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Les ITK2 s'arrêtent aussi !

Mis en ligne le 30/04/2017

Mis à jour le 09/05/2017

Auteurs : T. Leblanc

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Le Fi-LMC (France intergroupe des leucémies myéloïdes chroniques) avait été pionnier en publiant en 2010 les résultats de l'étude STIM qui montraient que l'on pouvait, chez la moitié des patients atteints d'une leucémie myéloïde chronique (LMC) ayant une réponse molé­culaire à la fois profonde et prolongée, arrêter l'imatinib.

L'étude STOP 2G-TKI a évalué cette possibilité chez des patients traités par des inhibiteurs de tyrosine kinases (ITK) de deuxième génération : nilotinib et dasatinib.

Les critères d'inclusion dans l'étude étaient les suivants :

  • patients atteints de LMC, en première phase chronique ou en phase accélérée et traités par nilotinib ou dasatinib soit d'emblée, soit après imatinib arrêté en raison d'une intolérance ou d'un échec (réponse suboptimale ou résistance selon les critères de l'European LeukemiaNet) ;
  • durée du traitement par ITK2 d'au moins 3 ans ;
  • réponse moléculaire majeure (RMM) de niveau RM4.5 (transcrits BCR-ABL1 indétectables ou détectables à un taux résiduel : IS ≤ 0,003 2 %).

Après arrêt de l'ITK2, les transcrits étaient quantifiés dans le sang tous les mois pendant 1 an, puis tous les 2 à 3 mois la deuxième année, puis tous les 3 à 6 mois jusqu'à 5 ans. L'objectif principal était le taux de rémission sans traitement (RST), la rechute étant définie par la perte de la RMM.

Pour les 60 patients analysés, pour lesquels l'imatinib était arrêté depuis au moins 12 mois, les principaux résultats sont les suivants.

  • Vingt-six patients ont une rechute moléculaire, soit une incidence cumulée de rechute à 1 an de 35 % (IC95 : 24,79-49,41) et à 5 ans de 44,76 % (IC95 : 33,35-59,91).
  • Il n'y a pas eu, pour aucun de ces patients, de perte de la réponse hématologique ni d'évolution vers une phase accélérée.
  • La médiane de rechute est de 4 mois ; 21 patients (80 %) ont rechuté avant 12 mois, et 5 (20 %), après 1 an (14 à 38 mois).
  • Le RST est de 63,33 % à 12 mois (IC95 : 51,15-75,53) et de 53,57 % à 24 mois (IC95 : 40,49-66,65).
  • Une analyse à 3 mois de l'arrêt de l'ITK2 montre que les sujets qui maintiennent une RM4.5 à 3 mois rechutent moins que ceux toujours en RMM mais ayant perdu la RM4.5 : l'incidence de rechute cumulée à 48 mois est de 17,59 % versus 81,82 %.
  • Parmi les facteurs initiaux, seul un antécédent de mauvaise réponse à l'imatinib (réponse suboptimale ou résistance) est significatif (p = 0,00233). Aucun des autres facteurs testés (âge, sexe, score de Sokal, traitement antérieur par interféron α, durée de traitement par ITK, durée de réponse moléculaire RM4.5 et type d'ITK2) n'a d'influence ici, contrairement aux données d'autres études concernant l'arrêt des ITK.
  • Vingt-cinq des 26 patients ayant rechuté sont retraités (dont 23 avec le même ITK) et ont un recul médian sous traitement de 36 mois (extrêmes : 3-59). Tous les patients évaluables sont restés sensibles à l'ITK2, et une RMM et une RM4.5 sont respectivement obtenues dans un délai médian de 2 mois (extrêmes : 1-6) et de 3 mois (extrêmes : 1-21).
  • Parmi les patients n'ayant pas rechuté, l'incidence cumulée de perte de la RM4.5 au moins 1 fois est de 26,47 % à 12 mois et de 34,09 % à 48 mois.

Commentaire. Cette étude montre que l'on peut, comme pour l'imatinib, arrêter un ITK2 chez plus de la moitié des patients. En dehors des sujets ayant un antécédent de résistance à l'imatinib, on peut maintenant considérer que tous les patients traités pendant au moins 3 ans et chez lesquels est obtenue une réponse moléculaire supérieure ou égale à RM4.5 sont candidats à un arrêt de l'ITK2, idéalement dans le cadre d'une étude clinique. Il reste néanmoins à identifier des facteurs permettant de prédire rapidement, après l'arrêt, la survenue d'une rechute, ce qui permettra d'alléger le suivi avec un retour rapide aux modalités standard de traitement et de suivi. La perte rapide de la RM4.5 pourrait ainsi être utilisée comme critère décisionnel de la reprise du traitement, mais cela devra être confirmé par d'autres études prospectives.

La durée de suivi nécessaire reste aussi à établir. Aujourd'hui, il paraît difficile d'arrêter le suivi du taux de transcrit BCR-ABL, mais cela implique qu'il va falloir apprendre à interpréter au mieux les variations de ce taux, qui ne sont pas toutes synonymes de rechute.

Références

• Rea D, Nicolini FE, Tulliez M et al.; France Intergroupe des Leucémies Myéloïdes Chroniques. Discontinuation of dasatinib or nilotinib in chronic
myeloid leukemia: interim analysis of the STOP 2G-TKI study. Blood 2017;129(7):846-54.

Liens d'interêts

T. Leblanc déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

auteur
Dr Thierry LEBLANC
Dr Thierry LEBLANC

Médecin
Pédiatrie
Hôpital Robert Debré, Paris
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Hématologie,
Oncologie hématologie
Mots-clés