Bases moléculaires des nouvelles classifications des lymphomes B diffus à grandes cellules
Les lymphomes B diffus à grandes cellules (LBDGC) constituent les lymphomes non hodgkiniens (LNH) les plus fréquents dans les pays occidentaux. Plus de la moitié des patients peuvent être guéris par les traitements standard d'immunochimiothérapie. Environ 30 à 40 % sont réfractaires ou rechutent, ce qui suggère une grande hétérogénéité biologique sous-jacente. Les profils d'expression génomiques ont permis d'appréhender cette hétérogénéité en définissant les sous-types centrogerminatif (GCB) et activé (ABC). Toutefois, 20 ans après sa définition, le concept séparant ces sous-types s'avère encore inopérant en clinique. En effet, à ce jour, les essais thérapeutiques visant à améliorer l'efficacité du R-CHOP en ciblant des altérations plus spécifiques du sous-type ABC se sont tous révélés négatifs. De nouvelles classifications intégrant des données moléculaires sont proposées et viennent enrichir notre compréhension de l'hétérogénéité des LBDGC et des lymphomes de haut grade. Elles pourraient constituer la base de nouvelles pistes pour stratifier les patients et établir des stratégies thérapeutiques.
Liens d'interêts
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auteur
Pr Fabrice JARDIN
Médecin
Hématologie
Centre Henri-Becquerel, Rouen
France
Contributions et liens d'intérêts
- centre(s) d’intérêt
-
Hématologie,
Oncologie hématologie - thématique(s)
- Lymphomes non hodgkiniens
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Figure. Vue schématique des nouvelles classifications moléculaires des LBDGC et LBHG (9, 13-16). Les sous-groupes sont détaillés dans les tableaux I et II.
| Référence | Reddy et al. Cell 2017 | Schmitz et al. NEJM 2018 | Chapuy et al. Nat Med 2018 |
|---|---|---|---|
| Nombre de cas | 1 001 | 574, enrichis en ABC et non classés | 304 |
| Méthodes moléculaires utilisées |
WES, RNAseq, SNP array et profils d’expression génique (GEP, technologie NanoString®) | WES, séquencage ciblé de 372 gènes, RNAseq, analyse de CNV |
WES, analyse de CNV, séquençage ciblé pour la détection des translocations |
| Sous-types identifiés | Identification de 150 gènes “drivers” | 4 sous-types : MCD, N1, EZB, BN2 | 6 clusters : C0 à C5 |
| Signification pronostique | Haut risque MYC + (translocation ou expression) Faible risque : GCB CD70 muté Gènes faible risque : NF1, SGK1 Gènes haut risque : CD79B, ZFAT, MYC (GCB ou ABC) |
Haut risque : MCD, N1 Faible risque : EZB, BN2 |
Faible risque : C0, C1, C4 Haut risque : C2, C3, C5 ABC haut risque : C1 ABC faible risque : C5 |
| Limites du modèle | Modèle complexe difficilement transposable en routine ; pas de cohorte de validation | Pas de FISH MYC ; enrichissement en sous-type ABC ; 50 % des patients non classés, pas de cohorte de validation et effectifs faibles pour les survies |
Modèle complexe difficilement transposable en routine, pas de cohorte de validation |
GEP : gene expression profile ; WES : whole-exome sequencing ; CNV : copy number variation.
| Sous-type de LDGCB | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| MCD | BN2 | N1 | EZB | Non classés | |
| Distribution | 8 % | 14,80 % | 2,10 % | 21,80 % | 54,40 % |
| Altérations génétiques récurrentes | MYD88, CD79B, ETV6, TBL1XR1, CDKN2A, SPIB, BLIMP1 | BCL-6, NOTCH2, SPEN, DTX1, A20, TN1P1, CCND3, BCL-10, PRKCB | NOTCH1, TNFAIP3, IRF4, BCOR, ID3 | EZH2, BCL-2, TNFSFR14, CREBBP, KMT2D, GNA13, S1PR2, SOCS1, STAT6, SOCS1, REL | TET2 |
| Profils d’expression génique (GEP) | Blocage de la différenciation plasmocytaire, signature proliférative associée à MYC |
Transformation d’un LZM ? Signature proliférative associée à MYC, signature stromale-1 |
Phénotype plasmocytaire, signature de cellules quiescentes | GCB, signature stromale-1 | NA |
| Mécanismes d’évasion immunitaire | Mutation/délétion de CD58, HLA-classe I |
Inactivation de CD70 |
NA | CIITA, HLA-DMA | NA |
| Voies impliquées | Activation chronique du BCR, voie NF-κB BCR-dépendante | Voie NF-κB dépendante de NOTCH et BCR | NF-κB-IRF4 | JAK-STAT | NA |
| Pronostic | Défavorable dans les ABC | Favorable dans les ABC | Défavorable dans les ABC | Tendance à un pronostic défavorable dans les GCB | NA |
| Répartition selon le phénotype GCB/ABC |
ABC (96 %) | ABC (41 %), GCB (19 %) ou non classés (40 %) | ABC (95 %) | GCB (88 %) | ABC (34 %), GCB (53 %) ou non classé (12 %) |
| Correspondances avec la classification de Chapuy et al. (13) |
C5 | C1 | NA | C3 | NA |
| Options thérapeutiques potentielles | Inhibiteurs de la voie du BCR ou des TLR |
Inhibiteurs de BCL-2, NOTCH ou BCR | Inhibiteurs de NOTCH ou CKI | Inhibiteurs d’EZH2 ou de BCL-2 | NA |
BCR : récepteur pour l’antigène des lymphocytes B ; CKI : inhibiteur de checkpoint ; TLR : Toll-like receptor ; NA : non applicable ; LZM : lymphome de la zone marginale.
