Inhibiteurs d'IDH : mécanismes d'action et résultats thérapeutiques
- Les isocitrates déshydrogénases 1 et 2 (IDH1 et IDH2) sont des enzymes métaboliques clés qui convertissent l'isocitrate en α-cétoglutarate (αKG). Les mutations IDH1/2 définissent des sous-ensembles distincts de cancers, notamment la leucémie aiguë myéloïde (LAM). Les mutations ponctuelles somatiques d'IDH1/2 confèrent un gain de fonction aux cellules cancéreuses, ce qui entraîne l'accumulation et la sécrétion d'un excès considérable d'un métabolite unique, le D-2-hydroxyglutarate (D-2HG).
- La surproduction de D-2HG interfère avec le métabolisme cellulaire et la régulation épigénétique, contribuant à l'oncogenèse. En effet, des taux élevés de D-2HG inhibent les dioxygénases dépendantes de l'α-cétoglutarate, notamment de l'histone et les ADN déméthylases, ce qui entraîne une hyperméthylation de l'histone et de l'ADN et finalement un blocage de la différenciation cellulaire. Les inhibiteurs des enzymes mutant-IDH1/2 représentent une nouvelle classe de médicaments pour un traitement ciblé. La FDA a récemment approuvé ces médicaments à ciblage moléculaire en raison du pourcentage élevé de réponses globales, de la durée de ces réponses et du profil de sécurité d'emploi en monothérapie. Ces inhibiteurs sont entrés dans des essais cliniques combinés pour les patients porteurs de mutations IDH1/2.
Liens d'interêts
E. Raffoux et S. de Botton déclarent avoir des liens d’intérêts avec Celgene et Agios.
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Inhibiteurs d’IDH : mécanismes d’action et résultats thérapeutiques - Figure 1
Figure 1. Réactions catalysées par les enzymes IDH1 et mutées dans la forme sauvage et dans la forme mutée. La réaction liée à la forme mutée conduit à l’accumulation de 2-HG.
Inhibiteurs d’IDH : mécanismes d’action et résultats thérapeutiques - Figure 2
Figure 2. Mutations d’IDH, leucémogenèse et activité des inhibiteurs d’IDH.
