Dossier

Immunothérapies des hémopathies lymphoïdes matures

Mis en ligne le 30/04/2017

Mis à jour le 09/05/2017

Auteurs : G. Manson, R. Houot

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  • De nouvelles formes d'immunothérapie (inhibiteurs des points de contrôle, anticorps bispécifiques, CAR-T cells) sont en développement. Les premiers résultats dans les hémopathies lymphoïdes matures sont encourageants, y compris chez des patients atteints d'hémopathie lymphoïde mature en rechute ou réfractaire après chimiothérapie dont le pronostic est généralement sombre.
  • Les inhibiteurs des points de contrôle (anti-PD-1) ont une activité remarquable dans le lymphome de Hodgkin, ce qui a permis l'obtention d'une AMM dans cette indication. Les anticorps anti-PD1 semblent également avoir une efficacité dans d'autres hémopathies lymphoïdes, en particulier dans les lymphomes B du médiastin, les lymphomes cérébraux primitifs, les lymphomes testiculaires, les syndromes de Richter, et certains lymphomes T (mycosis fongoïdes/syndrome de Sézary).
  • Les anticorps bispécifiques (qui ont déjà une AMM dans la LAL-B) et les CAR-T cells montrent également des résultats très encourageants dans les hémopathies lymphoïdes matures.
  • Si de nombreuses questions restent encore à élucider (choix et positionnement de l'immunothérapie, optimisation, combinaisons, etc.), ces nouvelles classes de traitements anticancéreux ouvrent des options thérapeutiques nouvelles et prometteuses pour les patients atteints d'hémopathie maligne.

Dans cet article consacré aux hémopathies lymphoïdes matures, 3 types d'immunothérapies seront abordés successivement :

  • les inhibiteurs des points de contrôle qui ont une autorisation de mise sur le marché (AMM) [nivolumab] dans le lymphome de Hodgkin (LH) ;
  • les anticorps bispécifiques qui ont une AMM (blinatumomab) dans la leucémie aiguë lymphoblastique B (LAL-B) et qui pourraient trouver de nouvelles indications dans les hémopathies lymphoïdes matures ;
  • les CAR-T cells (Chimeric Antigen Receptor T cells), qui n'ont pas encore d'AMM, mais dont les résultats sont très prometteurs.

Ne seront pas abordées les formes “traditionnelles” d'immunothérapie telles que les anticorps antitumeurs, nus ou conjugués.

Inhibiteurs des points de contrôle

À la suite de leurs résultats encourageants dans les tumeurs solides, les inhibiteurs des points de contrôle (anti-CTLA-4, anti-PD-1) ont également fait l'objet d'évaluations dans les hémopathies malignes (tableau I).

Lymphome de Hodgkin

Le LH est à ce jour le cancer qui présente la plus grande sensibilité aux anticorps anti-PD-1. Une des explications pourrait résider dans le fait que la cellule de Reed-Sternberg exprime PD-L1 dans la quasi-totalité des cas, en raison d'altérations génomiques en 9p24 responsables d'une amplification des gènes PD-L1 et PD-L2 (1). Les premiers résultats testant les anticorps anti-PD-1 dans le LH portent sur de faibles effectifs (23 et 31 patients, respectivement), tous déjà lourdement traités, la majorité d'entre eux ayant déjà reçu un traitement par brentuximab vedotin [BV] et/ou une autogreffe. Cependant, les résultats ont été spectaculaires, montrant une régression tumorale chez la quasi-totalité des sujets (2, 3).

L'étude CheckMate-205 a évalué le nivolumab chez 80 patients souffrant d'un LH en rechute après autogreffe et BV. Elle a confirmé l'efficacité du nivolumab chez ces patients (4). Ces résultats ont conduit à l'approbation du nivolumab dans cette indication par la Food and Drug Administration (FDA) en mai 2016, puis par l'Agence européenne des médicaments (EMA) en novembre 2016. À ce jour, les 2 plus grandes études rapportées testant les anti-PD-1 dans le LH sont CheckMate-205 (143 patients traités par nivolumab) [5] et KEYNOTE-087 (210 patients traités par pembrolizumab) [6]. Ces études, qui totalisent plus de 350 patients, montrent des taux de réponse objective (RO) autour de 70 % et des taux de réponse complète (RC) de l'ordre de 20 %. Il ne semble pas y avoir de différence d'efficacité évidente selon les traitements antérieurement reçus (BV ou autogreffe), ni entre le nivolumab et le pembrolizumab.

Même si les réponses aux anti-PD-1 sont très importantes dans le LH, une proportion significative des patients en réponse incomplète semble ensuite échapper au traitement. En effet, l'actualisation de l'étude CheckMate-205 (avec un suivi minimum de 12 mois) a montré que, chez les patients en réponse partielle (RP), la médiane de durée de réponse est de 13 mois, et la survie sans progression (SSP), de 15 mois (5). La question se pose donc de savoir si, chez ces patients, il faut poursuivre les anti-PD-1, au risque de voir la maladie échapper secondairement, ou s'il faut les allogreffer.

L'étude de R.W. Merryman et al. (7) a montré que les patients allogreffés qui avaient reçu un traitement pré­alable par anti-PD-1 présentaient davantage de toxicités, en particulier des risques de maladie veino-­occlusive et de réaction du greffon contre l'hôte (GVH) aiguë, parfois fatales. On note également la survenue, chez plusieurs patients, de syndromes fébriles non infectieux. De façon intéressante, les taux de rechute semblent toutefois moins importants chez les sujets allogreffés ayant reçu un traitement préalable par anti-PD-1 (comparaison historique).

Une étude française s'est intéressée aux patients traités par anti-PD-1 après une allogreffe hématopoïétique (8). Les patients ayant présenté une GVH sévère étaient exclus de cette étude. Ce travail a montré que le traitement par nivolumab peut réactiver des GVH aiguës. Celles-ci surviennent tôt (dans la semaine) après l'introduction du nivolumab et sont parfois fatales. On observe que ces GVH sont toutes survenues chez des patients qui avaient précédemment présenté une GVH aiguë. Enfin, l'efficacité antitumorale du nivolumab dans cette situation semble très bonne, avec un taux de RO de 95 %, dont 42 % de RC.

De nombreuses études d'association sont également en cours (tableau I). On retiendra en particulier 2 études associant nivolumab et BV dont les premiers résultats ont été présentés à l'ASH en 2016 (9, 10). Dans ces études, les taux de RC étaient très importants (62 et 66 %). Une autre étude (CheckMate-039) a testé la combinaison nivolumab + ipilimumab (11). Parmi les 31 patients atteints d'un LH, le taux de RO a été de 74 %, et le taux de RC, de 19 %, résultats qui sont sensiblement comparables à ce qui est obtenu avec le nivolumab en monothérapie. D'autres essais d'association sont également en cours, qui évaluent notamment nivolumab + ABVD en première ligne (NCT03033914), nivolumab + ibrutinib en rechute (NCT02940301), ou encore la triple association nivolumab + ipilimumab + BV en rechute (NCT01896999).

Enfin, le mécanisme d'action des anti-PD-1 dans le LH n'est pas complètement élucidé, puisque la plupart des cellules tumorales ont perdu l'expression des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH). En effet, on observe une diminution ou même l'absence de β2-microglobuline/CMH-I dans 79 % des cas et du CMH-II dans 67 % des cas (12).

Lymphomes non hodgkiniens

Les anti-PD-1 ont également été testés dans les lymphomes non hodgkiniens (LNH) [tableau I]. Le nivolumab a été évalué chez 81 patients souffrant d'une hémopathie maligne en rechute ou réfractaire, dont 10 cas de lymphome folliculaire (LF) et 11 cas de lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) [13]. Dans ces lymphomes, les RO étaient de 40 et 36 %, respectivement.

Les anti-PD-1 ont aussi été testés dans les lymphomes B primitifs du médiastin (LBPM), les lymphomes cérébraux primitifs et les lymphomes testiculaires. Ces LNH sont connus pour présenter une altération génomique en 9p24 (comme le LH) dans la moitié des cas environ (14). L'étude KEYNOTE-013 (NCT01953692) a testé le pembrolizumab (anti-PD-1) dans les LBPM (15). Dans cette étude, le taux de réponse globale est de 41 % (7/17 patients) dont 2 RC. Ces résultats ont conduit à poursuivre l'étude par une phase II multicentrique (étude KEYNOTE-170, NCT02576990), qui est en cours. Le nivolumab a également été testé dans une petite série de 5 patients atteints d'un lymphome cérébral primitif (4 sujets) ou d'un lymphome testiculaire avec localisation cérébrale (1 sujet) en rechute ou réfractaires (16). Tous les patients ont présenté une RO, complète dans 4 cas. Aucun des sujets en RC n'avait rechuté au moment de la présentation des résultats à l'ASH 2016 (7 à 11 mois de suivi). Ces données suggèrent que l'immunothérapie peut également être efficace dans les sites dits “immunoprivilégiés”.

Les anti-PD-1 pourraient également avoir une efficacité dans les LNH-T, même si on aurait pu craindre un effet stimulant sur les cellules tumorales (lymphocytes T). Le pembrolizumab a été testé chez 24 patients présentant un mycosis fongoïde ou un syndrome de Sézary en rechute ou réfractaire. Le taux de RO est de 38 % (1 RC et 8 RP) [17]. Un effet flare up cutané a été observé chez certains sujets (8 cas sur 15, tous des syndromes de Sézary), sans lien avec la réponse ni la progression tumorale.

L'effet d'un anti-CTLA-4 (ipilimumab) a également été évalué chez les patients souffrant d'un LNH (tableau I). Cette molécule a été testée dans une étude de phase I d'escalade de dose chez des patients atteints d'un LNH réfractaire ou en rechute. Parmi les 18 patients traités, on note 2 réponses cliniques : 1 RP chez un patient atteint d'un LF et une RC prolongée (> 31 mois) chez un patient atteint de LDGCB (18). L'ipilimumab a également été testé en situation de rechute après une allogreffe hématopoïétique chez 29 patients atteints d'un cancer. Les sujets recevaient une injection d'ipilimumab à une dose comprise entre 0,1 et 3 mg/kg (19). Parmi les patients présentant une hémopathie lymphoïde, 2 RC (2 LH) et 1 RP (un lymphome à cellules du manteau) ont été observées. Il n'a pas été constaté de réponse chez les patients atteints d'une leucémie lymphoïde chronique (LLC) [2 sujets] ou d'un myélome (6 sujets). Une autre étude a testé des doses répétées et plus importantes (3 et 10 mg/kg) d'ipilimumab chez des patients atteints d'une hémopathie maligne en rechute après allogreffe (20). Parmi les 22 sujets ayant reçu l'ipilimumab à la dose de 10 mg/kg, il a été observé 5 RC (23 %), 2 RP (9 %, dont 1 LH) et 6 régressions tumorales (27 %, dont 3 LH). Il faut noter la survenue d'une GVH chez 6 patients (21 %).

De nombreuses combinaisons de traitements incluant un inhibiteur de point de contrôle sont également en cours d'étude.

Leucémie lymphoïde chronique

Il n'y a encore que peu de données concernant l'efficacité des inhibiteurs de points de contrôle dans la LLC. Le pembrolizumab a été testé chez 20 patients présentant une LLC en rechute ou réfractaire (16 sujets) ou transformée en syndrome de Richter (5 sujets) [21]. Sur les 7 cas évaluables (2 LLC et 5 syndromes de Richter), on note une RO chez 4 patients présentant un syndrome de Richter (dont 1 RC) et des maladies stables chez les 3 autres patients. Une étude de phase II a testé l'association ibrutinib + nivolumab chez 13 patients souffrant d'une LLC en rechute, réfractaire ou transformée (22). Parmi les 5 patients atteints d'une LLC (tous naïfs d'ibrutinib), les auteurs ont constaté 1 RC prolongée (> 10 mois) et 3 RP. Parmi les 4 patients présentant un syndrome de Richter, ils ont noté 1 RC et 2 RP. Les anti-PD-1 semblent donc particulièrement efficaces dans le syndrome de Richter.

D'autres études d'association sont en cours, parmi lesquelles on peut citer l'étude FUSION NHL 001, qui doit inclure 253 patients et qui testera 4 cohortes : durvalumab (anti-PD-L1) seul, durvalumab + lénalidomide + rituximab, durvalumab + ibrutinib ou durvalumab + rituximab + bendamustine (NCT02733042). Une autre étude de phase II va tester la triple association atézolizumab (anti-PD-L1) + obinutuzumab + ibrutinib (NCT02846623).

Myélome multiple

Bien que les cellules myélomateuses expriment généralement PD-L1, les anti-PD-1 semblent avoir peu d'effet en monothérapie chez les patients atteints d'un myélome multiple (MM). En effet, il n'a été observé aucune RO chez 27 patients traités par nivolumab (13).

Il pourrait exister une synergie entre les IMiD et les anti-PD-1. Cela est suggéré par des études d'association, dont l'étude KEYNOTE-023, qui a testé l'association lénalidomide + pembrolizumab (23). Parmi les patients évalués, 9 étaient réfractaires au lénalidomide. Chez ces sujets, le taux de RO était de 56 %, ce qui suggère un effet potentialisant de l'association. Un essai de phase III comparant un traitement par lénalidomide + dexaméthasone associé ou non au pembrolizumab est en cours (KEYNOTE-185, NCT02579863). Une seconde étude a testé l'association pembrolizumab + pomalidomide chez 48 patients atteints d'un MM réfractaire ou en rechute (24). Le taux de réponse globale est de 56 % pour l'ensemble de la cohorte et de 55 % pour les patients réfractaires aux IMiD et aux inhibiteurs du protéasome. Une étude de phase III comparant un traitement par pomalidomide + dexaméthasone associé ou non au pembrolizumab est en cours (KEYNOTE-183, NCT02576977). Les anti-PD-L1 sont également en cours d'évaluation dans le MM : l'atézolizumab est testé en monothérapie (NCT02784483) et en combinaison avec un IMiD ou le daratumumab (NCT02431208). Le durvalumab est également évalué seul et en combinaison avec le lénalidomide (NCT02685826), le pomalidomide (NCT02616640), le trémélimumab (anti-CTLA-4, NCT02716805) ou le daratumumab (NCT02807454).

Anticorps bispécifiques

Le premier anticorps bispécifique (Bispecific T-cell engager [BiTE]) ayant fait la preuve de son efficacité est le blinatumomab. Cet anticorps anti-CD19/anti-CD3 a montré son efficacité dans les LAL-B en rechute ou réfractaires (25, 26). Il a obtenu l'approbation de la FDA en 2014 et l'AMM en France en 2015 dans cette indication. Après cette preuve de concept, ce médicament ainsi que d'autres anticorps bispécifiques ont été évalués dans les hémopathies lymphoïdes matures (tableau II).

Lymphomes non hodgkiniens

Une étude de phase I a évalué le blinatumomab chez 76 patients atteints d'un LNH en rechute ou réfractaire (27). Comme dans les LAL, le blinatumomab était administré en perfusion continue (sur plusieurs semaines) en raison de sa demi-vie très courte. En revanche, la dose utilisée dans les LNH est supérieure à celle classiquement utilisée dans les LAL (60 μg/m2/j, contre 28 μg/j), avec une toxicité neurologique limitante. Dans cette étude, à la dose optimale, la réponse globale était de 69 % pour l'ensemble des 35 patients et de 55 % pour les 11 LDGCB. Un essai de phase II, rapporté par A. Viardot et al. (28), a étudié le blinatumomab chez des patients atteints d'un LDGCB en rechute ou réfractaire. Sur les 21 sujets évaluables, le taux de réponse globale est de 43 % dont 19 % de RC, certaines d'entre elles étant prolongées. Une phase II/III est en cours qui compare le blinatumomab à un traitement classique (au choix de l'investigateur) chez les patients atteints d'un LNH agressif en rechute ou réfractaire, en réponse incomplète après traitement de rattrapage (NCT02910063). Le blinatumomab est également évalué en association avec le lénalidomide dans les LNH en rechute ou réfractaires (NCT02568553).

D'autres anticorps bispécifiques sont également testés dans les LNH. REGN1979, un nouveau BiTE CD20/CD3, a fait l'objet d'une étude de phase I présentée à l'ASH en 2016. Les résultats préliminaires semblent montrer une efficacité modérée, avec une réponse globale de 20 % (20 sujets), mais l'escalade de dose est toujours en cours (29). Le FBTA05, un BiTE “trifonction” CD3/CD20 avec un fragment constant de type IgG1 préservé permettant une activité ADCC (Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity), a été évalué dans le cadre d'une étude de phase I/II en association avec des perfusions de lymphocytes du donneur, chez des patients en rechute d'un LNH après allogreffe (NCT01138579). Cette molécule avait montré des résultats prometteurs dans une étude de phase I pédiatrique chez des patients atteints d'une hémopathie lymphoïde B (LNH, lymphome de Burkitt et LAL), puisque 9 des 10 sujets avaient présenté une RO, dont 5 RC (30).

Lymphome de Hodgkin

La cellule de Reed-Sternberg exprime fortement CD30, ce qui en fait une cible de choix pour l'immuno­thérapie, à l'image du BV (anticorps anti-CD30 couplé à un poison du fuseau). L'AFM13, un anticorps tétramérique bispécifique présentant 2 domaines anti-CD30 et 2 domaines anti-CD16A, a été développé dans le but de recruter et d'activer des cellules Natural Killer (NK) au contact de la tumeur via le FcγRIII (CD16). Un essai de phase I a testé des doses croissantes d'AFM13 (perfusions hebdomadaires) chez 26 patients souffrant d'un LH en rechute ou réfractaire (31). Le taux de RO est de 23 % ; l'efficacité était dépendante de la dose. Une étude de phase II est en cours (NCT02321592).

Autres hémopathies lymphoïdes matures

Il n'y a pas de données disponibles à ce jour sur l'utilisation des anticorps bispécifiques dans la LLC ; leur développement en est encore au stade préclinique dans le domaine du MM, à l'exception d'un essai de phase I testant le BI 836909, un anti-BCMA/CD3 (NCT02514239).

CAR-T cells

Les CAR-T cells sont en développement clinique depuis la fin des années 1990, initialement dans les tumeurs solides. En 2008, B.G. Till et al. (32) ont rapporté la première étude testant des CAR-T cells dans les pathologies hématologiques. Il s'agit alors de CAR-T cells anti-CD20 utilisées dans le traitement de LNH-B, chez 7 patients. Les résultats sont décevants, probablement à cause de la disparition rapide des CAR-T cells dans l'organisme, cela malgré des injections répétées d'interleukine-2. Depuis, les essais se sont multipliés avec des CAR-T cells de deuxième puis de troisième génération. Des résultats très encourageants expliquent l'engouement actuel pour ces nouveaux traitements (tableau III).

Lymphomes non hodgkiniens

Ce sont principalement les CAR-T cells dirigées contre CD19 qui ont été testées dans les LNH. Les 3 principales sont CTL019, JCAR et KTE-C19.

Une étude a rapporté l'effet de CAR-T cells CD19 chez 15 patients atteints de LNH ou de LLC (33). Parmi ces sujets, 6 RO ont été observées, dont 4 RC, dans le groupe des LDGCB (7 sujets) ; ainsi que 2 RO, dont 1 RC, dans le groupe des lymphomes indolents (2 sujets). J.N. Brudno et al. (34) ont rapporté les résultats d'une étude menée chez 20 patients atteints d'une lympho­pathie B en rechute après allogreffe traités par CAR-T cells allogéniques prélevées chez le donneur. Ce traitement a permis l'obtention de RO (dont 1 RC chez un patient atteint de LDGCB) sans induction de GVH.

Plus récemment, l'étude ZUMA-1 a évalué l'efficacité de CAR-T cells anti-CD19 (KTE-C19) chez 101 patients atteints d'un LDGCB réfractaire (défini par l'absence de réponse à la dernière ligne de chimiothérapie ou une rechute moins de 1 an après une autogreffe). D'après l'étude SCHOLAR-I (665 sujets), ces patients ont un pronostic extrêmement mauvais, avec seulement 28,8 % de RO, dont 8 % de RC, et une survie médiane de 6,6 mois (35). Les résultats intermédiaires de l'étude ZUMA-1 ont été présentés à l'ASH 2016 (36). Cette étude est remarquable à plusieurs titres. Tout d'abord, elle prouve la faisabilité des études évaluant les CAR-T cells à grande échelle et de façon multicentrique (nationale, et bientôt internationale), puisque 22 centres ont participé. D'autre part, elle montre la capacité à produire des CAR-T cells de façon rapide (délai moyen de 17 jours entre la cytaphérèse et la livraison dans le centre) et efficace (99 % de taux de succès pour la production). Enfin, l'efficacité est remarquable chez ces patients de très mauvais pronostic, avec 41 % des patients en réponse à 6 mois, dont 36 % en RC, et une médiane de survie non atteinte après un suivi médian de 8,7 mois selon un récent communiqué de presse de Kite (37). Même si ces résultats sont très encourageants, il faut souligner que l'efficacité des CAR-T cells dans les lymphomes semble toutefois inférieure à celle qui est observée dans les LAL, pour des raisons mal élucidées (rôle du microenvironnement, accessibilité ?).

D'autres études sont en cours, notamment une phase I/II
évaluant la combinaison de CAR-T cells anti-CD19 avec l'atézolizumab dans les LDGCB (NCT02926833).

Lymphome de Hodgkin

Des CAR-T cells anti-CD30 ont été testées chez 18 patients atteints d'un LH en rechute ou réfractaire (38). Parmi eux, 7 (39 %) ont présenté 1 RP ; la tolérance était, dans l'ensemble, satisfaisante.

Leucémie lymphoïde chronique

Dès 2011, D.L. Porter et al. (39) rapportaient le cas d'un patient atteint d'une LLC réfractaire traité par CAR-T cells anti-CD19. Ce patient a présenté 1 RC prolongée. Quelques années plus tard, en 2015, la même équipe a rapporté les résultats d'une cohorte de 14 patients atteints de LLC traités de la même façon (40). Des réponses ont été observées chez 8 sujets (57 %), dont 4 RC. La réponse était corrélée à la persistance des CAR-T cells, celles-ci étant retrouvées plus de 4 ans après l'injection chez 2 patients en RC. D'autres études encourageantes ont été rapportées en communications orales, utilisant des CAR-T cells seules (y compris des CAR-T cells allogéniques) ou en combinaison (tableau III).

Myélome multiple

Les cellules de MM n'expriment normalement pas CD19, ce qui rend théoriquement inefficace l'utilisation de CAR-T cells CD19 telles que celles utilisées dans les LAL et les LNH-B. Par ailleurs, les antigènes “classiques” du MM (en particulier CD38 et CD138) sont également exprimés par d'autres tissus, ce qui rend l'utilisation de CAR-T cells contre ces cibles risquée. Deux types de CAR-T cells ont cependant montré des signes d'efficacité dans le MM.

Premièrement, les CAR-T cells anti-CD19, qui, contre toute attente, ont permis d'induire une rémission complète chez un patient déjà lourdement traité et réfractaire (41). Les CAR-T cells lui ont été injectées immédiatement après une autogreffe et ont permis l'obtention d'une RC stringente à J100, qui s'est poursuivie au moins 1 an. On note que seules 0,05 % des cellules myélomateuses exprimaient CD19 en cytométrie comme en ARN, ce qui suggère que les CAR-T cells ciblaient peut-être un précurseur myélomateux CD19+ ou encore des lymphocytes B du microenvironnement jouant un rôle protumoral. Un essai clinique est en cours pour évaluer cette approche chez un plus grand nombre de patients (NCT02794246).

Deuxièmement, des CAR-T cells dirigées contre l'anti­gène BCMA ont été testées chez 11 patients, avec des résultats encourageants (42). Des réponses ont été observées chez plusieurs sujets traités par de fortes doses de CAR-T cells. D'autres études utilisant des CAR-T cells sont en cours dans le MM (tableau III).

Conclusion

Les nouvelles formes d'immunothérapie (inhibiteurs des points de contrôle, anticorps bispécifiques, CAR-T cells) ouvrent de nouvelles perspectives dans le traitement des hémopathies lymphoïdes. Elles devraient permettre notamment de traiter des patients réfractaires à la chimiothérapie ou aux nouveaux agents. Plusieurs questions restent toutefois à élucider : comment choisir le type d'immunothérapie optimal, pour quelle hémopathie et pour quels patients ? Comment optimiser l'efficacité de ces immunothérapies ? Comment limiter leur toxicité sans compromettre leur efficacité ? Autant de questions auxquelles les essais en cours devaient apporter progressivement des réponses.■

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Liens d'interêts

G. Manson déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

R. Houot n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.

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