneur en enzymes antioxydantes. D'autres processus sont impliqués dans les adaptations au changement de pression en oxygène, comme le facteur de transcription HIF-1α (Hypoxia-Inducible Factor 1-α), qui régule la réponse cellulaire aux variations d'oxygène via l'expression de gènes spécifiques impliqués dans le développement du placenta. Entre les 8e et 9e semaines de gestation, il existe un pic d'expression de protéines de choc thermique (Heat Shock Proteins [HSP]), l'HSP70i qui coïncide avec l'augmentation des ROS et des résidus nitrotyrosinés.
De plus, des modifications morphologiques des crêtes mitochondriales sont également observées dans le syncytiotrophoblaste au moment du passage d'un métabolisme anaérobie vers un métabolisme aérobie à la fin du 1er trimestre.

Stress oxydatif et prééclampsie

La prééclampsie (PE) est une pathologie de la gestation spécifique à l'espèce humaine qui affecte 3 à 5 % des femmes enceintes et qui apparaît principalement chez les femmes nullipares. Les signes cliniques de la PE sont l'hypertension et une protéinurie après 20 semaines de grossesse. Le syndrome est dû à un défaut d'invasion trophoblastique et de remodelage des artères spiralées, induisant une hypoperfusion placentaire. L'hypoxie et la réoxygénation par phases intermittentes conduisent à une production de ROS dans les cellules tropho­blastiques et endothéliales, mais elles peuvent aussi engendrer un processus apoptotique. La PE induit ainsi un déséquilibre du stress oxydatif placentaire conduisant à la formation de peroxynitrites, de peroxydes lipidiques, à la modification des protéines et à des dommages de l'ADN. Une supplémentation en antioxydants, en particulier les vitamines C et E, a été proposée pour les patientes atteintes de PE. Aucune différence entre les groupes traités et contrôles n'a été observée en termes de gravité, d'accouchement prématuré, de petit poids pour l'âge gestationnel ou de mortalité périnatale (1). Néanmoins, les essais cliniques portant sur l'utilisation d'antioxydants sont généralement proposés lorsque la grossesse est déjà établie, alors que l'utilisation de suppléments multivitaminés dès la période préconceptionnelle semble réduire le risque de PE chez les femmes minces (2).

Stress oxydatif et trisomie 21

La trisomie du chromosome 21 (T21), aussi connue comme le syndrome de Down, est une maladie génétique majeure de retard mental. Le gène qui code pour la superoxyde dismutase-cuivre/zinc (Cu/Zn SOD), SOD1, étant situé sur le chromosome humain 21, la SOD1 est surexprimée dans des cellules de personnes souffrant de T21. Par conséquent, dans le cytotrophoblaste villeux de T21, l'augmentation de l'expression et de l'activité SOD1 conduit à un déséqui­libre des ROS, avec une augmentation de l'activité catalase. De plus, il a été montré que la surexpression de SOD1 dans les cytotrophoblastes altère la fusion des cytotrophoblastes en syncytiotrophoblaste et la production, entre autres, de l'hCG.
Le traitement in vitro de cytotrophoblastes villeux issus de T21 avec un antioxydant tel que la N-acétylcystéine augmente la fusion des cytotrophoblastes mais sans la restauration de la production d'hCG, ce qui indique que d'autres mécanismes peuvent être impliqués dans la perturbation de la fonction ­endocrinienne du placenta (3).

Stress oxydatif et retard de croissance intra-utérin

Le retard de croissance intra-utérin (RCIU) peut avoir une origine placentaire (hypoperfusion placentaire, PE, voir ci-dessus), nutritionnelle ou métabolique. Chez l'humain, une alimentation maternelle inadéquate pendant la période de développement embryonnaire affecte négativement la croissance fœtale, en augmentant le risque de petit poids de naissance et potentiellement de dysfonctionnement endothélial (4). En outre, les femmes souffrant de malnutrition et celles présentant un indice de masse corporelle (IMC) bas ont un risque accru de troubles de dysfonctionnement endothélial car elles sont plus soumises au stress oxydatif.

L'implication du stress oxydatif dans le RCIU a conduit à l'évaluation de stratégies de corrections faisant intervenir des antioxydants. De nombreuses études de supplémentation avec des antioxydants, comme la vitamine C et la vitamine E chez les rongeurs, les animaux de rente et la femme, ont permis de démontrer un intérêt évident de leur utilisation, mais d'autres composés tels que la mélatonine, qui est un antioxydant puissant, ou d'autres micronutriments, méritent aussi d'être explorés (5). En effet, il a été montré que la supplémentation alimentaire en sélénium ou en mélatonine pourrait contribuer à améliorer l'angiogenèse placentaire et la croissance fœtale chez les brebis sous-alimentées (6). De plus, chez le rat et dans d'autres espèces domestiques, la supplémentation en L-arginine ou en L-citrulline (aussi impliquée dans le cycle de synthèse de l'oxyde nitrique) améliore l'efficacité placentaire et restaure la croissance fœtale (7, 8).

Stress oxydatif et surnutrition maternelle

La surnutrition maternelle correspond souvent à une alimentation industrielle riche en matières grasses, sucres et sel, qui, au cours de la grossesse, va imposer un défi majeur au fœtus, incapable de réguler correctement les excès de nutriments, ce qui augmente le risque de petit poids à la naissance (RCIU ou Small for Gestational Age [SGA]) ou de surpoids pour l'âge ­gestationnel (macrosomie ou Large for Gestational Age [LGA]), selon l'état métabolique de la mère et la fenêtre d'exposition (4). L'effet délétère des régimes alimentaires riches en graisses peut être partiellement expliqué par l'augmentation du stress oxydatif de la mère, comme ce qui a été démontré chez les souris femelles dont les petits présentent une diminution de poids à la naissance par rapport aux témoins (9). Chez la souris, une forte consommation de graisses saturées avant et pendant la gestation est connue pour induire une résistance à l'insuline chez la mère et des lésions vasculaires placentaires liées au stress oxydatif (10).

De plus, les effets délétères peuvent être transmis à la descendance. Une forte consommation maternelle de cholestérol, d'acides gras saturés et trans, associée à une faible consommation d'acides gras insaturés et de fibres, induit une hypercholestérolémie maternelle qui augmente le risque d'athérosclérose chez la progéniture, lié au stress oxydatif (avec l'augmentation de l'oxydation des LDL-cholestérol). Ce risque est limité en associant, chez la femme enceinte, un traitement hypolipidémiant et une supplémentation en antioxydants (11).

Stress oxydatif et obésité maternelle

L'obésité maternelle conduit à un environnement placentaire lipotoxique qui est associé à une diminution des régulateurs de l'angiogenèse et à une augmentation des marqueurs de l'inflammation et du stress oxydatif (12). L'obésité maternelle augmente les risques de pathologie de la grossesse mais aussi les risques de mort fœtale et d'obésité de l'enfant (13).

La restauration d'un régime équilibré pourrait réduire la morbidité néonatale chez les femmes obèses (14). Comme pour le RCIU, des essais cliniques préliminaires indiquent qu'une supplémentation en arginine durant la grossesse pourrait avoir des effets bénéfiques pour le développement fœtoplacentaire chez la femme obèse (15).

Stress oxydatif et diabète maternel

Le diabète regroupe les maladies métaboliques caractérisées par une hyperglycémie résultant de défauts de sécrétion d'insuline ou de l'action de l'insuline ou des 2 à la fois. L'hyperglycémie génère des ROS, qui endommagent les cellules, conduisant à des complications secondaires, parmi lesquelles la cécité, l'insuf­fisance rénale et des lésions nerveuses. Le diabète prégestationnel (c'est-à-dire le diabète diagnostiqué avant la grossesse, comprenant aussi bien le diabète de type 1 que celui de type 2) représente environ 13 % des cas de diabète pendant la grossesse, alors que le diabète gestationnel (Gestational Diabetes Mellitus [GDM], c'est-à-dire le diabète dont le début ou le premier diagnostic a été fait pendant la grossesse) représente­ 87 % des cas.

Le GDM est défini comme une intolérance au glucose qui est détectée d'abord pendant la grossesse, mais il inclut également les prédiabètes non diagnostiqués et l'intolérance au glucose. En cas de GDM, on observe une surproduction de monoxyde d'azote (NO), une augmentation des concentrations de xanthine oxydase (XO), des protéines carbonylées et des indicateurs de la peroxydation lipidique dans le placenta. La production et l'activité d'enzymes antioxydantes du placenta (catalase, glutathion réductase et Cu/Zn SOD) augmentent ainsi que l'apolipoprotéine D (ApoD) placentaire qui limite la diffusion des produits de peroxydation des lipides de la mère au fœtus (16).

La plupart des femmes avec un GDM sont traitées par un contrôle de leur nutrition et/ou une administration d'insuline. L'utilisation récente de thérapie anti­oxydan­te dans le GDM permet de réduire les niveaux de stress oxydatif tout en augmentant les capacités antioxydantes (17), et, en réduisant la glycémie à jeun, de réduire la résistance à l'insuline et les niveaux d'inflam­mation. De plus, ces traitements antioxydants peuvent prévenir la plupart des complications diabétiques chez la descendance, comme par exemple les malformations (17).

Stress oxydatif et environnement

La pollution de l'air et le tabagisme affectent également les marqueurs circulants du stress oxydatif. En effet, une augmentation des marqueurs moléculaires du stress oxydatif et des atteintes de l'intégrité de l'ADN ont été mises en évidence dans les lymphocytes périphériques de femmes exposées à la pollution de l'air ambiant en Afrique du Sud. Les mitochondries placentaires sont alors directement affectées avec une diminution d'ADN mitochondrial de 16,1 % pour chaque augmentation de l'ordre de 10 µg/m3 des PM10 (particules de diamètre inférieur à 10 microns) au cours du dernier mois de grossesse (18).

Le tabagisme induit des changements placentaires dans l'expression de gènes principalement impliqués dans le métabolisme des xénobiotiques, le stress oxydatif, l'inflammation, l'immunité, l'hématopoïèse et la vascularisation. En particulier, à terme, le tabagisme a été associé à une expression accrue d'enzymes antioxydantes, telles que l'hème oxygénase dans la décidue des fumeuses (19). En revanche, une augmentation du stress oxydatif a été observée dans le placenta à terme de femmes ayant fumé pendant leur grossesse. La capacité antioxydante totale du tissu placentaire est significativement plus faible dans les placentas de fumeuses, tandis que le statut oxydatif total placentaire augmente de façon significative dans les placentas de femmes fumeuses (tabagisme actif et passif) par rapport à des placentas de femmes non fumeuses (20). Expérimentalement, il a été montré que l'exposition de rates gravides à la nicotine induit l'apoptose des cellules β du pancréas fœtal et néonatal via l'implication du stress oxydatif, augmente le stress oxydatif placentaire et réduit la croissance fœtale. Ainsi, l'ensemble de ces travaux suggèrent que des mécanismes dépendant du stress oxydatif jouent un rôle important de médiateur des effets de la fumée de cigarette sur le placenta, notamment en affectant le développement du réseau vasculaire.

Conclusion

Des anomalies de la régulation du stress oxydatif sont au cœur de la plupart des pathologies de la grossesse. La prévention du stress oxydatif passe par la recommandation d'une bonne hygiène de vie (alimentation saine et variée, absence de tabac, exposition limitée à la pollution). Un stress oxydatif accru pendant la grossesse peut également conduire à des effets à long terme chez la descendance, l'apparition précoce de maladies cardiovasculaires et métaboliques et le vieillissement prématuré, avec des conséquences très importantes en termes de santé publique et de coût pour la société. Les études interventionnelles utilisant les supplémentations en antioxydants pourraient être un levier intéressant, mais ces molécules nécessitent encore des évaluations complémentaires.■


FIGURES

Références

1. Poston L, Igosheva N, Mistry HD et al. Role of oxidative stress and antioxidant supplementation in pregnancy disorders. Am J Clin Nutr 2011;94(6 Suppl):1980S-5S.

2. Catov JM, Nohr EA, Bodnar LM, Knudson VK, Olsen SF, Olsen J. Association of periconceptional multivitamin use with reduced risk of preeclampsia among normal-weight women in the Danish National Birth Cohort. Am J Epidemiol 2009;169(11):1304-11.

3. Pidoux G, Gerbaud P, Cocquebert M, Segond N, Badet J, Fournier T, Guibourdenche J, Evain-Brion D. Review: Human trophoblast fusion and differentiation: lessons from trisomy 21 placenta. Placenta 2012;33 Suppl:S81-6.

4. Agarwal A, Aponte-Mellado A, Premkumar BJ, Shaman A, Gupta S. The effects of oxidative stress on female reproduction: a review. Reprod Biol Endocrinol 2012;10:49.

5. Cindrova-Davies T. The therapeutic potential of antioxidants, ER chaperones, NO and H2S donors, and statins for treatment of preeclampsia. Front Pharmacol 2014;5:119.

6. Reynolds LP, Borowicz PP, Vonnahme KA, Johnson ML, Grazul-Bilska AT, Redmer DA, Caton JS. Placental angiogenesis in sheep models of compromised pregnancy. J Physiol 2005;565(Part 1):43-58.

7. Wu G, Bazer FW, Satterfield MC et al. Impacts of arginine nutrition on embryonic and fetal development in mammals. Amino Acids 2013;45(2):241-56.

8. Bourdon A, Parnet P, Nowak C, Tran NT, Winer N, Darmaun D. L-Citrulline Supplementation Enhances Fetal Growth and Protein Synthesis in Rats with Intrauterine Growth Restriction. J Nutr 2016;146(3):532-41.

9. Plata Mdel M, Williams L, Seki Y et al. Critical periods of increased fetal vulnerability to a maternal high fat diet. Reprod Biol Endocrinol 2014;12:80.

10. Liang C, DeCourcy K, Prater MR. High-saturated-fat diet induces gestational diabetes and placental vasculopathy in C57BL/6 mice. Metabolism 2010;59(7):943-50.

11. Palinski W, Napoli C. The fetal origins of atherosclerosis: maternal hypercholesterolemia, and cholesterol-lowering or antioxidant treatment during pregnancy influence in utero programming and postnatal susceptibility to atherogenesis. FASEB J 2002;16(11):1348-60.

12. Saben J, Lindsey F, Zhong Y et al. Maternal obesity is associated with a lipotoxic placental environment. Placenta 2014;35(3):171-7.

13. Mitanchez D, Chavatte-Palmer P. Review shows that maternal obesity induces serious adverse neonatal effects and is associated with childhood obesity in their offspring. Acta Paediatr 2018 doi: 10.1111/apa.14269. [Epub ahead of print]

14. Dodd JM, McPhee AJ, Turnbull D et al. The effects of antenatal dietary and lifestyle advice for women who are overweight or obese on neonatal health outcomes: the LIMIT randomised trial. BMC Med 2014;12:163.

15. Suliburska J, Bogdanski P, Szulinska M, Pupek-Musialik D, Jablecka A. Changes in mineral status are associated with improvements in insulin sensitivity in obese patients following L-arginine supplementation. Eur J Nutr 2014;53(2):387-93.

16. Lappas M, Hiden U, Desoye G, Froehlich J, Hauguel-de Mouzon S, Jawerbaum A. The role of oxidative stress in the pathophysiology of gestational diabetes mellitus. Antioxid Redox Signal 2011;15(12):3061-100.

17. Pereira AC, Martel F. Oxidative stress in pregnancy and fertility pathologies. Cell Biol Toxicol 2014;30(5):301-12.

18. Janssen BG, Munters E, Pieters N, Smeets K, Cox B, Cuypers A, Fierens F, Penders J, Vangronsveld J, Gyselaers W, Nawrot TS. Placental mitochondrial DNA content and particulate air pollution during in utero life. Environ Health Perspect 2012;120(9):1346-52.

19. Sidle EH, Casselman R, Smith GN. Effect of cigarette smoke on placental antioxidant enzyme expression. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007;293(2):R754-8.

20. Aycicek A, Varma M, Ahmet K, Abdurrahim K, Erel O. Maternal active or passive smoking causes oxidative stress in placental tissue. Eur J Pediatr 2011;170(5):645-51.

Liens d'interêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

centre(s) d’intérêt
Endocrinologie,
Gynécologie et obstétrique
thématique(s)
Obstétrique
Mots-clés