Raconté à Juliette

L'anémie pernicieuse

Mis en ligne le 04/03/2018

Auteurs : M.C. Béné

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L'autre jour1, Juliette, nous avons vu à quel point nous avons besoin de fer pour que nos globules rouges gèrent efficacement nos besoins en oxygène. Aujourd'hui nous allons parler d'autres éléments nécessaires à ces hématies, la vitamine B12 et les folates. Ces 2 molécules sont indispensables à la fabrication des acides nucléiques, donc à la formation de nouvelles cellules. Et tu te souviens, Juliette, que nous renouvelons en permanence nos 25 000 milliards ( 25 tera = 25 × 1012) d'érythrocytes, qui nous accompagnent chacun pendant 120 jours, ce qui nous conduit à en produire environ 2 millions chaque seconde. Tout se passe, chez l'adulte, dans la moelle osseuse, siège de l'hémato­-
poïèse où naissent les érythroblastes, cellules nucléées au cytoplasme basophile, bleu lorsque ces cellules sont colorées avec le classique May-Grünwald Giemsa à base ­d'éosine et de bleu d'azur ou de méthylène. Chaque érythroblaste se divise 4 ou 5 fois (selon les auteurs) donnant naissance à 16 ou 32 hématies. Entre la dernière division et la formation de ­l'hématie, chaque érythroblaste ­élimine son noyau pour devenir ce petit sac plein d'enzymes, et surtout d'hémo­globine (280 millions de molécules d'hémo­globine par globule rouge) qui fera un voyage de 450 kilomètres dans les vaisseaux de son hôte pendant sa vie.

Les divisions des érythroblastes sont régulées par l'accumulation de l'hémo–globine, et la taille des cellules filles est chaque fois un peu plus petite. Dans l'anémie ferriprive que nous avons évoquée l'autre jour1, la synthèse d'hémo­globine est difficile en raison du manque de fer, et les érythroblastes se divisent une fois de plus, donnant naissance à des globules rouges plus petits. On parle d'anémie microcytaire. Aujourd'hui, nous parlerons d'anémie macrocytaire, car la synthèse d'hémoglobine va plus vite que la production de cellules filles, et les globules rouges sont plus gros que la normale, en raison d'une diminution du nombre des divisions des érythroblastes. On parle aussi d'anémie mégalo­blastique, car ce sont initialement les érythroblastes qui arrêtent leur différenciation, alors qu'ils sont encore trop gros. Mais comment en arrive-t-on là, Juliette ? Je t'ai dit un peu plus haut qu'il fallait fabriquer du nouvel ADN pour que les cellules puissent se diviser après avoir dupliqué leurs chromosomes au cours de la mitose. C'est là qu'interviennent la vitamine B12 (aussi appelée cobalamine) et l'acide folique (aussi appelé vitamine B9 ou folates) [figure 1]. Ces 2 molécules sont impliquées dans la détoxification de l'homo­cystéine qu'elles transforment en méthionine grâce à la méthionine synthase. Cela conduit à la formation d'acide tétrahydrofolique, qui, comme la méthionine, est directement impliqué dans la synthèse des bases puriques et pyrimidiques des acides nucléiques. La méthionine est un acide aminé apporté par l'alimentation (viande, œufs, produits laitiers, poissons, noix, etc.) qui intervient, d'une part, dans la synthèse des protéines (on parle d'acide aminé protéinogène) et, d'autre part, dans la méthylation, notamment des acides nucléiques, et donc dans la transcription ou non de l'ADN. La méthionine ingérée est rapidement transformée en homocystéine. Cet acide aminé non protéinogène peut donner naissance à un autre acide aminé protéinogène, la cystéine, ou, comme on vient de le voir, aboutir avec la vitamine B12 et les folates, à la régénération de méthionine.

Il a fallu du temps, tu t'en doutes, pour comprendre tout cela. En fait, il faut remonter aux années 1840, quand Thomas Addison, médecin anglais issu de l'université d'Edimbourg mais travaillant au Guy's Hospital de Londres commence à décrire une forme particulière d'anémie. Il communique à la Medical Society of London sur une anémie toujours fatale associée, à l'autopsie des patients, à des lésions des surrénales. En 1855, il publie sa découverte des maladies des sur-rénales, la fameuse maladie d'Addison, et rappelle en préambule les signes d'anémie qu'il y a trouvé associer : “Elle survient chez des personnes ayant dépassé l'âge moyen et est presque toujours fatale.” N'en connaissant pas la cause, il la qualifie d'anémie idiopathique et le nom d'anémie d'Addison lui est conféré par le médecin français Armand Trousseau. Addison, dans la description de la maladie endocrinienne qui porte son nom, revient sur les caractéristiques cliniques de l'“anémie, langueur et fatigue, faiblesse cardiaque, irritation gastrique et un changement de couleur particulier de la peau”. Vers 1870, Anton Biermer, un médecin allemand, rapporte une quinzaine d'observations d'une anémie particulièrement sévère qu'il qualifie de “pernicieuse”2, et cette maladie se trouve dotée de 2 nouveaux noms, “anémie pernicieuse” et “anémie de Biermer”. Les Français, lors de l'observation des autres anomalies associées à cette anémie, comme des neuropathies et une atrophie de la muqueuse gastrique, parlent alors plus volontiers de maladie de Biermer. Au fil du temps, Georges Hayem, en 1877, puis Paul Ehrlich (toujours lui) et Heinrich Quincke remarquent la grande taille des hématies de ces patients. Puis Hilde Zadek, en 1921, décrit les mégaloblastes de la moelle, Naegeli les neutrophiles hypersegmentés, en 1923, et Tempka et Braun, en 1932, les métamyélocytes géants de la moelle. Mais on ne connaît toujours pas la cause de cette anémie, Juliette, et il faudra attendre les travaux de George Whipple sur le foie pour commencer à mieux comprendre.

George Whipple, qui s'intéresse à la bile et au foie, comprend qu'il doit aussi prêter attention à l'hémo­globine et entreprend, après la Première Guerre mondiale, de rendre des chiens anémiques, par saignées répétées. Il modifie alors le régime des animaux (figure 2) et constate rapidement que donner beaucoup de foie ou de rognons améliore à la fois la production d'hémo­globine et les taux de réticulocytes. Sans le savoir, il donne en même temps à ses chiens du fer, de la vitamine B12 et de l'acide folique ! Tu te souviens Juliette que nous avons vu l'autre jour le succès des extraits de foie dans le traitement de l'anémie ferriprive humaine. Les médecins constatent alors que seuls certains patients atteints d'anémie pernicieuse répondent à ce régime riche en foie.

En 1934, George Whipple partage son prix Nobel avec George Minot et William Murphy qui, eux, ont considérablement travaillé sur l'apport de foie puis d'extraits de foie pour le traitement de l'anémie chez l'homme. La lecture de leurs discours de réception du Nobel montre à quel point, dans ce premier tiers du XXe siècle, on tâtonnait encore pour comprendre ce qui pouvait bien se passer. On sent aussi l'émerveillement des médecins à voir leurs patients revivre, quitte à manger jusqu'à 3 kilogrammes de foie de bœuf par semaine. Décidés à trouver des moyens plus acceptables, ils travaillent avec d'autres sur divers types d'extraits de foie, plus ou moins fractionnés, et constatent qu'en mélangeant de l'extrait de foie avec du suc gastrique, l'effet est meilleur. Ils trouvent aussi le moyen d'administrer leurs extraits par voie veineuse, en contournant les réactions immunitaires aux protéines de bœuf dans un “facteur anti-anémique”, et constatent que de toutes petites doses sont aussi efficaces qu'un apport massif par voie digestive. Ils pressentent bien, enfin, que dans l'anémie pernicieuse, “quelque chose” contenu dans le suc gastrique est impliqué dans la maladie. Ils parlent même d'un “facteur intrinsèque” codépendant d'un “facteur extrinsèque” apporté par l'alimentation… En effet, entretemps, plusieurs observations ont montré l'installation d'une anémie pernicieuse chez des patients gastrectomisés ou souffrant d'un cancer de l'estomac. Surtout, dans les années 1930, William Castle se livre à des essais bien étranges chez ses patients atteints d'anémie pernicieuse. Il leur fait manger du steak pendant 10 jours, il ne se passe rien. Il fait manger du steak à un individu sain, puis aspire le contenu de son estomac 1 heure plus tard, le laisse se liquéfier et l'introduit par sonde dans l'estomac d'un patient : les réticulocytes puis le compte d'hématies augmentent. Il administre alors du suc gastrique de sujet sain seul mais, à nouveau, rien ne se passe. De ces travaux viennent la notion d'un facteur extrinsèque, ici contenu dans la viande, et d'un facteur intrinsèque, présent dans le suc gastrique, tous 2 nécessaires à l'hématopoïèse. On montre alors que le suc gastrique combiné à un extrait anti-anémique devient résistant à la chaleur, cela suggérant que le facteur intrinsèque se combine bien à quelque chose.

En 1 948, enfin, 2 équipes, respectivement américaine (Karl August Folkers) et anglaise (Ernest Lester-Smith) publient l'isolement à partir d'extraits de foie anti-anémiques, d'une substance cristalline rouge baptisée vitamine B12 puis cobalamine. Cette substance est efficace chez des patients atteints d'anémie pernicieuse, mais pour tester son efficacité, les chercheurs mettent au point un test reposant sur la culture de “Lactobacillus lactis”, boostée par la vitamine. En 1964, P.J. Hoedemaeker en Hollande, démontre que la vitamine B12 se fixe sélectivement sur les cellules pariétales gastriques. Le facteur intrinsèque est isolé. Produit exclusivement dans ce petit territoire de l'estomac, c'est une glycoprotéine de 45 kDa sécrétée au rythme de 3 000 unités par heure, mais jusqu'à 10 000 unités par heure si la production de suc gastrique est stimulée par la gastrine ou l'histamine.

On connaît maintenant bien l'aventure complexe de la vitamine B12 avec le facteur intrinsèque (qui, tu le remarqueras au passage, Juliette, n'a pas d'autre nom !). Comme tu l'as compris, il y a beaucoup de vitamine B12 dans la viande et dans le foie et elle est donc apportée par l'alimentation. Mais, en fait, la vitamine B12 ne supporte pas bien un milieu acide et doit être protégée du suc gastrique. Elle est donc rapidement associée, lors de la mastication, à l'haptocorrine produite par les glandes salivaires. Parvenue au niveau du duodénum, dont le pH est plus neutre, l'haptocorrine est dégradée par les enzymes pancréatiques. Le facteur intrinsèque, provenant de l'estomac, peut alors prendre en charge la vitamine B12 ainsi libérée, et l'emmener jusqu'à l'iléon terminal. Les entérocytes, à ce niveau, possèdent un récepteur appelé cubiline qui fixe le complexe vitamine B12/facteur intrinsèque, alors internalisé par la cellule intestinale. Dans le cytoplasme de cette dernière, la vitamine B12 est libérée des lysosomes d'entérocytose et quitte la cellule au pôle basal en même temps que la transcobalamine, qui assure le transport de la vitamine dans la circulation sanguine. La vitamine B12 est alors stockée dans les muscles et en grande partie dans le foie, et elle est aussi bien sûr utilisée pour l'érythropoïèse et la synthèse de la gaine de myéline.

Mais avant que cette épopée ne commence, la vitamine B12 elle-même a une histoire originale. En effet, figure-toi Juliette, seules les bactéries sont capables de la produire, pour leurs propres besoins, notamment de fabrication d'acides nucléiques. Elles en sécrètent cependant de grandes quantités, en particulier les bactéries de la flore intestinale du gros intestin des eucaryotes. Mais on vient de voir que son absorption est iléale ! Oui, tu as bien compris, la vitamine B12 que produit notre microbiote ne nous sert à rien et elle est éliminée dans les fèces !

Je te sens perplexe, mais tu vas voir que la nature a plus d'un tour dans son sac. Tu te souviens que G. Minot et W. Murphy donnaient du foie de bœuf à leurs malades et que W. Castle les nourrissait de steak ? Nous voici donc chez les ruminants, qui, tu le sais, ont un système digestif particulier, d'où leur nom. Les vaches et les bœufs mangent une herbe souvent riche en cobalt, la digèrent une première fois dans la panse ou rumen puis font repasser ce bol alimentaire via le bonnet par l'œsophage pour finir de le digérer dans le feuillet et la caillette (figure 3). Or, la panse contient une riche flore bactérienne qui permet de digérer la cellulose et qui utilise notamment le cobalt de l'herbe pour fabriquer de la vitamine B12. Le second bol alimentaire du ruminant contient donc beaucoup de vitamine B12 qui peut être absorbée selon le circuit que nous venons de voir. Le foie de bœuf et la viande de bœuf recèlent donc de la vitamine B12 provenant de la flore intestinale de l'animal. Le lait des vaches est aussi riche en vitamine B12. Les poules qui mangent des vers et de petits insectes stockent une grande partie de la vitamine B12 acquise via ces aliments dans leurs œufs. Les autres herbivores non polygastriques, comme les lapins par exemple, consomment une partie de leurs fèces molles, appelés caecotrophes, à la différence des crottes dures, pour réabsorber la vitamine B12 produite par les bactéries de la flore de la partie terminale de leur tube digestif. D'ailleurs, à une certaine époque, on a proposé avec succès le même procédé à des patients atteints d'anémie pernicieuse en leur suggérant de consommer leurs selles.

Je suis d'accord avec toi, la transition est un peu hasardeuse, Juliette, mais il est temps de revenir à notre sujet et de parler maintenant de l'étiologie de cette anémie particulière. Addison avait déjà remarqué que c'était plutôt une maladie du sujet mûr ou âgé. Et, effectivement, dans ce numéro consacré à la gériatrie, il est important de le souligner. Dans ces circonstances, l'étiologie de l'anémie est volontiers une carence d'apport en vitamine B12 et en folates chez un sujet se nourrissant peu ou mal. Il peut s'agir d'une personne isolée sans entrain pour cuisiner, d'un sujet débilité chez qui on ne vérifie pas que le repas a été correctement consommé. Il faut aussi se souvenir que la vitamine B12 est importante pour le système nerveux et qu'une forte carence peut conduire à des troubles cognitifs et neurologiques qui ne peuvent qu'aggraver ces comportements nutritionnels. L'absorption peut aussi être diminuée par des anomalies du tube digestif, comme une inflammation intestinale qui empêche l'absorption iléale. La découverte d'une macro­cytose doit donc idéalement d'abord comporter un dosage de folates et de vitamine B12 avant de s'orienter vers un myélogramme. Il faut noter que les mêmes carences et les mêmes symptômes peuvent s'observer chez les végétariens ou, pire, végans, souvent plus jeunes. Toutes les viandes, mais aussi le lait et les œufs sont de bonnes sources de vitamine B12. Une autre étiologie qu'il ne faut pas négliger est le déficit en facteur intrinsèque de la maladie de Biermer, maintenant bien identifiée comme une maladie auto-immune. Des anticorps antifacteur intrinsèque ou anticellules pariétales gastriques empêchent l'absorption de la vitamine B12. Cette maladie touche un peu plus souvent la femme que l'homme et se déclare volontiers après 60 ans. Un déficit en facteur intrinsèque peut aussi être associé à une hypochlorhydrie ou une atrophie gastrique, une infection à Helicobacter pylori, un cancer gastrique, une chirurgie bariatrique, etc.

On comprend mieux, n'est-ce pas, Juliette, pourquoi seulement certains patients répondaient aux traitements oraux par extraits anti-anémiques . C'était ceux qui n'avaient qu'un déficit en apport en vitamine B12 et en folates. Et on comprend mieux également le succès du curieux régime de W. Castle ! Pour revenir à nos sujets âgés anémiques, les nouvelles sont donc bonnes. S'ils sont carencés, il faut augmenter les apports, éventuellement par des comprimés de vitamine B12 et de folates, avant de rectifier le régime alimentaire. S'ils ont une maladie de Biermer, l'administration intramusculaire régulière de vitamine B12 suffit à restaurer l'érythropoïèse et à faire régresser les troubles neurologiques et cognitifs.■

1Correspondances en Onco-Hématologie 2017;6(XII):274-6.


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Liens d'interêts

L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

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