Mise au point

La leucémie aiguë lymphoblastique Philadelphia-like : une nouvelle entité biologique

Mis en ligne le 31/08/2017

Mis à jour le 16/09/2017

Auteurs : F.X. Gros, E. Klein, T. Leguay, A. Bidet

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  • Les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL ) sont une nouvelle entité biologique faisant partie des LAL-B, considérée comme étant à haut risque, et présentant différentes altérations biologiques à l'origine d'une expression génique se rapprochant de celle des LAL à chromosome de Philadelphie (LAL Ph+). Au sein de cette entité, de nombreuses altérations des voies ABL et JAK/STAT sont rapportées, et près de la moitié des patients présentent une surexpression du (CRLF2). Aucune approche diagnostique standardisée n'a encore été adoptée, et l'incidence rapportée varie selon l'âge. On observe un pic chez les jeunes adultes, allant jusqu'à 25 % des LAL-B touchant cette classe d'âge. Les patients ayant une LAL semblent présenter un pronostic défavorable, avec une maladie résiduelle plus souvent détectable à l'issue du traitement d'induction et de consolidation. Cependant, les données prospectives à l'ère des protocoles d'inspiration pédiatrique font défaut. De plus, bien qu'il n'existe à l'heure actuelle aucune recommandation consensuelle concernant la prise en charge thérapeutique des patients souffrant d'une LAL , le fait que les voies JAK/STAT ou ABL soient souvent altérées pourrait rendre cette nouvelle entité accessible à des thérapies ciblées spécifiques.

La classification de l'OMS de 2016 permet d'individualiser différentes entités au sein des LAL-B, en s'appuyant en premier lieu sur une analyse cytogénétique et moléculaire (1). Différentes altérations génétiques ont un pronostic favorable (hyperdiploïdie, gène de fusion ETV6-RUNX1), alors que d'autres ont un pronostic défavorable (hypodiploïdie, réarrangement de MLL ou gène de fusion BCR-ABL1). Cet article s'intéresse à une nouvelle entité biologique, qui constitue désormais une entité provisoire dans la classification de l'OMS de 2016, la LAL Ph-like, qui a des implications pronostiques et thérapeutiques spécifiques, notamment chez l'adulte.

Chez l'enfant, plus de 25 % des LAL ne peuvent être classées dans aucune catégorie de l'OMS de 2016. Elles sont considérées comme étant de risque intermédiaire. En 2009, le groupe hollandais Dutch Childhood Oncology Group (DCOG), de l'université Erasmus, à Rotterdam, a identifié un nouveau sous-groupe de patients, en se fondant sur la signature moléculaire par analyse de l'expression génique par micropuces (2). L'examen cytogénétique et moléculaire n'a pas permis de classer ces patients dans une entité de LAL-B déjà reconnue par l'OMS. De façon remarquable, chez 15 à 20 % des 107 enfants dont le profil d'expression génique avait été analysé au moment du diagnostic de LAL, ce profil était identique à celui des sujets présentant une LAL avec chromosome de Philadelphie (LAL Ph+). Ces patients ont un pronostic défavorable (survie sans maladie à 5 ans de 60 %) et une chimiosensibilité similaire à celle du groupe Ph+. Cette étude a rapporté dans ce sous-groupe, désormais appelé Philadelphia-like (LAL Ph-like), un pourcentage élevé de mutations dans des gènes impliqués dans le développement des lymphocytes B, comme IKAROS (IKZF1).

La même année, l'équipe du Children's Oncology Group (COG) du St. Jude Children's Research Hospital, à Memphis, aux États-Unis, a identifié une même population de LAL Ph-like en s'intéressant à 221 enfants ayant un diagnostic de LAL-B et désignés comme étant à haut risque sur la cytogénétique, l'atteinte du système nerveux central ou des testicules. L'étude du nombre de copies géniques retrouvait un pronostic défavorable en cas de délétion du gène IKZF1, non seulement dans un groupe de patients Ph+, mais également dans un groupe de patients Ph− avec une signature moléculaire similaire à celle des patients du groupe Ph+. La signature Ph-like du DCOG utilise 110 sondes et un algorithme de hiérarchisation pour identifier les différents groupes de LAL au sein d'une population non sélectionnée, tandis que celle de St. Jude se fonde sur l'étude de l'expression génique par micropuces, à partir de 257 sondes sélectionnées pour leur aptitude à discriminer des LAL à haut risque. Finalement, seules 9 sondes sont communes aux 2 tests.

Une comparaison de ces 2 méthodes a été faite en 2015, reprenant 3 cohortes de patients : 2 européennes et 1 nord-américaine (3). Sur 143 patients non classifiés selon les critères moléculaires connus (B-other), 43 ont été identifiés comme Ph-like selon la méthode par micropuces, contre 40 par hiérarchisation. Vingt-cinq patients ont été identifiés par les 2 méthodologies. Outre les différences méthodologiques entre les 2 équipes, cette superposition imparfaite peut s'expliquer par la plus haute fréquence des altérations de CRLF2, un gène communément altéré dans les LAL Ph-like, dans les populations hispaniques et amérindiennes, surreprésentées dans la cohorte de St. Jude. Plus fréquemment utilisée par la suite, c'est la méthode américaine qui sera mise en avant dans cet article.

En 2013 a été présenté au congrès de l'American Society of Hematology (ASH) un test fondé sur l'expression de 15 gènes ayant une sensibilité de 93 % pour une spécificité de 89,7 % dans l'identification de profils Ph-like dans la cohorte COG (4). Cette méthode, indisponible en dehors des États-Unis, permettrait, si elle est validée, de discriminer rapidement les profils Ph-like au sein des patients actuellement classés comme B-other. Ce test a été utilisé dans la plus importante cohorte de LAL Ph-like publiée à ce jour (5). En France, s'il n'y a pas de consensus sur le diagnostic des patients Ph-like, le Groupe francophone de cytogénétique hématologique (GFCH) a récemment émis des recommandations (6). Un ensemble de sondes de FISH optionnelles peut être réalisé en cas de suspicion de profil Ph-like. Une proposition d'algorithme diagnostique est schématisée sur la figure 1.

Biologie

Bien que complexe et hétéroclite, la signature moléculaire Ph-like est constituée d'une variété d'altérations génétiques qui ont toutes pour effet d'activer un petit nombre de récepteurs de tyrosine kinases (comme CRLF2, JAK2 ou EPOR) ou d'activer des voies de signalisation intracellulaire telles que JAK/STAT, ABL ou ­RAS/­MAPK. Dans un article de 2014, K.G. Roberts et al. ont analysé ces altérations chez 154 patients (enfants, adolescents et jeunes adultes) Ph-like, à l'aide d'outils de séquençage à haut débit (analyse du génome, de l'exome et du transcriptome) [7]. Ils ont ainsi identifié 5 types d'altérations : les réarrangements de CRLF2, les réarrangements des gènes de la classe ABL, les réarrangements de JAK2 ou EPOR, les mutations ou délétions activatrices des voies JAK-STAT ou MAPK et, enfin, les altérations rares de certaines kinases (figure 2).

Les réarrangements de CRLF2

Il s'agirait de l'altération génétique la plus fréquente, puisque CRLF2 serait réarrangé dans 47 % des cas de LAL Ph-like. Le gène CRLF2 code pour le récepteur thymique de la lymphopoïétine. Son réarrangement dans les LAL (que ce soit avec le promoteur transcriptionnel du gène codant pour les chaînes lourdes des immunoglobulines – dans 75 % des cas –, ou via une délétion conduisant à une fusion avec P2RY8 ou une mutation ponctuelle F232C) entraîne l'activation des voies de signalisation intracellulaire d'aval, notamment JAK-STAT (8). L'activation constitutive de JAK2 a été initialement décrite dans les syndromes myéloprolifératifs, au premier rang desquels figure la polyglobulie de Vaquez (9). Dans ce cas, la mutation V617F de JAK2 rend le signal de croissance cellulaire indépendant de la présence de cytokines telles que l'érythropoïétine. Dans la LAL, C.G. Mullighan et al. ont déjà mis en évidence, en 2009, des mutations de JAK1 et JAK2 au niveau de domaines tyrosine kinase hautement conservés et qui résultaient en une activation là aussi constitutive des voies de signalisations d'aval (10). La fréquence de ces mutations, estimée à environ 10 % dans le groupe à haut risque, semblait augmenter avec l'âge. Ces mutations sont fortement associées aux réarrangements de CRLF2 (50 % des réarrangements de CRLF2 sont associés à une mutation concomitante de JAK1 ou JAK2).

Voie JAK/STAT et EPOR

De façon parallèle, des réarrangements de JAK2, avec différents partenaires mais conservant le domaine tyrosine kinase, ont été rapportés, résultant en une activation constitutionnelle de ce récepteur. Une dizaine de partenaires ont été décrits à ce jour (7). Quant au gène EPOR, qui code pour le récepteur de l'érythropoïétine, 4 types de réarrangements ont été observés, impliquant les séquences promotrices des gènes codant pour les chaînes lourdes des immunoglobulines (IGH) ou pour la chaîne légère kappa (IGκ), entraînant la surexpression d'une forme tronquée de la protéine, hypersensible à l'érythropoïétine, et impliquée dans la leucémogenèse (11).

Beaucoup d'autres altérations génétiques peuvent conduire à l'activation de la voie JAK-STAT, parmi lesquelles des mutations activatrices d'IL-7R, de FLT3 et d'IL-2RB, des mutations de la famille JAK, ou la perte des répresseurs de cette voie, comme SH2B3 (7). Concernant la voie RAS, des mutations activatrices de NRAS, KRAS, PTPN11 et NF1 ont été rapportées, et d'autres réarrangements de gènes codant pour des récepteurs kinases ont été décrits, tels que NRTK3 et DGKH (7), mais, pour l'instant, cela reste anecdotique.

Activation aberrante de la voie ABL

La famille des récepteurs de tyrosine kinases ABL (comprenant ABL1 et ABL2) est impliquée dans la croissance et les signaux de survie cellulaire (12). Les protéines de fusion issues d'ABL dans les hémopathies sont dotées d'une activité tyrosine kinase constitutive désormais indépendante des stimuli extérieurs. Plusieurs réarrangements des gènes ABL peuvent être à l'origine de cette activation constitutive en impliquant différents partenaires (ETV6, NUP214, RCSD1). Il existe également d'autres réarrangements au niveau des gènes PDGFR et CSF1R, qui agissent en amont de cette voie (7).

Association Ph-like et IKAROS

IKZF1 code pour un facteur de transcription régulateur de l'expression des gènes impliqués dans le développement des lignées hématopoïétiques. En 2009, les délétions d'IKZF1 ont été décrites comme un facteur de risque indépendant de rechute dans les LAL-B (13). Très fréquentes dans les LAL-B Ph+ (80 %), elles sont également présentes chez 70 % des patients atteints de LAL Ph-like (14). La synergie entre les délétions d'IKZF1 et le profil Ph-like n'est pas entièrement élucidée. Elles participeraient à la dérégulation de la voie IL-7/JAK/STAT et favoriseraient la surexpression de CRLF2 (15, 16).

Fréquence et survie des LAL Ph-like

Les LAL-B de l'adolescent et de l'adulte sont globalement de pronostic plus réservé que celles de l'enfant et cela a longtemps été mis sur le compte d'une moins grande proportion d'anomalies génétiques favorables et notamment d'une augmentation de la fréquence des LAL-Ph+ avec l'âge. En 2014, une étude de K.G. Roberts et al. s'est intéressée à 1 725 enfants, adolescents et jeunes adultes issus de différents essais nord-américains (7). Dans cette cohorte, 264 patients (15,3 %) ont été identifiés comme Ph-like selon la technique de St. Jude, décrite plus haut, et cette fréquence augmente avec l'âge : 10 % chez les enfants, 21 % chez les adolescents et 27 % chez les jeunes adultes. Les patients Ph-like présentent un taux de leucocytes au diagnostic plus élevé et maintiennent une maladie résiduelle plus élevée après l'induction. Pour ce groupe, la survie globale à 5 ans est respectivement, chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes, de 58,2 ± 5,3 %, 41,0 ± 7,4 % et 24,1 ± 10,5 %. Elle est significativement inférieure à celle des patients non Ph-like. Cette étude est la première à identifier, chez les patients Ph-like, un grand nombre d'anomalies dans les gènes impliqués dans l'activation des voies des kinases. Ces altérations sont retrouvées chez 91 % des patients Ph-like et peuvent être divisées en différents groupes, détaillés plus haut : réarrangement de CRLF2 (49,7 %), voie ABL (12,6 %), voie JAK/STAT (12,6 %), voie JAK/EPOR (11,3 %) et voie RAS (4,3 %). Seule une minorité de patients (4,8 %) ne présente pas d'altération activatrice d'une voie kinase.

En complément de cette étude, T. Herold et al. ont analysé le profil d'expression génique d'une cohorte allemande de 204 patients adultes atteints de LAL, toujours selon l'algorithme de l'équipe américaine du St. Jude (17). Contrairement à l'incidence des LAL Ph+, qui augmente continuellement avec l'âge, l'incidence des LAL Ph-like semblait maximale chez les adolescents et jeunes adultes (19 à 27 %), avant de redescendre aux environs de 10 % chez les plus de 60 ans.

L'équipe hollandaise de M.L. Den Boer a, quant à elle, appliqué la méthodologie utilisée pour la cohorte pédiatrique hollandaise (citée plus haut) chez 127 adultes ayant une LAL-B au diagnostic. Elle a retrouvé 33 % de patients Ph+ et 17 % de patients Ph-like. L'âge médian des patients Ph-like était de 25 ans, soit significativement plus bas que celui des patients Ph+ (38 ans). Aucun des sujets de cette cohorte ne présentait de gènes de fusion impliquant JAK2, ABL1, ABL2, PDGFRB, CSF1R, IL-2RB, NTRK3, TSLP ou TYK2, comme ce qui a été décrit par K.G. Roberts et al., ce qui démontre que beaucoup reste à faire pour caractériser la biologie des patients adultes Ph-like.

La plus importante cohorte d'adultes dont les données ont été publiées est à ce jour celle de l'équipe américaine de K.G. Roberts et al., de 2016 (5). Cette étude portant sur 798 patients ayant une LAL diagnostiquée, issus de 13 cohortes multicentriques d'Europe et d'Amérique du Nord, retrouve une fréquence de 24,3 % de patients Ph-like selon la technique du St. Jude. Ces patients sont plus fréquemment hyperleucocytaires (en moyenne 56 × 109/l) et plus souvent de sexe masculin (61,3 %). La survie de ces sujets Ph-like est significativement inférieure à celle des patients non Ph-like, à l'exception des Ph+ et des patients avec réarrangement de MLL, avec une survie sans événement à 5 ans de 22,5 %(IC95 : 14,9-29,3) et une survie globale de 23,8 %(IC95 : 45,4-59,9). En analyse multivariée, l'âge, le sexe et un profil Ph-like sont des facteurs pronostiques indépendants. Parmi les patients ayant bénéficié d'une analyse de la maladie résiduelle (minimal residual disease, MRD) par cytométrie en flux, les patients Ph-like sont moins nombreux à atteindre une MRD indétectable (MRD < 0,01 %) : 47 versus 94 % (p < 0,01).

D'autres publications de 2016 viennent étayer ces résultats (18, 19). S.K. Tasian et al. ont utilisé la méthode du St. Jude chez 93 patients adultes (âge médian : 46 ans), et ont identifié 20,2 % de patients Ph-like. De leur côté, N. Jain et al. ont retrouvé 33 % de patients Ph-like au sein d'une cohorte traitée par hyper-CVAD (cyclophosphamide + vincristine + doxorubicine + dexaméthasone en alternance avec méthotrexate + cytarabine, en doses hyperfractionnées) ou par un protocole de type Berlin-Frankfurt-Münster, provenant tous du même établissement, le MD Anderson Cancer Center, où la proportion de patients hispaniques ou latino-américains est élevée.

À ce jour, 4 publications permettent de commencer à établir le pronostic des patients Ph-like, mais il faut noter qu'elles se caractérisent par la grande diversité de leurs populations (5, 19, 21), de leurs méthodes diagnostiques et surtout de l'intensité des traitements.

L'étude du groupe HOVON a analysé le devenir de 21 jeunes adultes Ph-like dont l'âge médian était de 25 ans (extrêmes : 15-59) et l'a comparé à celui de 50 patients, classifiés B-other, dont l'âge médian était de 34 ans (extrêmes : 16-68) [20]. Dans cette étude, seule une minorité de patients a été traitée selon des protocoles d'inspiration pédiatrique, qui tendent à s'imposer comme le standard, tout particulièrement chez l'adulte jeune.

L'étude de K.G. Roberts et al. (5) retrouvait une fréquence de LAL Ph-like de 27,9 % chez les jeunes adultes (21 à 39 ans), 20,4 % chez l'adulte (40 à 59 ans) et 24 % chez les sujets plus âgés (60 à 86 ans). Cette étude se caractérise par la grande variété des centres et des traitements utilisés. Les patients Ph-like ont une survie sans événement à 5 ans de 22,5 %, contre 49,3 % pour les patients B-other non Ph-like. De même, les patients Ph-like ont une survie globale diminuée (23,8 contre 52,4 %).

L'étude la plus homogène est sans doute celle du German Multicenter Study Group for Adult ALL (GMALL), dont la cohorte analysée a été traitée selon les protocoles d'inspiration pédiatrique du groupe allemand. Dix-neuf patients Ph-like (âge médian : 31 ans) ont été comparés à 40 patients B-other (âge médian : 27 ans ; p = 0,31). Avec ce protocole, le taux de rémission complète est de 100 % dans les 2 groupes, mais seuls 33 % des patients atteignent une rémission moléculaire complète parmi les Ph-like, contre 79 % dans l'autre groupe (p = 0,01). La rémission est significativement plus longue chez les sujets en rémission moléculaire ­complète. La survie globale à 5 ans est de 22 % pour les patients Ph-like, contre 64 % pour les autres patients (p < 0,006). Quant à la survie sans rechute à 5 ans, elle est également significativement inférieure (19 contre 57 % ; p < 0,001).

Comment traiter ces patients ?

L'identification de patients Ph-like, indépendamment de la méthode utilisée, a des implications cliniques majeures. En effet, quel que soit l'âge, les patients identifiés comme Ph-like ont un pronostic moins bon et une persistance de MRD positive dans les analyses rétrospectives (19, 21, 22). Toutefois, il semblerait que les patients pédiatriques Ph-like puissent être rattrapés par une chimiothérapie intensive, au même titre que les patients non Ph-like. Par ailleurs, dans une étude portant sur 422 enfants traités au début des années 2000, les patients, bien qu'en plus petit nombre, qui arrivent à obtenir une MRD indétectable semblent rejoindre la médiane de survie des autres enfants (22). Ces résultats soulignent le fait que la plupart des études citées s'intéressent à des cohortes historiques, remontant parfois aux années 1990. Ils méritent d'être confrontés à des essais suivant des protocoles de chimiothérapie actuels. Le GMALL rapporte 100 % de RC après induction dans 2 essais menés chez l'adulte. Or, aucune donnée pro­spective n'est disponible à l'ère des protocoles de chimiothérapie moderne, que ce soit chez l'enfant, l'adolescent et les jeunes adultes ou l'adulte plus âgé (21).

L'amélioration du pronostic des patients Ph-like peut s'appuyer sur différentes approches. En prenant l'hypothèse d'une identification rapide des anomalies Ph-like au diagnostic, une attitude comprenant une thérapie ciblée couplée à une chimiothérapie d'intensité modérée pourrait être envisagée sur le modèle des protocoles appliqués aux patients Ph+. Plusieurs équipes font état de cas de patients présentant des profils de LAL Ph-like qui ont été traités avec succès par des inhibiteurs de tyrosine kinases [23, 24]. Toutefois, aucune donnée n'est disponible concernant la sensibilité des différents profils Ph-like aux inhibiteurs de tyrosine kinases disponibles sur le marché, et l'ajout de ces molécules aux protocoles de traitement actuels doit être considéré comme expérimental. La faisabilité de ces protocoles a été démontrée dans les LAL Ph+, et les résultats d'essais prospectifs chez les patients Ph-like devraient être publiés dans les années à venir, avec différents inhibiteurs de BCR-ABL1 ou de JAK2 (NCT02723994, NCT02420717). Le tableau résume les différents réarrangements de gènes retrouvés dans les LAL Ph-like jusqu'à présent, ainsi que les potentielles opportunités thérapeutiques (7, 25, 26).

À l'opposé des traitements ciblés, une approche fondée sur le risque pourrait être envisagée avec une intensification chez les patients Ph-like, au même titre que chez les autres patients à haut risque. Récemment, la supériorité, face aux chimiothérapies standard, des traitements par immunothérapie ciblant CD19 ou CD22 a été démontrée chez les patients en rechute (27, 28). De tels marqueurs sont présents à la surface des cellules de LAL B, y compris dans les profils Ph-like. Sans doute ces patients bénéficient-ils des nouvelles molécules au même titre que les patients Ph−. L'utilisation de ces molécules en première ligne pourrait également être bénéfique aux patients atteints de Ph-like pour leur permettre d'obtenir une MRD indétectable. Par ailleurs, l'identification d'altérations Ph-like chez les sujets mauvais répondeurs (c'est-à-dire réfractaires ou ayant une MRD élevée) pourrait mener à l'ajout de thérapeutiques ciblées aux protocoles intensifs. Mais l'expérience a montré, chez les patients Ph+, que ce type de protocole conduit à un surcroît de toxicité (29). En situation de rechute, l'éventail des possibilités est encore plus large, avec l'utilisation de thérapies ciblées, d'immunothérapies et également de l'allogreffe, mais l'absence de tout consensus ne permet pas à l'heure actuelle de conseiller telle ou telle attitude.

Conclusion

Les LAL Ph-like représentent une nouvelle entité biologique regroupant en son sein de nombreuses altérations génétiques différentes. Leur fréquence est plus élevée chez l'adulte, pouvant atteindre 30 % des LAL-B dans certaines classes d'âge comme celle des jeunes adultes (21-39 ans). Cette entité est, dans les cohortes historiques, associée à une persistance de MRD positive et à une survie médiocre. Mais ce constat mérite d'être réexaminé à l'heure des protocoles modernes.

Le diagnostic de ces patients nécessite l'adoption de critères à la fois simples, rapides et reproductibles pour pouvoir les utiliser en pratique courante. Différentes approches fondées sur l'évaluation du risque ou sur l'utilisation de thérapies ciblées spécifiques des altérations génétiques peuvent être envisagées, mais aucune n'a encore fait la preuve de son efficacité pour améliorer le pronostic de ces patients.■


FIGURES

Références

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Liens d'interêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

auteurs
Dr Emilie KLEIN

Médecin, Biologie médicale, CENTRE HOSPITALIER, MEAUX CEDEX, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Thibaut LEGUAY

Médecin, Hématologie, CHU, Bordeaux, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Hématologie,
Oncologie hématologie
thématique(s)
Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL)
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